Фармацевтична композиція, яка містить ліганди сигма-рецептора

Реферат: Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) як активний фармацевтичний інгредієнт UA 109421 C2 (12) UA 109421 C2 R5 R6 N (CH2)n O R1 N R2 N R3 R4 (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер або сольват і щонайменше фармацевтично прийнятний наповнювач, де активний фармацевтичний інгредієнт присутній в кількості щонайменше 80 % від загальної сухої маси композиції. UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять значні кількості сполук, що мають фармакологічну дію відносно сигма (σ) рецептора, способів їх отримання і їх застосування. Рівень техніки Пошуку нових терапевтичних засобів в останні роки значно сприяє краще розуміння структури білків і інших біомолекул, пов'язаних з цільовими захворюваннями. Одним з важливих класів білків є сигма (σ) рецептор, рецептор поверхні клітин центральної нервової системи (ЦНС), який може мати відношення до дисфоричного, галюциногенного і стимулюючого серцеву діяльність ефектів опіоїдів. При вивченні біології і функції сигма рецепторів було отримано доказ того, що ліганди сигма рецептора можуть бути корисні при лікуванні психозу і порушення рухів, таких як дистонія і пізня дискінезія, і рухових розладів, пов'язаних з хореєю Хантінгтона або синдромом Туретта, і хвороби Паркінсона (Walker, J., et al, Pharmacol. Rev. 1990; 42:355). Було описано, що відомий ліганд сигма рецептора, римказол, при клінічному застосуванні є ефективним при лікуванні психозу (Snyder, S., Largent, В., J. Neuropsychiatry 1989; 1:7). Місця зв’язування сигма мають селективну спорідненість з правообертальними ізомерами певних опіатних бензоморфанів, таких як (+)SKF 10047, (+)циклазоцин і (+)пентазоцин, а також з деякими нарколептиками, такими як галогенперідол. Декілька лігандів сигма рецептора описані у відомому рівні техніки. У заявці на патент WO 2006/021462 описане сімейство похідних піразолу, які є особливо селективними як інгібітори сигма рецептора. Вказані похідні мають піразольну групу, яка характеризується заміщенням, в положенні 3, алкоксигрупою, пов'язаною з атомом азоту. Ці сполуки мають сильну знеболюючу дію при лікуванні і профілактиці хронічного і гострого болю і, особливо, невропатичного болю. Однак сполуки, описані в WO 2006/021462, демонструють погані реологічні властивості і погані характеристики пресованості. Це утруднює отримання з них лікарських форм, оскільки до композицій, що містять активний інгредієнт, звичайно застосовують механічний вплив, і хороша пресованість і реологічні властивості сприяють обробці і виробництву лікарської форми. Крім того, отримання лікарських форм з високим вмістом активного інгредієнта є проблематичним. Лікарські форми звичайно містять більше ніж 20 мас.% наповнювачів до загальної маси лікарської форми. Це необхідно для успішного виробництва лікарських форм, таких як пелети, що включає декілька механічних стадій, і необов'язково, застосування зв'язувального агента (Hileman, G., et al, Int. J. Pharma. 1993; 100(l-3):71-79; Jover, I., et et al, J. Pharma. Sci. 1996; 85:700-705). Зокрема, розріджувачі, зв’язувальні агенти і пластифікатори грають важливу роль у властивостях кінцевого продукту, таких як пластичні характеристики твердої композиції, необхідні для отримання частинок бажаної форми, однаковий розмір і хороші споживчі властивості і властивості розчинення. Наприклад, вважають, що мікрокристалічна целюлоза (МКЦ), звичайний розріджувач, діє як молекулярна губка, утримуючи воду, що застосовується під час стадії грануляції вологої маси доти, доки не застосовується тиск (екструзією або силами сферонізації), що виштовхує воду, яка утримується, на поверхню частинки. Вода, що знаходиться на поверхні частинки, діє як мастильний агент, знижуючи сили зсуву екструзії і, тим самим, сприяючи отриманню циліндричного екструдату з вологої маси. Вода, що залишається всередині екструдату, діє як пластифікатор в тому, що дозволяє МКЦ бути менш структурно жорсткою під час сферонізації. На жаль, необхідність застосування певних кількостей наповнювачів, таких як розріджувачі, обмежує кількість активного інгредієнта в кінцевій лікарській формі. Загалом, попередження і лікування болю вимагає композицій, які здатні до швидкої доставки знеболюючого засобу пацієнту. Крім того, розвиток болю часто вимагає, щоб висока доза знеболюючого засобу вводилася відразу ж після або до настання болю. Більшість пацієнтів звичайно випробовують епізоди болю високої інтенсивності в цей момент. Отже, в даній галузі техніки існує необхідність в лікарських формах, що перевершують ті, які описані в WO 2006/021462, які також дозволяли б високий вміст активного інгредієнта. Суть винаходу Автори даного винаходу несподівано виявили, що сполуки формули (I), незважаючи на їх погані реологічні характеристики і характеристики пресованості, можуть давати лікарські форми, які допускають високий вміст активного інгредієнта, понад 80% від загальної сухої маси лікарської форми, а також мають хороші фармацевтичні властивості, такі як, наприклад, швидкість виділення, розмір частинок, закругленість або вихід після просіювання. Це є несподіваним, оскільки фізичні властивості сполук формули (I) вказують на протилежне, а саме, на необхідність застосовувати вищі, ніж звичайно, кількості наповнювачів, таких як розріджувачі 1 UA 109421 C2 або зв’язувальні агенти, для компенсації таких властивостей і для отримання композиції з прийнятними характеристиками. Тому перший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить (i) сполуку формули (I) як активний фармацевтичний інгредієнт: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де R1 вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений ароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R2 вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген, або разом з фенільною групою, до якої вони приєднані, утворюють конденсовану заміщену або незаміщену арильну групу або конденсовану заміщену або незаміщену гетероциклільну групу; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклільну групу; n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; t дорівнює 1, 2 або 3; R8 і R9, кожний незалежно вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арилокси і галоген; або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват; і (ii) щонайменше фармацевтично прийнятний наповнювач, де активний фармацевтичний інгредієнт присутній в кількості щонайменше 80% від загальної сухої маси композиції. Згідно з другим аспектом, даний винахід стосується способу отримання фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, який включає процес екструзії/сферонізації або плавлення гранул. Третім аспектом є композиція, отримана відповідно до даного винаходу, для застосування як лікарський засіб. Четвертим аспектом є композиція відповідно до даного винаходу для застосування при лікуванні або профілактиці захворювань або станів, медійованих сигма рецептором. У 2 UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 конкретному варіанті захворювання вибирають з групи, що включає діарею; ліпопротеїнові розлади; мігрень; ожиріння; артрит; гіпертонію; аритмію; виразку; дефіцит здатності до навчання, пам'яті і уваги; розлади пізнавальної здатності; нейродегенеративні захворювання; демієлінізуючі захворювання; звикання до лікарських засобів і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізню дискінезію; ішемічний інсульт; епілепсію; удар; стрес; рак; психотичні стани, зокрема, депресію, тривогу або шизофренію; запалення; і аутоімунні захворювання. У іншому конкретному варіанті захворюванням є біль, переважно невропатичний біль, запальний біль або інші больові стани, що включає алодинію і/або гіпералгезію. Короткий опис малюнків На фіг. 1 показані профілі розчинення пелет з негайним виділенням для типових композицій експериментальних блоків №№ 1, 2, 3 і 4, в наступних умовах: кисле середовище HCl 0,1 н. pH 1,2 і буферний розчин при pH 5,5 і 6,8, швидкість мішалки 50 об./хв і об'єм 900 мл. Умови повного розчинення підтримують в кислому середовищі HCl 0,1 н. pH 1,2 і буферний розчин pH 5,5, умови неповного розчинення проводять, коли середовище зміниться до pH 6,8. Останні три номери в написі стосуються відповідних номерів прикладів. На фіг. 2 показаний профіль pH розчинності API-001. На фіг. 3 показаний вплив розчинності лікарського засобу в in vitro профілі виділення екструдованих-сферонізованих пелет API-001 (умови повного розчинення підтримують протягом всього дослідження). На фіг. 4 показаний порівняльний in vitro профіль виділення екструдованих-сферонізованих пелет API-001 в наступних умовах: швидкість мішалки 50 об./хв, середовище HCl 0,1 н. pH 1,2, об'єм 900 мл (умови повного розчинення підтримують протягом всього дослідження). Докладний опис винаходу Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять щонайменше 80 мас.% сполуки формули (I), але, несподівано, можуть бути зроблені із застосуванням стандартних фармацевтичних способів і демонструють хороші фармацевтичні властивості. Згідно з конкретним варіантом, активний фармацевтичний інгредієнт ( "API") присутній в кількості щонайменше 85% від загальної сухої маси композиції. У іншому варіанті фармацевтично прийнятні наповнювачі, переважно, розріджувач або зв’язувальний агент, присутні в кількості меншій ніж 15%, більш переважно меншій ніж 10% від загальної сухої маси композиції. У іншому варіанті масове співвідношення API до фармацевтично прийнятних наповнювачів складає від 4:1 до 40:1, переважно, від 5:1 до 40:1, більш переважно, від 8:1 до 30:1. Фармацевтично прийнятний наповнювач в композиції відповідно до даного винаходу може бути розріджувачем, однією або більше сполуками, які здатні ущільнювати активну речовину з отриманням бажаної маси. Переважними розріджувачами є: - неорганічні фосфати, такі як фосфати кальцію і натрію; - цукор, такий як гідратована або безводна декстроза, сахароза, галактоза, мальтоза, лактоза; - багатоатомні спирти, такі як сорбіт, ксиліт, маніт; - природні полімери, що включають: - полісахариди, такі як декстрати, мальтодекстрин, пектин, карагінан, хітозан; - циклодекстрин; ® - целюлоза або похідні целюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Avicel , ® ® ® ® ® ® така як Avicel PH101, Avicel PH102 або Avicel PH105, Emcocel , Vivacel , Ming Tai або Salka® Floc ), надтонка целюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза; - крохмаль або похідні крохмалю, включаючи прежелатинізований крохмаль (Starch 1500 або National 1551), гліколят крохмалю натрію, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль. Фармацевтично прийнятним наповнювачем в композиції відповідно до даного винаходу може бути зв’язувальний агент, одна або більше сполук, які здатні надавати когезійних властивостей матеріалам. Переважними зв’язувальними агентами є: - целюлоза або похідні целюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза; - синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон, поліетиленгліколь, гліцерид поліетиленгліколю, оксид поліетилену; - кислоти, такі як пектинова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, винна кислота; 3 UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - воскові або жирові наповнювачі, такі як гідрована рицинова олія, пальмітостеарат гліцерину (Precirol AT05), складні ефіри гліцерину насичених жирних складних ефірів (Gelucire), гліцерилбегенат (Compritol), гліцерилмоностеарат; - гуарова камедь, ксантанова камедь, колоїдний двоокис кремнію. У конкретному варіанті композиція відповідно до даного винаходу містить розріджувач або зв’язувальний агент, вибраний з: - неорганічних фосфатів, таких як фосфати кальцію і натрію; - цукру, такого як гідрована або безводна декстроза, сахароза, галактоза, мальтоза, лактоза; - багатоатомних спиртів, таких як сорбіт, ксиліт, маніт; - природних полімерів, що включають: - полісахариди, такі як декстрати, мальтодекстрин, пектин, карагінан, хітозан; - циклодекстрини; ® - целюлозу або похідні целюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Avicel , ® ® ® ® ® ® така як Avicel PH101, Avicel PH102 або Avicel PH105, Emcocel , Vivacel , Ming Tai або Salka® Floc ), надтонка целюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза; - крохмаль або похідні крохмалю, включаючи прежелатинізований крохмаль (Starch 1500 або National 1551), гліколят крохмалю натрію, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль; - синтетичних полімерів, таких як полівінілпіролідон, поліетиленгліколь, гліцерид поліетиленгліколю, оксид поліетилену; - кислот, таких як пектинова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, винна кислота; - воскових або жирових наповнювачів, таких як гідратована рицинова олія, пальмітостеарат гліцерину (Precirol AT05), складні ефіри гліцерину насичених жирних складних ефірів (Gelucire), гліцерилбегенат (Compritol), гліцерилмоностеарат; - гуарової камеді, ксантанової камеді, колоїдного двоокису кремнію; або їх сумішей. У іншому варіанті композиція відповідно до даного винаходу містить розріджувач або зв’язувальний агент, вибраний з: - цукру, такого як декстроза, сахароза, галактоза, мальтоза, лактоза; і - полімерних матеріалів, що включають целюлозу або похідні целюлози, такі як ® ® ® ® мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Avicel , така як Avicel PH101, Avicel PH102 або Avicel ® ® ® ® PH105, Emcocel , Vivacel , Ming Tai або Salka-Floc ), надтонка целюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза; крохмаль або похідні крохмалю, включаючи прежелатинізований крохмаль (Starch 1500 або National 1551), гліколят крохмалю натрію, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль; полівінілпіролідон, поліетиленгліколь, гліцерид поліетиленгліколю; або їх суміші. У конкретному варіанті, якщо поліетиленгліколь застосовується в композиції відповідно до даного винаходу, він, переважно, має середню масу від 3000 до 9000, переважно, від 5000 до 9000, більш переважно, від 7000 до 9000. У іншому конкретному варіанті гліцеридом поліетиленгліколю переважно є поліоксигліцерид лауроїлу. Згідно з конкретним варіантом, розріджувач або зв’язувальний агент вибирають з: лактози, переважно гідрату лактози; целюлози, переважно мікрокристалічної целюлози; крохмалю; поліетиленгліколю, переважно, із середньою масою від 7000 до 9000; і гліцериду поліетиленгліколю, переважно, поліоксигліцериду лауроїлу; або їх сумішей. У одному варіанті зв’язувальний агент вибирають з води, гідроксипропілметилцелюлози, ® карбоксивінілового полімеру, кармелози натрію (наприклад, Ac-Di-Sol ), альфа крохмалю, ® ® ® ® полівінілпіролідону (наприклад, Polyvidon CL, Polyvidon CL-M, Kollidon CL, Polyplasdone XL ® або Polyplasdone XL-10), аравійської камеді, желатину, пулулану і подібних. У переважному варіанті зв’язувальний агент в композиції, переважно, вибирають з групи, що включає воду, спиртові розчини, такі як розчини етанолу, або самоемульговані системи. Більш переважно, зв’язувальним агентом є вода. У іншому варіанті композиція відповідно до даного винаходу містить і розріджувач, і зв’язувальний агент як фармацевтично прийнятні наповнювачі. Композиції і лікарські форми відповідно до даного винаходу можуть містити один або більше додаткових наповнювачів. Термін "наповнювач" має те ж значення, яке дане в US Pharmacopoeia і National Formulary, тобто стосується будь-якого компонента, відмінного від активного інгредієнта(ів), що навмисно 4 UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 додається в композицію або лікарську форму. Приклади наповнювачів включають розпушувачі, які діють через набухання і/або вбирання, мастильні агенти, пластифікатори, зв’язувальні агенти, наповнювачі, барвники, агенти, що маскують смак, смакові добавки, стабілізатори, пінячі агенти, підсолоджувачі, пороутворювальні агенти, кислоти (наприклад, лимонна або винна кислоти), хлорид натрію, бікарбонат (наприклад, натрію або калію), цукри і спирти. Кількість наповнювачів, яка може застосовуватися, обмежена, оскільки щонайменше 80% загальної сухої маси композиції складає активний інгредієнт(и). Деякі наповнювачі можуть служити множині цілей, наприклад, бути наповнювачем і розпушувачем одночасно. Приклади агентів, що маскують запах, включають нерозчинні у воді полімери, такі як етилцелюлоза, нерозчинні в слині і розчинні в шлунковому соку полімери, такі як співполімер метилметакрилату, бутилметакрилату і діетиламіноетилметакрилату, і подібні. Термін "розпушувач" стосується речовини, яка, при додаванні в тверду композицію, сприяє її розпаду або розпушуванню після введення і дозволяє виділяти активний інгредієнт настільки ефективно, наскільки це можливо, дозволяючи його швидке розчинення. Прикладами розпушувачів є крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль, частковий альфа крохмаль, карбоксиметиловий крохмаль натрію, гідроксипропіловий крохмаль; ® кармелоза, кармелоза кальцію, кроскармелоза натрію (наприклад, Ac-Di-Sol ), полівініловий ® спирт, кросповідон, гідроксипропілцелюлоза, кристалічна целюлоза (наприклад, Avicel , така як ® ® ® ® ® ® ® Avicel PH 101, Avicel PH102 або Avicel PH 105, Emcocel , Vivacel , Ming Tai або Salka-Floc ) і ® ® подібні. Також, альгінові кислоти або альгінати і полівінілпіролідон (наприклад, Polyvidon CL, ® ® ® CL-M, Kollidon CL, Polyplasdone XL або XL-10) і подібні можуть застосовуватися як розпушувачі. Приклади смакових добавок включають запашники, лимон, лимон-лайм, апельсин, ментол, м'ятну олію, ванілін або їх порошки, абсорбовані декстрином або циклодекстрином, і подібні. Приклади мастильних агентів або пластифікаторів включають жирні кислоти або похідні жирних кислот, такі як стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, стеарат кальцію, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, лаурилсульфат натрію, стеаринову кислоту або стеарат цинку; гідровані рослинні олії, такі як гідрована рицинова олія; поліалкіленгліколі, такі як поліетиленгліколь або гліцерид поліетиленгліколю (наприклад, поліоксигліцерид ® лауроїлу, такий як Gelucire , 44/14); бензоат натрію; тальк; колоїдний двоокис кремнію (Aerosil ® 200 ,) і подібні. Приклади барвників включають харчові барвники, такі як харчовий жовтий № 5, харчовий червоний № 3, харчовий блакитний № 2, харчовий лакоутворювальний барвник, червоний оксид заліза і подібні. Приклади стабілізатора або солюбілізатора включають антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота і токоферол, поверхнево-активні речовини, такі як полісорбат 80 і подібні, залежно від фізіологічно активного компонента, що застосовується. Приклади наповнювача включають сахарозу, глюкозу, лактозу (наприклад, висушену ® ® розпиленням лактозу, α-лактозу, β-лактозу, моногідровану лактозу, Tablet-tose , Pharmatose ® або Fast-Floe ), маніт, ксиліт, декстрозу, мікрокристалічну целюлозу (наприклад, Avicel, таку як ® ® ® ® ® ® ® Avicel PH101, Avicel PH102 або Avicel PH105, Emcocel , Vivacel , Ming Tai або Salka-Floc ), мальтозу, сорбіт, крохмаль (включаючи кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і прежелатинізований крохмаль), фосфат натрію, фосфат кальцію, сульфат кальцію, карбонат кальцію і подібні. Приклади пінячого агента включають бікарбонат натрію. Приклади підсолоджувачів включають сахарин натрію, гліциризин дикалію, аспартам, стевію, тауматин і подібні. У іншому конкретному варіанті композиція відповідно до даного винаходу також містить мастильний агент або пластифікатор. У переважному варіанті мастильний агент або пластифікатор вибирають з поліетиленгліколю, переважно поліетиленгліколь із середньою масою від 7000 до 9000; гліцерид поліетиленгліколю (наприклад, поліоксигліцерид лауроїлу, ® такий як Gelucire 44/14); або їх суміші. У іншому варіанті розріджувачем або зв’язувальним агентом є мікрокристалічна целюлоза ® ® ® ® ® (наприклад, Avicel , така як Avicel PH-101, Avicel PH-102 або Avicel PH-105, Emcocel , ® ® ® Vivacel , Ming Tai або Salka-Floc ) або поліоксигліцерид лауроїлу. Вказані фармацевтичні композиції, що містять мікрокристалічну целюлозу або поліоксигліцерид лауроїлу, можуть також містити наповнювач, переважно, вибраний з води; цукрів, таких як гідрована або безводна декстроза, сахароза, галактоза, мальтоза і лактоза; крохмаль або похідні крохмалю, включаючи прежелатинізований крохмаль (Starch 1500 або National 1551), гліколят крохмалю натрію, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль і пшеничний крохмаль; 5 UA 109421 C2 ® 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 етилцелюлозу; або синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон (наприклад, Polyvidon CL, ® ® ® ® Polyvidon CL-M, Kollidon CL, Polyplasdone XL або Polyplasdone XL-10) і поліетиленгліколь. Переважно, вони також можуть включати воду, моногідрат лактози, прежелатинізований крохмаль, поліетиленгліколь із середньою масою від 7000 до 9000 або їх суміші. Композиція відповідно до даного винаходу може додатково містити засіб, контролюючий виділення. Прийнятні контролюючі засоби включають похідні целюлози, такі як етилцелюлоза, ® переважно, у вигляді водних дисперсій (наприклад, Surelease ), гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, співполімер полівінілпіролідону/вінілацетату і подібні. У конкретному варіанті композиція відповідно до даного винаходу призначена для перорального, місцевого або парентерального введення; переважно, вона має форму пероральної лікарської форми. У одному варіанті композиція відповідно до даного винаходу має форму гранул, пелет або кульок. У переважному варіанті композиція відповідно до даного винаходу має форму пелет. У іншому варіанті композиція відповідно до даного винаходу включена в стандартну лікарську форму, таку як капсула, супозиторій, вафля, мінітаблетка, таблетка, включаючи жувальні таблетки, букальні таблетки, під’язикові таблетки, швидкорозчинні таблетки, шипучі таблетки, пілюля, саше, обприскування, плівка, сухий сироп, тверда відновлювана речовина, мікросфера, матриця, гель, дисперсія, розчин, суспензія, пастилка, коржик, імплантат, порошок, дрібний порошок, пластинка, смужка. У конкретному варіанті композиція відповідно до даного винаходу має форму пелет, що містяться в капсулі. У іншому варіанті вона має форму пелет, спресованих в таблетку. У конкретному варіанті композиція відповідно до даного винаходу призначена для негайного виділення, що є перевагою, наприклад, при лікуванні болю. Композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані наступними способами, st відомими в даній галузі техніки (дивіться "Remington, the Science and practice of pharmacy", 21 Edition, 2005, Ed. Lippincott Williams & Wilkins). Наприклад, огляд різних способів отримання пелет для фармацевтичних цілей може бути знайдений в книзі Pharmaceutical Pelletization Technology, під редакцією Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker, Inc., 1989. Згідно з іншим аспектом, композиція відповідно до даного винаходу може бути отримана способом прямого пресування, гранулюванням, екструзією/сферонізацією або нашаруванням; переважно, способом екструзії/сферонізації або вологого гранулювання. Виробництво пелет способом екструзії/сферонізації включає звичайно наступні стадії: 1. Гранулювання: отримання вологої маси композиції. 2. Екструзія: формування вологої маси композиції в циліндри. 3. Сферонізация: подрібнення екструдату і округлення частинок в сферичні пелети. Спосіб сферонізації може бути розділений на різні стадії згідно з модифікаціями в формі екструдату. Наступні форми отримують в способі: циліндр/нитка/гантель/порожниста сфера/сфера. 4. Сушіння: висушування пелет. 5. Просіювання: пропускання висушених пелет через сито. Виробництво пелет способом вологого гранулювання включає наступні стадії: 1. Гранулювання нагріванням суміші композиції. 2. Гранулювання охолоджуванням пелет. 3. Просіювання висушених пелет. Активний фармацевтичний інгредієнт Активним фармацевтичним інгредієнтом композиції відповідно до даного винаходу є сполука формули (I), описана вище. У конкретному варіанті активним фармацевтичним інгредієнтом є сполука формули (I) або (IB), описана в WO 2006/021462, або її фармацевтично прийнятна сіль, ізомер, проліки або сольват. WO 2006/021462, в якій описані ці сполуки, включена в даний опис як посилання. Тому в першому варіанті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (IA): 6 UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 (IA), де R1 вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, - NO2, -N=CR8R9 і галоген; R2 вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген, або разом вони утворюють конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклільну групу; n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; t дорівнює 1, 2 або 3; R8 і R9, кожний незалежно вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арилокси і галоген; або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват. У другому варіанті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (IB): (IB), де 7 UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R1 вибирають з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений ароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген, R2 вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, що включає заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген, або разом вони утворюють конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, -NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклільну групу; n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; t дорівнює 1, 2 або 3; R8 і R9, кожний незалежно вибирають з групи, що включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикліл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арилокси і галоген; або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват. У даному описі наступні терміни мають вказане значення: "Алкіл" стосується прямого або розгалуженого радикала, який містить атоми вуглецю і водню, що містить ненасиченість, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, який приєднаний до іншої молекули одинарним зв'язком, наприклад, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу і т. д. Алкільні радикали можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, такими як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо і т. д. Якщо є заміщення арилом, отримують "аралкільний" радикал, такий як бензил і фенетил. "Алкеніл" стосується алкільного радикала, що містить щонайменше 2 атоми С, які мають один або більше ненасичених зв’язків. "Циклоалкіл" стосується стабільного 3-10-членного моноциклічного або біциклічного радикалу, який насичений або частково насичений, і який складається тільки з атомів вуглецю і водню, такого як циклогексил або адамантил. Якщо не указано інакше в описі, термін "циклоалкіл" включає циклоалкільні радикали, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, такими як алкіл, галоген, гідрокси, аміно, ціано, нітро, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл і т. д. "Арил" стосується одинарних або множинних кільцевих радикалів, включаючи множинні кільцеві радикали, які містять окремі і/або конденсовані арильні групи. Типові арильні групи містять від 1 до 3 розділених або конденсованих кілець і від 6 до приблизно 18 атомів вуглецю в кільці, і включають такі групи, як феніл, нафтил, інденіл, фенантрил або антрацил. Арильний радикал може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, такими як гідрокси, меркапто, галоген, алкіл, феніл, алкокси, галогеналкіл, нітро, ціано, діалкіламіно, аміноалкіл, ацил, алкоксикарбоніл і т. д. "Гетероцикліл" стосується стабільного 3-15-членного кільцевого радикала, який складається з атомів вуглецю і від одного до п'яти гетероатомів, вибраних з групи, що включає азот, кисень і сірку, переважно, 4-8-членного кільця з одним або більше гетероатомів, більш переважно, 5-6членного кільця з одним або більше гетероатомів. Він може бути ароматичним або неароматичним. Для цілей даного винаходу гетероцикл може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною кільцевою системою, яка може включати конденсовані кільцеві системи; і 8 UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероциклільному радикалі можуть бути необов'язково окиснені; атом азоту може бути необов'язково кватернізований; і гетероциклільний радикал може бути частково або повністю насиченим або ароматичним. Приклади таких гетероциклів включають, але не обмежені ними, азепіни, бензимідазол, бензотіазол, фуран, ізотіазол, імідазол, індол, піперидин, піперазин, пурин, хінолін, тіадіазол, тетрагідрофуран, кумарин, морфолін; пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, триазол, імідазол і т. д. "Алкокси" стосується радикала формули -ORa, де Ra є алкільним радикалом, таким як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, пропокси і т. д. "Аміно" стосується радикала формули -NH2, -NHRa або -NRaRb, необов'язково кватернізованого. "Галоген" або "гал" стосується брому, хлору, йоду або фтору. Посилання, що є тут, на заміщені групи в сполуках відповідно до даного винаходу стосуються позначеної групи, яка може бути заміщена в одному або більше доступних положеннях однією або більше відповідними групами, наприклад, галогеном, таким як фтор, хлор, бром і йод; ціано; гідоксилом; нітро; азидо; алканоїлом, таким як C 1-6 алканоїльна група, така як ацил і подібні; карбоксамідо; алкільними групами, що включають групи, що містять від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю і, більш переважно, 13 атоми вуглецю; алкенільними і алкінільними групами, які включають групи, що мають один або більше ненасичених зв’язків і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю, або від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкоксигрупами, що містять один або більше кисневих зв’язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; арилокси, такий як фенокси; алкілтіогрупами, що включають групи, що містять один або більше тіоефірних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфінільними групами, що включають групи, що містять один або більше сульфінільних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфонільними групами, що включають групи, що містять один або більше сульфонільних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; аміноалкільними групами, такими як групи, що містять один або більше атомів N і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; карбоциклічним арилом, що містить 6 або більше атомів вуглецю, переважно, фенілом або нафтилом, і аралкілом, таким як бензил. Якщо не вказано інакше, необов'язково заміщена група може мати замісник в кожному положенні групи, що заміняється, і кожне заміщення незалежне від інших. Якщо не вказано інакше, сполуки, що застосовуються як активний інгредієнт в композиції відповідно до даного винаходу, також включають сполуки, які відрізняються тільки присутністю одного або більше збагачених ізотопами атомів. Наприклад, сполуки, що мають структури відповідно до даного винаходу, за винятком заміни водню дейтерієм або тритієм, або заміни 13 14 15 вуглецю C- або C-збагаченим вуглецем або N-збагаченим азотом, включені в об'єм даного винаходу. Термін "сіль" розуміється як будь-яка форма активної сполуки, що застосовується відповідно до даного винаходу, в якій вказана сполука знаходиться в іонній формі або заряджена і зв'язана з протиіоном (катіоном або аніоном) або знаходиться в розчині. Це визначення також включає четвертинні амонієві солі і комплекси активної молекули з іншими молекулами і іонами, особливо комплекси, отримані іонними взаємодіями. Визначення включає, зокрема, фізіологічно прийнятні солі; цей термін повинен розумітися як еквівалент "фармакологічно прийнятним солям". Термін "фармацевтично прийнятні солі" в контексті даного винаходу означає будь-яку сіль, яка переноситься фізіологічно (що означає, що вона нетоксична, особливо через протиіон) при застосуванні належним чином для лікування, що наноситься або застосовується, переважно, у людини і/або тварин. Наприклад, фармацевтично прийнятні солі представлених тут сполук синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну групу, звичайними хімічними способами. Загалом, такі солі, наприклад, отримують взаємодією вільної кислоти або вільної основи цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в їх суміші. Загалом, переважно неводне середовище, таке як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Приклади кислотно-адитивних солей включають мінеральні кислотно-адитивні солі, такі як, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, сульфат, нітрат, фосфат, і органічні кислотно-адитивні солі, такі як, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, миндалят, метансульфонат і птолуолсульфонат. Приклади лужно-адитивних солей включають неорганічні солі, такі як, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, амонію, магнію, алюмінію і літію, і органічні лужні солі, 9 UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 такі як, наприклад, етилендіамін, етанол амін, Ν,Ν-діалкіленетаноламін, триетаноламін, глюкамін і основні солі амінокислот. Термін "сольват" відповідно до даного винаходу розуміється як будь-яка форма активної сполуки відповідно до даного винаходу, де вказана сполука зв'язана не ковалентним зв'язком з іншою молекулою (звичайно, полярним розчинником), включаючи, переважно, гідрати і алкоголяти, такі як, наприклад, метанолят. Переважним сольватом є гідрат. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути в кристалічній формі, або у вигляді вільних сполук, або у вигляді сольватів, і обидві форми включені в об'єм даного винаходу. Способи сольватування відомі в даній галузі техніки. Прийнятними сольватами є фармацевтично прийнятні сольвати. У конкретному варіанті сольватом є гідрат. Будь-яка сполука, яка є проліками сполуки формули (I), (IA) або (IB), також включена в об'єм даного винаходу. Термін "проліки" застосовують в найширшому значенні, і він охоплює похідні, які перетворюються in vivo в сполуки відповідно до даного винаходу. Приклади проліків включають, але не обмежені ними, похідні і метаболіти сполук формули I, які включають біогідролізовані групи, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Переважно, проліки сполук з карбоксильними функціональними групами включають складні ефіри нижчого алкілу карбонової кислоти. Складні ефіри карбоксилату відповідним чином отримує естерифікуванням будь-якої групи карбонової кислоти, присутньої в молекулі. Звичайно проліки отримують із застосуванням добре відомих способів, таких як описані у "Burger Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (Н. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) і Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002). Термін "фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, сольвату або будь-якої іншої сполуки, які, при введенні пацієнту, здатні давати (прямо або опосередковано) описану тут сполуку. Однак повинно бути зрозуміло, що не фармацевтично прийнятні солі також потрапляють в об'єм даного винаходу, оскільки вони можуть застосовуватися при отриманні фармацевтично прийнятних солей. Отримання солей, проліків і похідних проводять способами, відомими в даній галузі техніки. Сполуки відповідно до даного винаходу, представлені вказаними вище формулами (I), (IA) або (IB), можуть включати енантіомери, залежно від присутності хіральних центрів, або ізомери, залежно від присутності множинних зв'язків (наприклад, Z, Е). Окремі ізомери, енантіомери або діастереоізомери і їх суміші включені в об'єм даного винаходу Сполуки формули (I), (IA) або (IB) або їх солі або сольвати, переважно, мають фармацевтично прийнятну або практично чисту форму. Під фармацевтично прийнятною формою мають на увазі, крім іншого, наявність фармацевтично прийнятного рівня очищення за винятком звичайних фармацевтичних добавок, таких як розріджувачі і носії, і включаючи відсутність речовин, що вважаються токсичними в звичайних дозах. Міра чистоти лікарської речовини, переважно, складає понад 50%, більш переважно, понад 70%, найбільш переважно, понад 90%. У переважному варіанті вона становить 95% сполуки формули (I), (IA) або (IB), або її солей, сольватів або проліків. У конкретному варіанті, R1 вибирають з Н, -COR8 або заміщеного або незаміщеного алкілу, переважно, його вибирають з Н, метилу або ацетилу. У іншому варіанті, R2 є Н або алкілом, переважно, Н або метилом. У іншому варіанті, R3 і R4 незалежно вибирають з галогену або алкілу, переважно, з галогену або галогеналкілу; або вони утворюють, разом з фенольною групою, до якої вони приєднані, конденсовану кільцеву систему, переважно, нафтильну групу. Переважно, щоб арильні замісники R3 і R4 знаходилися в мета- і/або пара-положеннях фенільної групи. Далі, в переважному варіанті n дорівнює, переважно, 2, 3, 4, 5 або 6, найбільш переважно, n дорівнює 2, 3 або 4. Найбільш переважним значенням для n є 2. У іншому переважному варіанті, R5 і R6 є алкільною групою, переважно, етилом; або разом з атомом азоту, в якому вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену 5- або 6-членну гетероциклільну групу, переважно, заміщений або незаміщений піролідин, піперидин, піперазин4-іл або морфолін-4-іл. У конкретному варіанті активний фармацевтичний інгредієнт вибирають з: 1-(3,4-дихлорфеніл)-5- метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-4-метилпіперазину, 10 UA 109421 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілоксі)етил)піперидин-1-іл)етанону, 2-[1-(2,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]- N,N-діетилетанаміну, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси-N,N-діетилбутан-1-аміну, 1-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, 1-(4-(2-(1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси)бутил)піперазин-1-іл)етанону і 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, їх солей, проліків або сольватів. Переважно, у вільній формі або у вигляді гідрохлориду або оксалату. У переважному варіанті активним фармацевтичним інгредієнтом є гідрохлорид 4-{2-[5метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, далі позначений як API-001. У інших переважних варіантах об'єднані переваги, описані вище для різних замісників. Даний винахід також стосується таким поєднанням переважних заміщень загальної формули (I), (IA) і (IB) вище. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу для застосування як лікарський засіб. Інший аспект стосується фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу для лікування або профілактики захворювання або стану, медійованого сигма рецептором. У конкретному варіанті хворобу вибирають з групи, що включає діарею; ліпопротеїнові розлади; мігрень; ожиріння; артрит; гіпертонію; аритмію; виразку; дефіцит здатності до навчання, пам'яті і уваги; розлади пізнавальної здатності; нейродегенеративні захворювання; демієлінізуючі захворювання; звикання до лікарських засобів і хімічних речовин, включаючи кокаїн, амфетамін, етанол і нікотин; пізню діакінезію; ішемічний інсульт; епілепсію; удар; стрес; рак; психотичні стани, зокрема, депресію, тривогу або шизофренію; запалення; і аутоімунні захворювання. У іншому конкретному варіанті захворюванням є біль, переважно, невропатичний біль, запальний біль або інші больові стани, що включає алодинію і/або гіпералгезію. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування або попередження захворювання, медійованого сигма рецептором, що включає введення пацієнту, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Медійовані сигма захворювання, які можуть бути вилікувані, включають діарею; ліпопротеїнові розлади; мігрень; ожиріння; артрит; гіпертонію; аритмію; виразку; розлади пізнавальної здатності; звикання до лікарських засобів і хімічних речовин, включаючи кокаїн; пізню дискінезію; ішемічний інсульт; епілепсію; удар; депресію; стрес; біль, особливо невропатичний біль або алодинію; психотичний стан; або рак. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися як фармакологічний засіб або анксиолітик або імуносупресант. Представлені нижче приклади дані тільки для ілюстрації даного винаходу і не повинні розглядатися як такі, що обмежують винахід. ПРИКЛАДИ Застосовують наступні абревіатури: API-001 PEG 8000 Starch 1500 ® Avicel PH-101 ® Avicel PH-102 ® Surelease ® Gelucire 44/14/PEG 45 гідрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3ілокси]етил}морфоліну поліетиленгліколь, що має молекулярну масу 8000 частково прежелатинізований кукурудзяний крохмаль мікрокристалічна целюлоза високої чистоти з розміром частинок 50 мкм (FMC Corp., Delaware, US) мікрокристалічна целюлоза високої чистотиз розміром частинок 100 мкм (FMC Corp., Delaware, US) водна дисперсія етилцелюлози (Colorcon, BPSI Holdings LLC, Pennsylvania, US) гліцериди поліетиленгліколю, що складаються з моно-, ди- і тригліцеридів і складних моно- і діефірів поліетиленгліколю 1. Загальні характеристики гранул Готують чотири композиції, що містять гідрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Нпіразол-3-ілокси]етил}морфолін і різні наповнювачі (експериментальні блоки). Для кожного експериментального блоку готують чотири конкретні композиції, що містять різні частинки одних і тих же інгредієнтів (приклади). Експериментальні блоки гранул №№ 1, 2 і 3 отримують способом екструзії/сферонізації. Експериментальний блок гранул № 4 отримують способом гранулювання розплаву. 11 UA 109421 C2 У наступних таблицях описаний процентний склад композицій кожного прикладу: Таблиця 1 Експериментальний блок № 1 Спосіб екструзії/сферонізації API-001 PEG 8000 ® Avicel PH-102 Очищена вода Відношення ПЕГ/МКЦ Шаблон -/+ Приклад 001 87,4% 2,9% 9,7% ---- Шаблон +/Приклад 002 87,4% 4,9% 7,7% ---- Шаблон +/+ Приклад 003 85,4% 4,9% 7,7% ---- Шаблон -/Приклад 004 89,4% 2,9% 9,7% ---- 3,345 1,571 1,980 2,655 Таблиця 2 Експериментальний блок № 2 Спосіб екструзії/сферонізації API-001 Starch 1500 ® Avicel PH-101 Моногідрат лактози Вода Відношення крохмаль/МКЦ Шаблон -/+ Приклад 005 87,4% 3% 3% 6,6% ---- Шаблон +/Приклад 006 87,4% 4% 4% 4,6% ---- Шаблон +/+ Приклад 007 85,4% 4% 4% 6,6% ---- Шаблон -/Приклад 008 89,4% 3% 3% 4,6% ---- 1,0 1,0 1,0 1,0 Таблиця 3 Експериментальний блок № 3 Спосіб екструзії/сферонізації API-001 PEG 8000 ® Avicel PH-102 Surelease® Шаблон -/+ Приклад 001 87,4% 2,9% 9,7% ---- Шаблон +/Приклад 002 87,4% 4,9% 7,7% ---- Шаблон +/+ Приклад 003 85,4% 4,9% 9,7% ---- Шаблон -/Приклад 004 89,4% 2,9% 7,7% ---- 5 Серцевину гранули модифікують додаванням водної дисперсії Surelease® із 25% вмістом сухої етилцелюлози для забезпечення контролю виділення серцевини. 12 UA 109421 C2 Таблиця 4 Експериментальний блок № 4 Спосіб гранулювання в розплаві 80,0% Шаблон +/Приклад 014 (порівняльний) 78,3% Шаблон +/+ Приклад 015 (порівняльний) 76,0% Шаблон -/Приклад 016 90,0% 0,0% 6,6% 7,3% 0,0% 20,0% 15,1% 16,7% 10,0% Шаблон -/+ Приклад 013 API-001 Моногідрат лактози ® Gelucire 44/14/PEG 5 2. Опис способів a) Спосіб екструзії/сферонізації Експериментальні блоки пелет №№ 1, 2 і 3 отримують за наступним протоколом: 1) Змішування/гранулювання Застосовують ємність об'ємом 900 мл. Готують 150 г шихти. Шихту змішують і гранулюють із застосуванням мішалки з високим зсувом з наступними параметрами: Параметри Швидкість лопатей Швидкість подрібнювача Час змішування/компонування Рідке гранулювання (вода + PEG 8000) 10 15 20 25 30 Гранулювання 1100 об./хв. 3000 об./хв. Приблизно 4-6 хв Приблизно 30-34 хв (6 мл/хв) 2) Екструзія Гранули, отримані на попередній стадії, формують в довгі прути або екструдати. Екструдер встановлюють на завантаження 50-70 г і швидкість черв'яка 50 об./хв. Застосовують отвір 1,0 мм. 3) Сферонізація Екструдат з попередньої стадії формують в сферичні пелети із застосуванням сферонізатора. Екструдер встановлюють на завантаження 50-70 г і швидкість обертання пластини 2000 об./хв на 4 хвилини. Застосовують пластину 3,25 мм. Альтернативно, може бути використана пластина 2,0 мм для збільшення продуктивності. Додавання МКЦ як мастильної речовини під час сферонізації є необов'язковим. 4) Сушіння Пелети, отримані способом сферонізації, сушать в сушарці з псевдозрідженим шаром. Сушарку встановлюють на температуру 55 °C на 15 хвилин. 5) Просіювання Після сушіння пелети просівають через сито 0,5-1,4 мм. b) Спосіб гранулювання в розплаві Експериментальний блок № 4 отримують за наступним протоколом: 1) Змішування/гранулювання Застосовують ємність об'ємом 900 мл. Готують шихти від 144 до 159,0 г. Шихти змішують і гранулюють із застосуванням мішалки з високим зсувом з наступними параметрами: Параметри Швидкість лопатей Швидкість подрібнювача Час змішування/компонування 35 Суміш 800 об./хв. 2 хв Суміш 1200 об./хв. 300 об./хв. 10-15 хв Гранулювання 800 об./хв. 1400 об./хв. 10-15 хв Потім суміші нагрівають при 55 °C в резервуарі з кожухом протягом від приблизно 10 до 15 хвилин. Зв’язувальний агент плавиться, коли суміш досягає температури 45-55 °C. 2) Гранулювання 13 UA 109421 C2 5 10 Гранули, отримані на попередній стадії, охолоджують при 5 °C в резервуарі з кожухом протягом від приблизно 10 до 15 хвилин. Пелети утворюються, коли гранули досягають температури 25 °C. 3) Просіювання Після охолоджування гранули просівають через сито 0,5-1,4 мм. А. Отримання експериментального блоку пелет № 1 Композиції отримують розчиненням PEG 8000 в очищеній воді 16,6% (25 мл) з отриманням ® зв’язувального розчину. Цей зв’язувальний розчин додають до суміші API-001 і Avicel PH-102 мікрокристалічної целюлози в грануляторі, і суміш місять до кінця гранулювання. Гранули екструдують,сферонізують і сушать за загальним протоколом екструзії/сферонізації. Отримані пелети просівають через сито 0,5-1,4 мм з отриманням композицій з наступним вмістом: Експериментальний блок № 1 Спосіб екструзії/сферонізації API-001 РЕГ 8000 ® Avicel PH-102 Вода Загальна маса Зв’язувальний розчин % води 15 20 Шаблон -/+ Приклад 001 131,1 г 4,35 г 14,55 г (25 г) 150 г Шаблон +/Приклад 002 131,1 г 7,35 г 11,55 г (25 г) 150 г Шаблон +/+ Приклад 003 128,1 г 7,35 г 14,55 г (25 г) 150 г Шаблон -/Приклад 004 134,1 г 4,35 г 11,55 г (25 г) 150 г 29,35 г 32,35 г 32,35 г 29,35 г 16,60% 16,60% 16,60% 16,60% Зв’язувальний розчин доводять після першої проби гранулювання. В. Отримання експериментального блоку пелет № 2 Очищену воду 10,6% (16 мл) застосовують як зв’язувальний розчин. API-001, Starch 1500, ® Avicel PH-101 мікрокристалічну целюлозу і моногідрат лактози змішують в грануляторі, і суміш місять до кінця гранулювання. Гранули екструдують, сферонізують і сушать за загальним протоколом екструзії/сферонізації. Отримані пелети просівають через сито 0,5-1,4 мм з отриманням композицій з наступним вмістом: Експериментальний блок № 2 Спосіб екструзії/сферонізації API-001 Starch 1500 ® Avicel PH-101 Моногідрат лактози Вода Загальна маса Зв’язувальний розчин % води 25 Шаблон -/+ Приклад 005 131,1 г 4,5 г 4,5 г Шаблон +/Приклад 006 131,1 г 6,0 г 6,0 г Шаблон +/+ Приклад 007 128,1 г 6,0 г 6,0 г Шаблон -/Приклад 008 134,1 г 4,5 г 4,5 г 9,9 г 6,9 г 9,9 г 6,9 г (16 г) 150 г (16 г) 150 г (16 г) 150 г (16 г) 150 г 16 г 16 г 16 г 16 г 10,66% 10,66% 10,66% 10,66% Зв’язувальний розчин доводять після першої проби гранулювання. С. Отримання експериментального блоку пелет № 3 ® Водну дисперсію із 25% вмістом сухої етилцелюлози (34 мл, 22,64%) застосовують як ® зв’язувальний розчин. API-001, PEG 8000 і Avicel PH-102 мікрокристалічну целюлозу змішують в грануляторі, і суміш місять до кінця гранулювання. Гранули екструдують, сферонізують і сушать за загальним протоколом екструзії/сферонізації. Отримані пелети просівають через сито 0,5-1,4 мм з отриманням композицій з наступним вмістом: 30 14 UA 109421 C2 Експериментальний блок № 3 Спосіб екструзії/сферонізації API-001 РЕГ 8000 ® Avicel PH-102 ® Surelease Загальна маса ® % Surelease 5 Шаблон -/+ Приклад 005 131,1 г 4,35 г 14,55 г (9 г) 150 г 22,64% Шаблон +/Приклад 006 131,1 г 7,35 г 11,55 г (8,5 г) 150 г 21,38% Шаблон +/+ Приклад 007 128,1 г 7,35 г 14,55 г (8,5 г) 150 г 21,38% Шаблон -/Приклад 008 134,1 г 4,35 г 11,55 г (8,5 г) 150 г 21,38% Зв’язувальний розчин доводять після першої проби гранулювання. D. Отримання експериментального блоку пелет № 4 ® Об'єднують API-001, моногідрат лактози і Gelucire 44/14/PEG. Отриману суміш нагрівають в резервуарі з кожухом при 55 °C протягом приблизно 10-15 хв. Зв’язувальний агент плавиться при температурі суміші приблизно 45-50 °C. Отримані гранули охолоджують в резервуарі з кожухом при 5 °C протягом приблизно 10-15 хв. Пелети формуються, коли суміш досягає 25 °C. Пелети просівають на ситі 0,5-1,4 мм з отриманням композицій з наступним вмістом: Експериментальний блок № 4 Спосіб гранулювання в розплаві 120 г 0г 30 г 150,0 г Шаблон +/Приклад 014 (порівняльний) 124,5 г 10,5 г 24 г 159,0 г Шаблон +/+ Приклад 015 (порівняльний) 109,5 г 10,5 г 24 г 144,0 г 20% 15,1% 16,7% Шаблон -/+ Приклад 013 API-001 Моногідрат лактози ® Gelucire 44/14/PEG Загальна маса Вміст зв’язувального розчину Шаблон -/Приклад 016 135 г 0г 15 г 150,0 г 10,0% 10 15 Е. Аналізи, проведені для API-001 пелет з негайним виділенням Типові представники експериментального блоку аналізують по різних параметрах. У деяких випадках тестують всіх представників кожного експериментального блоку. У першому тесті досліджують зовнішній вигляд пелет, % домішок, профілі розчинення при pH 5,5 і pH 6,8 за 15 хвилин. Дивіться таблицю 5. В другому аналізі оцінюють розмір частинок, % скругленості, % KF і вихід після просіювання 500-1400 мкм. Дивіться таблицю 6. В третьому аналізі досліджують профілі розчинення пелет в різних умовах pH. Дивіться фіг. 1. 15 UA 109421 C2 Таблиця 5 Значення аналізу зовнішнього вигляду, % загальних домішок і % розчинення при pH 5,5 і pH 6,8 Приклад 001 002 003 004 005 006 007 008 009 010 011 012 013 014 015 016 Профіль розчинення в Профіль розчинення в Аналіз, Загальні буферному розчині при рН 5,5 за буферному розчині при рН 6,8 за % домішки, % 15 хв 15 хв 99,04