1-арил-3-аміноалкоксипіразоли як сигма-ліганди, що підсилюють знеболювальну дію опіоїдів і послаблюють залежність від них

Є ще 9 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

            1. Комбінація щонайменше одного сигма-ліганду і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки, яка вибрана з морфіну або його структурного аналога, фентанілу і трамадолу, причому сигма-ліганд має загальну формулу (І)

, (І)

            де

            R1 вибраний із групи, яка складається з водню і алкілу;

            R2 вибраний із групи, яка складається з водню, алкілу, арилу і арилалкілу;

            R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси і галогену, або разом вони утворюють конденсовану нафтильну кільцеву систему;

            R5 і R6 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню і алкілу, або разом вони утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані, морфолін-4-ільну групу;

            n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6;

або його фармацевтично прийнятних солей, ізомеру або сольвату.

            2. Комбінація за п. 1, де R1 вибраний з Н і алкілу.

            3. Комбінація за п. 1 або 2, де R2 є Н або алкілом.

            4. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 і R4 розташовані в мета- і параположеннях фенільної групи.

            5. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 і R4 незалежно вибрані з галогену або алкілу.

            6. Комбінація за будь-яким з пп. 1-3, де R3 і R4 разом утворюють конденсовану нафтильну кільцеву систему.

            7. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де n вибране з 2, 3, 4.

            8. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де R5 і R6 разом утворюють морфолін-4-ільну групу.

            9. Комбінація за п. 1, де сполука формули І вибрана з:

[1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил}морфоліну,

[2] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну,

[11] 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну,

[16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну,

[22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну,

[27] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну,

[31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну,

[32] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну,

[37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну,

[38] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну,

[44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну,

[46] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну,

[50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну,

[55] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну,

[63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну,

[64] N,N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етанаміну

або їх фармацевтично прийнятних солей або сольвату.

10. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де оплат включає морфін або його аналог.

            11. Комбінація за п. 1, що містить 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін і морфін.

            12. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів для застосування в посиленні знеболювальної дії опіоїдів або опіатів, вибраних з морфіну або його структурних аналогів, фентанілу і трамадолу, і/або для зниження залежності, яка ними викликається.

            13. Комбінація за будь-яким з пп. 1-10 для застосування в посиленні знеболювальної дії опіоїдів або опіатів, вибраних з морфіну або його структурних аналогів, фентанілу і трамадолу.

            14. Комбінація за будь-яким з пп. 1-10 для застосування для зниження залежності, що викликається опіоїдами або опіатами, вибраними з морфіну або його структурних аналогів, фентанілу і трамадолу.

            15. Комбінація із щонайменше одного сигма-ліганду і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки, вибраних з морфіну або його структурних аналогів, фентанілу і трамадолу, для застосування в посиленні знеболювальної дії опіоїдів або опіатів і для зниження залежності, яка ними викликається.

            16. Комбінація за п. 14, де опіат включає морфін або його аналог.

Текст

Реферат: Винахід належить до використання групи лігандів сигма-рецепторів формули (І) для посилення знеболюючого ефекту опіоїдів і опіатів і, у той самий час, для зниження залежності, створюваної ними. UA 105900 C2 (12) UA 105900 C2 R5 N R6 (CH2)n O R1 N R2 N R3 R4 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід належить до посилення знеболювальної дії опіоїдів і опіатів, а також послаблення пристрасті до них. Більш конкретно, даний винахід належить також до застосування групи лігандів сігма-рецепторів для посилення знеболювальної дії опіоїдів і опіатів і в той самий час для зниження залежності, викликаної ними. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Опіоїди й опіати є сильними анальгетиками, широко використовуваними в клінічній практиці. Опіоїдні й опіатні лікарські засоби класифікуються зазвичай за селективністю їх зв'язування з клітинними рецепторами і рецепторами диференційованих тканин, з якими зв'язуються специфічні види лікарських засобів як ліганд. Ці рецептори включають мю (μ), дельта (δ), каппа (κ) і ноцицептивні рецептори. Добре відомі наркотичні опіати, такі як морфін і його аналоги, є селективними для опіоїдних мю-рецепторів. Мю-рецептори опосередковують знеболювання, пригнічення подиху і пригнічення проходження їжі через шлунок і кишечник. Каппа рецептори опосередковують знеболювання і седативний ефект. Однак, незважаючи на їх гарну активність як анальгетики, опіоїди й опіати мають негативну сторону, оскільки викликають залежність. Сігма-рецептори є рецепторами не опіоїдного типу, що представляють великий інтерес для фармакології, завдяки їх ролі в процесах, пов'язаних зі знеболюванням. Зв'язувальні сігмасайти мають кращу афінність до правообертальних ізомерів деяких опіатних бензоморфанів, таких як (+)SKF 10047, (+)циклазоцин і (+)пентазоцин, а також у відношенні таких нарколептиків, як галоперидол. Сігма-рецептори мають щонайменше два підтипи, які можна відрізнити за допомогою стереоселективних ізомерів цих фармакоактивних лікарських засобів. SKF 10047 має наномолярну афінність у відношенні сігма-1 (σ-1) сайту і має мікромолярну афінність у відношенні сігма-2 (σ-2) сайту. Галоперидол має подібну афінність до обох підтипів. Повідомлялося, що деякі сігма-ліганди в комбінації з опіоїдами або опіатами здатні до модуляції їх знеболюючого ефекту. Відомо, наприклад, що галоперидол підсилює активність різних опіоїдів і опіатів, таких як морфін, DADL або бремазоцин [Chichenkov, O. N. et al: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscow) (1985), 48(4), 58-61]. Chien C. et al. також вказують на синергетичний ефект комбінації галоперидолу і морфіну [Selective antagonism of opioid analgesia by sigma system, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 271, 1583-1590 і Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci. Lett. (1995), 190, 137-139], і Marazzo A. et al. пов'язали здатність сігма-ліганду (+)-MR200 модулювати опосередковуване κ-опіоїдними рецепторами знеболювання. Mei J., et al. підтвердили значення сігма-1-рецепторів як модулюючу знеболюючу активність опіоїдних лікарських засобів системи [Sigma 1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2002), 300(3), 1070-1074]. Проте, у всіх цих випадках залишається присутність проблеми залежності, що викликається опіоїдами й опіатами. Одним з фармакологічних підходів для рішення проблеми опіоїдної і опіатної залежності було спільне введення опіоїдів або опіатів і сігма-лігандів. Наприклад, агоніст сігма-1-рецепторів SA4503, як показано, має модулюючу дію на пристрасть до морфіну [Nomura, M., et al: Studies on drug dependence (Rept. 322): Attenuation of morphine-and psychostimulants-induced place nd preference by sigma 1 receptor agonist SA4503, 72 Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Sоciety (Sapporo, Japan-March 1999)]. А також, агоніст сігма-1 DHEA виявив деяку здатність послаблювати розвиток морфінової залежності [Noda, Y., et al: A neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, attenuates the development of morphine dependence: an st association with sigma 1 receptors, 31 Annual Meeting of the Society of Neuroscience (San DiegoNov 2001)]. В ЕР1130018 вказане використання сігма-лігандів для лікування наркотичної пристрасті до морфіну, кокаїну і метамфетаміну. Однак при жодному з цих підходів не показане підвищення знеболюючого ефекту морфіну. Тому бажано знайти сігма-ліганди, здатні синергетично підсилювати знеболювальну дію опіоїдів або опіатів при послабленні в той самий час залежності від них. СУТЬ ВИНАХОДУ Несподівано виявлено, що деякі специфічні сігма-ліганди виявляють здатність синергетично підсилювати знеболюючі ефекти опіоїдів або опіатів, знижуючи в той самий час викликану ними залежність. Один з об'єктів даного винаходу належить до комбінації щонайменше одного сігма-ліганду і щонайменше опіоїдної або опіатної сполуки, причому сігма-ліганд має загальну формулу (I): 1 UA 105900 C2 R5 N R6 (CH2)n O R1 N R2 N (І) R3 R4 5 10 15 20 25 30 35 40 , де R1 вибраний із групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного ароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -СОR8,-C(O)OR8, -C(O)NR8R9, C=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогену; R2 вибраний із групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -СОR8,C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, N=CR8R9 або галогену; R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -СОR8,C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, N=CR8R9 або галогену, або разом вони утворюють конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -СОR8,C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -C=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, N=CR8R9 або галогену, або разом вони утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані, заміщену або незаміщену гетероциклічну групу; n вибране з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; t дорівнює 1, 2 або 3; R8 і R9, кожен незалежно, вибрані з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного арилокси або галогену; або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату. Інший об'єкт цього винаходу належить до одночасного, роздільного або послідовного введення комбінації, визначеної вище, для посилення знеболювальної дії опіоїду або опіату і/або зниження залежності від них. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Фігура 1: Ефекти доза-реакція при введенні сполуки 63 у гострому дослідженні (10, 20, 40 і 80 мг/кг, в/ч) при тесті відсмикування хвоста на самцях мишей CD-1 ДТ (А) і CD-1 σ1R-KO (В). Сполуки вводили за 30 хвилин перед випробуванням. Дані, одержані по 12 (А) або 10 (В) тварин в групі, представлені як середнє арифметичне  СКВ затримки відсмикування хвоста (сек). ***р0,001 при порівнянні з групою, що одержувала носій (ГМПЦ 0,5 %) (пост-дисперсійний аналіз за критерієм множинного порівняння Ньюмена-Кейлса). 2 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фігура 2: Ефекти доза-реакція при введенні морфіну в гострому дослідженні (1,25, 2,5, 5 і 10 мг/кг, п/ш) при тесті відсмикування хвоста на самцях мишей CD-1 ДТ. Сполуки вводили за 30 хвилин перед випробуванням. Дані, одержані за групою з 8 тварин, представлені як середнє арифметичне  СКВ затримки відсмикування хвоста (сек). *р0,05, ***р0,001 при порівнянні з групою, що одержувала носій (фізіологічний розчин) (пост-дисперсійний аналіз за критерієм множинного порівняння Ньюмена-Кейлса). Фігура 3: Ефекти доза-реакція при введенні морфіну в гострому дослідженні (1,25, 2,5, 5 і 10 мг/кг, п/ш) при тесті відсмикування хвоста на самцях мишей CD-1 1R-KO. Сполуки вводили за 30 хвилин перед випробуванням. Дані, одержані за групою з 10-11 тварин, представлені як середнє арифметичне  СКВ затримки відсмикування хвоста (сек). ***р0,001 при порівнянні з групою, що одержувала носій (фізіологічний розчин) (пост-дисперсійний аналіз за критерієм множинного порівняння Ньюмена-Кейлса). Фігура 4: Сигмоїдальні криві залежності доза-реакція для морфіну (1,25, 2,5, 5 і 10 мг/кг, п/ш) при тесті відсмикування хвоста на самцях мишей CD-1 ДТ і 1R-KO. Сполуки вводили за 30 хвилин перед випробуванням. Дані, одержані за групою з 8-11 тварин, представлені як середнє арифметичне  СКВ відсотка знеболювання (%). Вставка: затримка відсмикування хвоста як ДТ, так і 1R-KO у групах, що одержували носій. *р0,05, ***р0,001 при порівнянні з відповідною групою, що одержувала носій (фізрозчин) (пост-дисперсійний аналіз за критерієм множинного порівняння Ньюмена-Кейлса). Фігура 5: А) Посилення антиноцицептивної дії морфіну (2 мг/кг, п/ш) сполукою 63 (10, 20, 40 мг/кг, в/ч) при випробуванні відсмикування хвоста в самців мишей CD-1 ДТ. Сполуки вводили за 30 хвилин перед випробуванням. Дані, одержані за групами з 11-12 тварин, представлені як середнє арифметичне  СКВ затримки відсмикування хвоста (сек). ***р0,001 при порівнянні з ### групою, що одержувала носій; p0,001 при порівнянні з групою, що одержувала морфін (2 мг/кг) (пост-дисперсійний аналіз за критерієм множинного порівняння Ньюмена-Кейлса). В) Зображення сигмоїдальних кривих залежності доза-реакція. Фігура 6: Сигмоїдальні криві залежності доза-реакція для морфіну (1, 2, 4 і 10 мг/кг, п/ш) і комбінації сполуки 63 (40 мг/кг, в/ч) з морфіном (1, 2 і 4 мг/кг, п/ш) при тесті відсмикування хвоста на самцях мишей CD-1 ДТ. Сполуки вводили за 30 хвилин перед випробуванням. Дані, одержані за групою з 10-11 тварин, представлені як середнє арифметичне ± СКВ відсотка знеболювання (%). **р0,01, ***р0,001 при порівнянні з відповідною групою, що одержувала # носій (пост-дисперсійний аналіз за критерієм множинного порівняння Ньюмена-Кейлса). р0,05 при порівнянні з відповідною групою, що одержувала морфін (2 і 4 мг/кг) (t-критерій для порівняння двох незалежних зразків). Фігура 7: Антиноцицептивна дія морфіну (MOR) і комбінації морфіну + сполука 63 при тесті відсмикування хвоста на самцях мишей CD-1 ДТ і 1R-KO. Сполуки вводили за 30 хвилин перед випробуванням. Дози лікарських речовин виражені в мг/кг (дужки на графіку). Дані, одержані за групами з 6-14 тварин, представлені як середнє арифметичне ± СКВ затримки відсмикування ### хвоста (сек). ***р0,001 при порівнянні з групою ДТ, що одержувала носій; p0,001 при порівнянні з групою ДТ, що одержувала MOR + сполука 63. (Пост-дисперсійний аналіз за критерієм множинного порівняння Ньюмена-Кейлса). Фігура 8: Посилена синергетична дія сполуки 63 і 11 при знеболюванні, опосередкована морфіном при порівнянні з добре відомим сігма-лігандом BD1063. Фігура 9: Дія сполуки 63 (25 мг/кг п/ш) на позитивні підкріплювальні ефекти, створювані морфіном, при парадигмі вироблення умовного рефлексу на місце (оцінні значення). Фігура 10: Дія сполуки 63 (25 мг/кг п/ш) позитивні підкріплювальні ефекти, створювані морфіном, при парадигмі вироблення умовного рефлексу на місце. Час, проведений у парних відділеннях за лікарськими засобами під час попереднього вироблення умовного рефлексу й у фазі випробування. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Сполуки формули (I) можуть бути одержані, як описано в нашій попередній заявці WO2006021462. Термін "сіль" потрібно розуміти як будь-яку форму активної сполуки, використовувану відповідно до даного винаходу, в якій вказана сполука знаходиться в іонній формі або заряджена і з'єднані з протиіоном (катіоном або аніоном) або знаходиться в розчині. Це визначення включає також солі четвертинного амонію і комплекси активної молекули з іншими молекулами й іонами, зокрема, комплекси, утворені шляхом іонних взаємодій. Дане визначення включає, зокрема, фізіологічно прийнятні солі; цей термін потрібно розуміти як еквівалентний терміну "фармакологічно прийнятні солі". 3 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "фармакологічно прийнятні солі" у контексті цього винаходу означає будь-яку сіль, що фізіологічно переноситься (зазвичай означає, що вона не токсична, зокрема, через протиіон) при використанні відповідним чином для лікування, при застосуванні або використанні, зокрема, у людей і/або ссавців. Ці фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені катіонами або основами і, у контексті цього винаходу розуміється, що вони є солями, утвореними щонайменше однією сполукою, використовуваним за даним винаходом - зазвичай кислотою (депротонованою) - у такому виді, як аніон, і щонайменше одним фізіологічно переносимим катіоном, переважно, неорганічним, зокрема, при використанні у людей і/або ссавців. Солі з лужними і лужноземельними металами є особливо переважними, зокрема, так само як і + утворені амонійними катіонами (NH4 ). Переважні солі утворюються з одним або двома іонами натрію, одним або двома іонами калію, магнієм або кальцієм. Ці фізіологічно прийнятні солі можуть бути також утворені з аніонами або кислотами і, у контексті даного винаходу, розуміється, що вони є солями, утвореними щонайменше однією сполукою, використовуваною відповідно до даного винаходу - зазвичай протонованою, наприклад, за азотом - у такому вигляді як катіон, і щонайменше одним фізіологічно переносимим аніоном, зокрема, при використанні у людей і/або ссавців. Це визначення, зокрема, включає, у контексті даного винаходу, сіль, утворену фізіологічно переносимою кислотою, тобто, солі специфічної активної сполуки з фізіологічно стерпними органічними або неорганічними кислотами - зокрема, при використанні у людей і/або ссавців. Прикладами цього типу солей є такі, що утворюються з: соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, метансульфоновою кислотою, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, мигдальною кислотою, фумаровою кислотою, молочною кислотою або лимонною кислотою. Термін "сольват" відповідно до даного винаходу потрібно розуміти як такий, що означає будь-яку форму активної сполуки за даним винаходом, в якій вказана сполука зв'язана нековалентним зв'язком з іншою молекулою (зазвичай полярного розчинника), включаючи, зокрема, гідрати й алкоголяти, подібні, наприклад, метаноляту. Будь-яка сполука, що є проліками сполуки формули I, також знаходиться в межах обсягу даного винаходу. Термін "проліки" використовується в його найширшому сенсі й охоплює ті похідні, що перетворюються in vivo на сполуки даного винаходу. Приклади проліків включають, але не обмежуються цим, похідні і метаболіти сполук формули I, що включають біогідролізовані молекули, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Переважно, проліками сполук з карбоксильними функціональними групами є нижчі алкілові складні ефіри карбонової кислоти. Складні ефіри карбонової кислоти звичайно утворюються шляхом естерифікації будь-якої з груп карбонової кислоти, що присутні у молекулі. Проліки можуть бути, зазвичай, одержані з використанням добре відомих методів, таких як описані Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery" 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers). У переважному втіленні R1 у сполуках формули I вибраний з H, -COR8 або заміщеного або незаміщеного алкілу. Більш переважно, коли R 1 вибраний з Н, метилу або ацетилу. Більш переважним втіленням є те, коли R1 являє собою Н. В іншому переважному втіленні R2 представляє Н або алкіл, більш переважно, метил. У ще одному переважному втіленні даного винаходу R 3 і R4 знаходяться в мета і пара положеннях фенільної групи, а, переважно, вони незалежно вибрані з або галогену заміщеного або незаміщеного алкілу. В особливо переважному втіленні даного винаходу обидва, R3 і R4 разом з фенільною групою утворюють конденсовану кільцеву систему, більш переважно, систему нафтильного кільця. А також, переважними в контексті даного винаходу є втілення, де n вибране з 2, 3, 4. І нарешті, в іншому втіленні, переважно, коли R5 і R6 разом утворюють морфолін-4-ільну групу. У переважних варіантах даного винаходу він охоплює комбінацію щонайменше одного опіоїду або опіату з щонайменше однією сполукою формули I, вибраною з: [1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси)етил}морфоліну, [2] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилетанаміну, [3] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [4] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси)етил}піперидину, 4 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1Н-імідазолу, [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси)етил]піперидин-4-іл}-3Німідазо[4,5-b]піридину, [8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-4-метилпіперазину, [9] етил-4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперазинкарбоксилату, [10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, [11] 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [12] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [13] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [14] 1-[2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси)етил]піперидину, [15] 1-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1Н-імідазолу, [16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [17] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [18] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1Н-імідазолу, [21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну, [22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, [23] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразолу, [24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину, [25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-метилпіперазину, [26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1Н-імідазолу, [27] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилбутан-1-аміну, [28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-фенілпіперидину, [29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-6,7-дигідро-1Н-індол4(5Н)-ону, [30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, [31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [32] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [33] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [34] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну, [37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [38] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [39] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [41] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперазину, [43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піролідин-3-аміну, [44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [45] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [46] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилетанаміну, [47] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [48] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, [51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-2,6-диметилморфоліну, [52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину, [53] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразолу, [55] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N, N-діетилбутан-1-аміну, [56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-метилбутан-1-аміну, [57] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-(2-метоксіетил)-N-метилбутан-1-аміну, [58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}тіоморфоліну, [59] 1-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфолінетокси)-1Н-піразол-4-іл]етанону, [60] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанону, [61] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанону, 5 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [62] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(діетиламіно)етокси)-5-метил-1Н-піразол-4-іл}етанону, [63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [64] N, N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етанаміну, [65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [66] 5-метил-1-(нафталін-2-іл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або проліків. Опіоїди й опіати є сполуками, що зв'язуються з опіоїдними рецепторами. Сполуки, що зв'язуються з опіоїдними рецепторами в межах обсягу даного винаходу, включають природні опіати, такі як морфін, кодеїн і тебаїн; напівсинтетичні опіати, похідні природних опіоїдів, такі як гідроморфон, гідрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфін, діацетилморфін, нікоморфін, дипропаноїлморфін, бензилморфін і етилморфін; цілком синтетичні опіоїди, такі як фентаніл, петидин, метадон, трамадол і пропоксифен; і ендогенні опіоїдні пептиди, продуковані природним чином в організмі, такі як ендорфіни, енкефаліни, динорфіни і ендоморфіни і їх аналоги. Переважно, лігандом опіоїдних рецепторів, використовуваним відповідно до даного винаходу, є морфін або його аналоги. Термін "аналог" у контексті даного винаходу належить до будь-якої сполуки, що структурно походить від сполуки, що зв'язується з опіоїдним рецептором, або гомологічна їй, і викликає знеболюючий ефект. Приклади аналогів за цим визначенням включають аналоги морфіну, описані, наприклад, в ЕР0975648 чи ЕР0793364. Переважне поєднання даного винаходу складається з комбінації 4-{2-[5-метил-1-(нафталін2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну і морфіну. Комбінація даного винаходу може бути виготовлена в лікарській формі для одночасного, роздільного або послідовного введення з щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, добавкою, допоміжною речовиною або наповнювачем. Розуміється, що комбінацію з двох активних сполук можна вводити: а) У вигляді комбінації, що є частиною того самого препарату лікарського засобу, дві активні сполуки в такому випадку вводяться завжди одночасно. b) У вигляді комбінації з двох елементів, кожний з однією з активних речовин, що дають у результаті можливість одночасного, послідовного або роздільного введення. У конкретному втіленні сігма-ліганд вводиться незалежно від опіоїду або опіату (тобто, в двох елементах), але в той самий час. В іншому конкретному втіленні сігма-ліганд вводять першим, а потім опіоїд або опіат вводять окремо або послідовно. У ще одному втіленні опіоїд або опіат вводять першим, а потім вводять сігма-ліганд, окремо або послідовно, як вказано. Кожний з цих конкретних і різних шляхів введення дає бажаний ефект: синергетичне посилення опіоїдного або опіатного знеболювання і/або послаблення залежності від цих препаратів. Допоміжні засоби або добавки можуть бути вибрані з носіїв, наповнювачів, речовин основи, речовин, що поліпшують ковзання, наповнювачів, розчинників, розріджувачів, барвників, речовин, які поліпшують смак, таких як цукри, антиоксидантів і/або аглютинуючих речовин. У випадку супозиторіїв під цим можуть розуміти або складні ефіри жирних кислот або консерванти, емульгатори і/або носії для парентерального введення. Вибір цих допоміжних речовин і/або добавок, і кількості, які потрібно використовувати, буде залежати від виду застосування фармацевтичної композиції. Фармацевтична комбінація відповідно до даного винаходу може бути адаптована відносно будь-якого виду введення, він може бути пероральним або парентеральним, наприклад, через легені, назально, ректально і/або внутрішньовенним. Тому лікарська форма відповідно до даного винаходу може бути адаптована для місцевого або системного введення, зокрема, для нашкірного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньосуглобового, внутрішньочеревинного, у легені, защічного, під'язичного, назального, черезшкірного, вагінального, перорального або парентерального введення. Придатними препаратами для перорального введення є таблетки, пігулки, жувальні гумки, капсули, гранули, краплі або сиропи. Придатними препаратами для парентерального введення є розчини, суспензії, поновлювані (розчинні) сухі препарати або препарати, що вприскуються. Комбінація даного винаходу може бути виготовлена у формі депо в розчиненій формі або у вигляді пластирів для черезшкірного введення. Препарати на шкіру включають мазі, гелі, креми, лосьйони, суспензії або емульсії. Переважною формою для ректального введення є форма у вигляді супозиторіїв. Комбінація щонайменше одного опіоїду або опіату і щонайменше однієї сполуки загальної формули I підходить для використання при посиленні знеболюючого ефекту опіоїдів або опіатів 6 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і/або для зниження залежності від них. Ці комбінації могли б вводитися одночасно, окремо або послідовно. Комбінація даного винаходу виявляє як ефект посилення знеболювання, викликуваного опіоїдами або опіатами, так і зниження залежності від них, але могла б використовуватися в будь-якому випадку для досягнення однієї з цих цілей. Наприклад, що стосується спільного введення сполуки формули I і опіоїду або опіату, вона могло б бути направлена на максимізацію опіоїдного або опіатного знеболюючого ефекту. За цим сценарієм можливо одержати додаткову сприятливу дію збереження того ж самого рівня знеболювання при зниженні дози опіоїду або опіату. В іншому втіленні застосування цієї комбінації може бути призначене безпосередньо для зниження залежності від опіоїдів або опіатів або пристрасті до них. У переважному втіленні даний винахід включає застосування комбінації, вказаної тут, як для посилення знеболювальної дії опіоїдів або опіатів, так і для зниження в той самий час залежності, що викликається ними. Режим дозування, що повинен застосовуватися у пацієнта, залежить від ваги пацієнта, виду введення, патологічного стану і тяжкості захворювання. Переважний режим дозування включає введення сполуки формули (I) в інтервалі від 0,5 до 100 мг/кг і опіоїду або опіату - від 0,15 до 15 мг/кг, і їх вводять за один або декілька разів на добу. Інший об'єкт даного винаходу оснований на відкритті того, що сігма-ліганди здатні в той самий час до синергетичного посилення знеболювальної дії опіоїдів і опіатів і до зниження залежності, що викликається ними. Цей аспект даного винаходу включає комбінацію щонайменше одного сігма-ліганду і щонайменше опіоїдної або опіатної сполуки. Дану комбінацію потім вводять одночасно, окремо або послідовно, щоб підсилювати знеболювальну дію опіоїду або опіату і знизити залежність від них. В іншому втіленні даного винаходу використовуваний опіат, переважно, є морфіном або його аналогом. Наступні приклади послужать ілюстрацією даного винаходу. Приклад 1: Синергетичний ефект сполуки 63 при знеболюванні, опосередковуваному морфіном а) модуляція знеболювання морфіном при дослідженні з відсмикування хвоста Знеболювання, викликане комбінацією сполуки 63, сігма-1-ліганду і морфіну оцінювали за тестом відсмикування хвоста за методом, описаним Carlsson et al. [Neurosci Lett. 1986 Nov 21; 71(3):356-60] на мишах CD-1 дикого типу (ДТ), а також на мишах, дефіцитних за сігма-1 (КО). Спочатку ефективність тільки сполуки 63 оцінювали на мишах ДТ, а також КО шляхом введення в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг в/ч). Сполука 63 не робила значного ефекту на затримку реакції, за винятком найвищої випробуваної дози. Як і передбачалося, цей ефект навіть не був присутній у мишей КО (див. фігуру 1). На противагу цьому, морфін викликав чіткий залежний від дози знеболюючий ефект на мишах як ДТ, так і КО з подібною ефективністю і величиною (ЕД50 3,5 і 3,7 мг/кг для ДТ і КО, відповідно), що вказує на те, що миші КО у нормі одержують знеболювання морфіном при цих умовах дослідження з відсмикування хвоста (див. фігури 2, 3 і 4). Потім знеболювання, створюване комбінацією сполуки 63 і морфіну, оцінювали в мишей ДТ. На фігурі 5 показане посилення антиноцицептивної дії морфіну (2 мг/кг, п/ш) сполукою 63, що представляється за допомогою затримки відсмикування хвоста (А) і за відсотком аналгезії (В). Як показано на фігурі 6, сигмоїдальні криві залежності реакції від дози у мишей CD1 ДТ при комбінації морфіну (1, 2 і 4 мг/кг, п/ш) зі сполукою 63 (40 мг/кг, в/ч) у порівнянні з тільки морфіном (1, 2, 4 і 10 мг/кг, п/ш) показують значне підвищення відсотка аналгезії за допомогою комбінації і значне зниження ЕД50 комбінації (ЕД50=1,33) у порівнянні з одним морфіном (ЕД50=3,21). Комбінація морфіну з 40 мг/кг сполуки 63 підвищує силу знеболювання одного морфіну з коефіцієнтом 2,4. Групи мишей одержували один морфін (1 мг/кг) і в комбінації зі сполукою 63 (40 мг/кг), і було виявлено тільки 10 % знеболювання одним морфіном (незначне) і 55 % знеболювання за допомогою комбінації. Цей синергетичний ефект, однак, зникає, коли комбінацію вводять мишам сігма-1 КО, як показано на фігурі 7. b) Модуляція знеболювання морфіном при дослідженні на гарячій пластині Щоб додатково дослідити дію сполуки 63 на знеболювання морфіном, виконували експерименти на гарячій пластині (супраспінальні інтегровані реакції), як описано Janicki et al. [Pharmacol. Biochem. Behave, 1979 Apr; 10(4):623-6). Оцінювали дію сполуки 63 на знеболювання морфіном: групи мишей, що одержували тільки морфін (2,5 мг/кг) і морфін у комбінації зі сполукою 63 (40 мг/кг). Коли дослід на гарячій пластині виконували при 50 °C, 7 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виявлено 45 % знеболюючої активності при одному морфіні і 83 % при комбінації морфіну і сполуки 63. Коли його виконували при 55 °C, морфін давав 43 % знеболюючої активності, а комбінація – 94 %. Отже, сполука 63 здатна підсилювати знеболювання морфіном також і при випробуванні на гарячій пластині. Приклад 2: Посилений синергетичний ефект сполуки 63 і 11 при знеболюванні, опосередковуваному морфіном, при порівнянні з добре відомим сігма-лігандом BD1063 Знеболюючий ефект двох зі сполук даного винаходу (сполука 63 і сполука 11) і BD1063, добре відомого сігма-1-ліганду в комбінації з морфіном оцінювали на мишах CD-1 дикого типу (ДТ) за допомогою досліду відсмикування хвоста, як у прикладі 1. Сполука 63 і 11, і BD1063 вводили однократно в дозі 40 мг/кг в/ч за 30 хвилин перед введенням морфіну (1 мг/кг, п/ш). Результати, представлені на фігурах 8, показують, що всі комбінації сігма-ліганду з морфіном давали посилення знеболюючого ефекту морфіну, хоча цей ефект був більш виражений у випадку спільного введення зі сполукою 63 і 11 даного винаходу. Приклад 3: Послаблення залежності, викликаної морфіном, при спільному введенні зі сполукою 63 Послаблення ефекту пристрасті до морфіну за допомогою сполуки 63 випробовували за допомогою моделі парадигма формування умовного рефлексу на місце. Парадигм вироблення умовного рефлексу на місце представляє поведінкову модель, використовувану на мишах для оцінки можливих властивостей лікарського засобу давати позитивне підкріплення/викликати відразу. За цією парадигмою ефекти позитивного підкріплення у лікарського засобу пов'язані з фізичними характеристиками навколишнього середовища і, таким чином, миші будуть хотіти проводити більше часу в середовищі, асоційованому з лікарським засобом, що має властивості позитивного підкріплення. Ця модель дозволяє також виявити ефекти лікарського засобу, які викликають відразу, і в цьому випадку миша буде уникати залишатися у відділенні, асоційованому з лікарським засобом, що має властивості викликати відразу. Мета полягала в з'ясуванні ефектів, що викликаються введенням сполуки 63, при парадигмі вироблення умовного рефлексу на місце в миші і її здатності модифікувати властивості позитивного підкріплення морфіну при цій парадигмі. Випробували дві різні дози морфіну, і сполуку 63 вводили однократно в дозі, розрахованій за даними, одержаним раніше на моделі нейропатичного болю (дані не представлені). Використовували самців мишей CD-1 (Charles River, France), що важать 20-22 г на початку експерименту. Мишей ідентифікували за міткою на хвості і розміщували індивідуально в контрольованих лабораторних умовах з температурою, підтримуваною на рівні 211 °C, волозі 5510 % і контрольованому циклі освітлення (включення освітлення о 08:00 годині; відключення висвітлення о 20:00 годині). Всі експерименти проводили в кімнаті зі зниженим шумом. Мишам давали в надлишку їжу і воду за бажанням, за винятком терміну поведінкового випробування. Всі експериментальні процедури і розведення тварин проводили за стандартними етичними нормами (Керівництво Європейського Співтовариства за доглядом і використанням лабораторних тварин) і схваленим місцевим комітетом з етики. При випробуванні були наступні експериментальні групи: Група 1 (n=12): фізрозчин + фізрозчин Група 2 (n=14): морфін (1,5 мг/кг, п/ш) + фізрозчин Група 3 (n=11): морфін (5 мг/кг, п/ш) + фізрозчин Група 4 (n=12): фізрозчин + сполука 63 (25 мг/кг, п/ш) Група 5 (n=11): морфін (1,5 мг/кг, п/ш) + сполука 63 (25 мг/кг, п/ш) Група 6 (n=12): морфін (5 мг/кг, п/ш) + сполука 63 (25 мг/кг, п/ш) Властивості позитивного підкріплення морфіном і можливий ефект позитивного підкріплення/здатності викликати відразу сполуки 63 оцінювали шляхом використання апарата, пристосованого для парадигми вироблення умовного рефлексу переваги місця. Апарат складається з двох головних квадратних відділень для вироблення умовного рефлексу, розділених трикутним центральним відділенням. Під час фази попереднього вироблення умовного рефлексу кожну мишу поміщували в середину центрального відділення, і вона мала вільний доступ в обидва відділень апарата для вироблення умовного рефлексу протягом 18 хвилин, причому час, проведений у кожному відділенні, реєструвався. Впливи препаратами були врівноважені між відділеннями, щоб застосовувати невикривлену методику. Для фази вироблення умовного рефлексу мишам протягом 6 днів робили альтернативні ін'єкції лікарських засобів (морфіну і/або сполуки 63) або фізрозчину. Фізрозчин і сполуку 63 вводили за 30 хвилин до ін'єкції морфіну або фізрозчину. Мишей обмежували відповідним відділенням одразу після введення морфіну або фізрозчину шляхом використання гільйотинних дверей, що стикаються зі стінками, на 20 хвилин. Лікарські засоби вводили на 1, 3 і 5 день, а фізрозчин на 2, 4 і 6 день. 8 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 Контрольні тварини одержували фізрозчин щодня. Фазу досліду проводили так само, як і фазу попереднього формування умовного рефлексу, тобто з вільним доступом в обидва відділення протягом 18 хвилин, і час, проведений у кожному відділенні, реєстрували. Оцінку розраховували для кожної миші як різницю між часом, проведеним після вироблення умовного рефлексу, і часом, проведеним до вироблення умовного рефлексу, у парному відділенні для дослідження лікарських засобів. Дані виражали як неопрацьовані значення оцінки часу (секунди) (фігура 9) і часу, проведеного в парному відділенні для дослідження ліків під час фаз попереднього вироблення рефлексу й досліду (секунди) (фігура 10). Значення оцінки часу порівнювали, використовуючи однофакторний дисперсійний аналіз (між об'єктами) з наступним апостеріорним множинним порівнянням Дуннета. Значення часу, проведеного в парному відділенні для дослідження ліків для кожної групи мишей під час оцінок при попередньому виробленні рефлексу і після вироблення рефлексу порівнювали, використовуючи двосторонній парний t-критерій Ст'юдента. Результати, що показані на фігурах 9 і 10, дали в результаті наступні висновки: - Морфін, введений у дозі 5 мг/кг, викликав ефекти позитивного підкріплення, виявлені за перевагою обумовленого місця. Не спостерігалося ефектів, коли морфін вводили в дозі 1,5 мг/кг. Ці ефективну і неефективну дози морфіну використовували для оцінки можливих взаємодій зі сполукою 63. - Сполука 63 (25 мг/кг) не продукувала будь-якого ефекту на місце вироблення умовного рефлексу при окремому його застосуванні. Цей результат свідчить про те, що сполука 63 не дає ефектів позитивного підкріплення або вироблення відрази при застосуванні в цій дозі. - Сполука 63 (25 мг/кг) послаблювала ефекти позитивного підкріплення, викликувані морфіном при парадигмі вироблення умовного рефлексу на місце. Таким чином, сполука 63 пригнічувала реакції позитивного підкріплення, що викликаються ефективною дозою морфіну (5 мг/кг) і не давала будь-якої обумовленої реакції, коли її поєднували з неефективною дозою морфіну (1,5 мг/кг). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Комбінація щонайменше одного сигма-ліганду і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки, яка вибрана з морфіну або його структурного аналога, фентанілу і трамадолу, причому сигма-ліганд має загальну формулу (І) R5 N R6 (CH2)n O R1 N R2 N (І) R3 R4 35 40 45 , де R1 вибраний із групи, яка складається з водню і алкілу; R2 вибраний із групи, яка складається з водню, алкілу, арилу і арилалкілу; R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, алкілу, алкокси і галогену, або разом вони утворюють конденсовану нафтильну кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню і алкілу, або разом вони утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані, морфолін-4-ільну групу; n дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; або його фармацевтично прийнятних солей, ізомеру або сольвату. 2. Комбінація за п. 1, де R1 вибраний з Н і алкілу. 3. Комбінація за п. 1 або 2, де R2 є Н або алкілом. 4. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 і R4 розташовані в мета- і параположеннях фенільної групи. 9 UA 105900 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 5. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 і R4 незалежно вибрані з галогену або алкілу. 6. Комбінація за будь-яким з пп. 1-3, де R3 і R4 разом утворюють конденсовану нафтильну кільцеву систему. 7. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де n вибране з 2, 3, 4. 8. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де R5 і R6 разом утворюють морфолін-4-ільну групу. 9. Комбінація за п. 1, де сполука формули І вибрана з: [1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил}морфоліну, [2] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [11] 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, [27] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну, [31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [32] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [38] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [46] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, [55] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну, [63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [64] N,N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етанаміну або їх фармацевтично прийнятних солей або сольвату. 10. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів, де опіат включає морфін або його аналог. 11. Комбінація за п. 1, що містить 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3ілоксі]етил}морфолін і морфін. 12. Комбінація за будь-яким з попередніх пунктів для застосування в посиленні знеболювальної дії опіоїдів або опіатів, вибраних з морфіну або його структурних аналогів, фентанілу і трамадолу, і/або для зниження залежності, яка ними викликається. 13. Комбінація за будь-яким з пп. 1-10 для застосування в посиленні знеболювальної дії опіоїдів або опіатів, вибраних з морфіну або його структурних аналогів, фентанілу і трамадолу. 14. Комбінація за будь-яким з пп. 1-10 для застосування для зниження залежності, що викликається опіоїдами або опіатами, вибраними з морфіну або його структурних аналогів, фентанілу і трамадолу. 15. Комбінація із щонайменше одного сигма-ліганду і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки, вибраних з морфіну або його структурних аналогів, фентанілу і трамадолу, для застосування в посиленні знеболювальної дії опіоїдів або опіатів і для зниження залежності, яка ними викликається. 16. Комбінація за п. 14, де опіат включає морфін або його аналог. 10 UA 105900 C2 11 UA 105900 C2 12 UA 105900 C2 13 UA 105900 C2 14 UA 105900 C2 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

1-aryl-3-aminoalkoxy pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effect of opioids and attenuating the dependency thereof

Автори російською

Buschmann, Helmut, Heinrich, Vela-Hernandez, Jose, Miguel, Zamanillo-Castanedo, Daniel

МПК / Мітки

МПК: C07D 231/26, C07D 401/12, C07D 403/12, A61P 29/00, A61K 31/485, C07D 231/22, A61K 31/4152, A61K 31/4155

Мітки: них, дію, підсилюють, залежність, опіоїдів, 1-арил-3-аміноалкоксипіразоли, сигма-ліганди, послаблюють, знеболювальну

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/17-105900-1-aril-3-aminoalkoksipirazoli-yak-sigma-ligandi-shho-pidsilyuyut-znebolyuvalnu-diyu-opiodiv-i-poslablyuyut-zalezhnist-vid-nikh.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">1-арил-3-аміноалкоксипіразоли як сигма-ліганди, що підсилюють знеболювальну дію опіоїдів і послаблюють залежність від них</a>

Подібні патенти