Похідні 4-амінотетрагідробензізоксазолу та ізотіазолу та фармацевтична композиція на їх основі

1 Производные 4-аминотетрагидробензизоксазола и изотиазола формулы (24)17 12 2001 (31)0207/95 (32)28 02 1995 (33) DK (86) PCT/DK96/00084, 28 02 1996 (46)17 12 2001, Бюл №11,2001 р о нли ІЬ где R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из А) водорода, циклоалкила, фенила или группы R 7 где R7, R8 и R9, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси-низшего алкила, циклоалкила, циклоалкила-низшего алкила, фенила, фенила-низшего алкила, фенокси-низшего алкила и гетероарила, выбранных из 2-тиенила, 3-тиенила, 2-фурила, 3фурила, имидазолила, оксазолила, пиразол ила, ю пиримидинила, пирролила, тиазолида, 1,2,4триазолила, 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила, причем любая фенильная или гетероарильная группа, необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, нитро, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего ал кил- или ди(низшего)алкиламино, циано, трифторметила, трифторметилтио, трифторметил-сульфонилокси и фенила, которые также могут быть замещены галогеном, метилом, метокси или трифторметилом, причем любая присутствующая алкильная группа, необязательно замещена от одной до трех гидрокси группами, которые в свою очередь необязательно этерифицированы Сг 1 карбоновой кислотой, 8 В) группы общей формулы Y-(CH2)r-(CHR11)s-(Cbbjt-, где Y выбирается из следующих групп (1)(5) О (О го го 43396 R 7b •c-u— 1 R 9b R7b \ (1) R R7b юь \ і і N-CH (3) (2} R». (CH 2 )P A 'yrrrz C(H) Ar ( f c H 2 ) q (5) ИЛИ где U обозначает CHR1Ob, NR1Ob, О или S, U1 обозначает NR1Ob, О или S, р принимает значения О или 1, q принимает значения 0 или 1, V обозначает С или N, а пунктирная линия обозначает связь, когда V обозначает С, и отсутствие такой связи, когда V обозначает N, А обозначает О, S, СН2, (СН2)2, СН=СН-СН2, (СН2)3,СН=СН или О-СН2, Ra и Rb, каждый, независимо, обозначает один или более заместителей, выбранных из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, нитро, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или ди(низший алкил)амино, циано, трифторметила, трифторметилсульфонилокси и трифторметилтио, г и t независимо друг от друга принимают значение 0, 1, 2 или 3, s принимает значение 0 или 1, при условии, что когда Y обозначает группу (1), где U обозначает NR10 , О или S или группу (4), то r+s+t равно, по крайней мере 2, а когда Y обозначает группу (3) или группу (5), где V обозначает N, то r+s+t равно, по крайней мере 1, R7b, R8b и R9b те же, что указаны для R7, R8 и R9 в А), при условии, что они не означают одновременно водород, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил, 1 ПЬ 10d ! pi І . R R R 9d (6) 7d C=NR (7) 8d 7d R 8d -C-CH = (8) 11 R и R обозначают независимо друг от друга водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, и С) группы общей формулbi,Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-, где п принимает значение 1, 2 или 3, m принимает значение 2 или 3, W обозначает О или S, и Yc обозначает группу (1)-(5), определенную в В), при условии, что п не может быть 1, когда Y обозначает группу (1) или (4), a U или U1 представляют собой, соответственно, NR1Ob, S или О, Д) группы общей формулы Rlld (10) d Y -0-(CH 2 ), -СН-ІСН 2 ) Т , к х где к обозначает 0, 1, 2 или З, І принимает значения 0, 1, 2 11 d 11 или 3, R тот же, что ранее указан для R в В), и Y выбирают из групп (2) и (5), как определено ранее в В), и из приведенных ниже групп (6)-(10) где p, q, Ra, R , А те же, что указаны в В) и R R 1с|, соответственно, те же, что указаны для R7bR1Ob и В) или R1 и R2 вместе обозначают алкилен, образуя 4-8 43396 членное азотсодержащее кольцо, или один из R1 и R2 представляет группу R2 ОСО, где R обозначает фенил или гетероарил, как было указано ранее в А), или фенил, или гетероарил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, нитро, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или ди(низший)алкиламино, циано, трифторметила, трифторметилтио, трифторметилсульфонилокси, фенила и фенила, замещенного галогеном, метилом, метокси или трифторметилом, R3-R6 выбирают, независимо друг от друга, из водорода, гидрокси и низшего алкила, причем любая алкильная группа, необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами, X обозначает кислород или серу, Р обозначает водород или группу ZR, где Z представляет СО, CS, SO2 или CR'R 11 , где Rf и Ru обозначают водород, гидрокси или низший алкил, и, если Z является СО или CS, то R выбирают из группы, состоящей из I) водорода, C-I-C-I8 алкила, С2-С18 алкенила, Сз-Cs циклоалкила, Сз-Cs циклоалкенила или С4-С26 циклоалк(ен)ил-алк(ен)ила, необязательно замещенных одной или двумя гидроксильными группами, или фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифгорметила, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, С1-С4 алкилтио, С1-С5 ацилокси или циано, или II) QRV, где Q обозначает О или S или Rv выбирают из заместителей, указанных ранее для R в пункте I), и III) NR X R Y , где R x и RY выбирают, независимо друг от друга, из заместителей, указанных ранее для R в пункте I), или R x и RY объединяются с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, содержащего от одного до трех атомов азота и от нуля до трех атомов кислорода или серы, или если Z обозначает CR'R 11 , TO R выбирают из групп, состоящих из IV) группы QRV, определенной в пункте II), V) группы NR X R Y , определенной в пункте III), или VI) группы OC(O)RZ, SC(O)RZ, OC(S)RZ или SC(S)RZ, где R z выбирают из заместителей, указанных ранее для R в пункте I), если Z является SO2, то R выбирают из группы, определенной ранее в пункте I), при условии, что Р не может быть водородом, когда все R1-R6 являются водородами, X является кислородом, а соединение представляет собой рацемическую смесь, или их фармацевтически приемлемые соли 2 Соединение по п 1, отличающееся тем, что X представляет собой кислород 3 Соединение по п 2, отличающееся тем, что R1 представляет собой низший алк(ен/ин)ил, необязательно замещенный гидрокси группой, которая может быть этерифицирована C-z 2 карбоновой 2 кислотой, или фенил или фенил-низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или трифторметилом, при этом R1 предпочтительно, является метилом, этилом или фенилбутилом 4 Соединение по п 3, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, низший алкил или группу R2 ОСО, где R2 определен в п 1 5 Соединение по п 3 или 4, отличающееся тем, что Р не является водородом, а представляет собой предпочтительно, ZR группу, определенную в п 1, где Z обозначает СЬЬ и R обозначает группу OC(O)RZ, определенную в VI) п 1 6 Соединение по п 5, отличающееся тем, что R4R6 являются водородами и R3 обозначает водород или низший алкил, предпочтительно, водород или метил 7 Соединение по п 6, отличающееся тем, что это соединение имеет формулу 1а 8 Соединение по п 2, отличающееся тем, что R1 обозначает группу, определенную в В), С) или Д) 9 Соединение по п 8, отличающееся тем, что R1 обозначает группу, определенную в В), где Y представляет собой группу формулы (1), (2) или (3), где R7b и R8b обозначают фенил, гетероарил или замещенный фенил или гетероарил, предпочтительно, группу формулы (1) или (2), где U обозначает СНг или О 10 Соединение по п 9, отличающееся тем, что R9b представляет собой водород или низший алкил, предпочтительно, водород 11 Соединение по п 10, отличающееся тем, что R7b и R b представляют собой независимо друг от друга фенил, фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или трифторметилом, 2-тиенил, 2-тиенил, замещенный метилом, пиррол ил или пиррол ил, замещенный метилом или этилом 12 Соединение по п 11, отличающееся тем, что Y представляет собой группу формулы (1), (2) или (3), где U обозначает СНг или О, s равен О и r+t равно 0-5, предпочтительно 1-3, наиболее, предпочтительно 2 13 Соединение по п 12, отличающееся тем, что R4-R6 являются водородами и R3 обозначает водород или низший алкил, предпочтительно водород или метил 14 Соединение по п 8, отличающееся тем, что R1 обозначает группу, определенную в В), где Y обозначает группу формулы (4) или (5) 15 Соединение по п 14, отличающееся тем, что r+t равно 0-5, предпочтительно 1-3, наиболее предпочтительно 2 16 Соединение по п 15, отличающееся тем, что R1 обозначает группу формулы (5), где р и q равны О, А обозначает серу или -СН2СН2- и Ra, Rb обозначают водород 17 Соединение по п 16, отличающееся тем, что R4-R6 являются водородами и R3 обозначает водород или низший алкил, предпочтительно, водород или метил 18 Соединение по п 8, отличающееся тем, что R1 обозначает группу, определенную в С), предпочтительно, такую группу, где Yc обозначает группу формулы (1), где U обозначает СНг или группу формулы (2), где R7b и R8b обозначают фенил, гетероарил или замещенный фенил или гетероарил 19 Соединение по п 18, отличающееся тем, что R9b представляет собой водород или низший алкил, предпочтительно, водород 20 Соединение по п 8, отличающееся тем, что R1 обозначает группу, определенную в С), где Yc 43396 обозначает группу формулы (5) 21 Соединение по п 8, отличающееся тем, что R1 обозначает группу, определенную в Д) где Yd обозначает группу формулы (2), (5), (6), (7), (8), (9) или (10) 22 Соединение по п 21, отличающееся тем, что Yd обозначает группу формулы (6), (7) или (8), R9d обозначает водород или низший алкил, предпочтительно водород, R1Ocl и R11cl обозначают водород и R7 и R d обозначают фенил, фенил, замещенный галогеном, низшим ал килом, низшим алкокси или трифторметилом, 2тиенил, 2-тиенил, замещенный низшим ал килом, пирролил или пирролил, замещенный метилом или этилом 23 Соединение по п 22, отличающееся тем, что k+l равно 0-4, предпочтительно, 1-3 24 Соединение по любому п 8-23, отличающееся тем, что R2 обозначает водород, низший алкил или группу R2-O-CO-, где R2 определен в п 1 25 Соединение по п 24, отличающееся тем, что R2 обозначает водород или низший алкил, предпочтительно водород или метил 26 Соединение по любому п 8-25, отличающееся тем, что Р является водородом 27 Соединение по любому п 8-25, отличающееся тем, что упомянутое соединение имеет формулу 1а и что Р обозначает группу ZR, определенную в п 1, где Z обозначает СЬЬ и R обозначает группу OC(O)RZ, определенную в VI) п 1, предпочтительно, пивалоилокси или бензоилокси 28 Фармацевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, один новый 4-аминотетрагидробензизоксазол или -изотиазол по любому из пп 1-27 в терапевтически эффективном количестве с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем 29 Производные 4-аминотетрагидробензизоксазола и изотиазола по любому из пп 1-27 для производства фармацевтического препарата для лечения заболеваний, связанных с нейротрансмиссией ГАМ К 30 Производные 4-аминотетрагидробензизоксазола и изотиазола по любому из пп 1-27 для производства фармацевтического препарата для лечения анальгезии, психоза, судорог, эпилепсии, беспокойства, мышечных и двигательных нарушений, спастических состояний или симптомов при болезни Хантингтона или болезни Паркинсона, предпочтительно, судорог Настоящее изобретение относится к новым 4-аминотетрагидробензизоксазолам или -изотиазолам, обладающим активностью ингибирующей поглощение ГАМК и в связи с этим представляющим практический интерес для лечения анальгезии, психоза, конвульсий, беспокойств или мышечных и двигательных расстройств, таких как судорожные состояния или симптомы при болезни Хантингтона или при паркинсонизме Наличие противосудорожной активности определяет в особенности их полезность при использовании в качестве противосудорожного препарата с широким антиэпилептическим спектром 61, 231-237, Kroqsqaard-Larsen et al , J Med Chem 1994, 37, 2489-2505), тогда как воздействие на нейротрансмиссию ГАМК может позволить манипулировать механизмами поглощения ГАМК Считается, что фармакологическое ингибирование нейронального и/или глиального транспорта (перемещение) ГАМК ответственно за терминацию процессов ГАМК нейротрансмиссии и обеспечивает механизм синаптически высвобождаемых в синапсах длительно поддерживаемых уровней ГАМК и тем самым увеличивает ГАМК-опосредованную трансмиссию (Р Kroqsqaard-Larsen et al , J Med Chem 1994, 37, 2489-2505) Нейтральная аминокислота, 4-аминомаспяная (ГАМК), является ингибитором медиатора в центральной нервной системе Имеются серьезные прямые и опосредованные подтверждения того, что нарушение функции ГАМК-опосредованного ингибирования в синапсах может быть важным фактором, определяющим развитие нарушений судорожного характера (Р Kroqsqaard-Larsen et al , Epilepsy Res 1987, 1, 77-93), что делает ГАМК-эргические препараты потенциальными антиэпилептическими терапевтическими средствами Кроме того, усиление ГАМК-эргической активности может быть полезно для лечения беспокойства, болевых состояний, мышечных и двигательных расстройств, а также психических и эмоциональных расстройств (W Loscher, Eur J Pharmacol , 1985, 110, 103-108) При этом прямое стимулирование ГАМК рецепторов агонистами вряд ли можно рассматривать в качестве наиболее подходящего подхода при лечении эпилептических заболеваний (R G Farello et al.Eds, Neutransmitters, Seizures, and Epilepsy II, 1984, New York, Raven Press, В Meldrum and R Horton, Eur J Pharmacol 1980, Стратегия такого фармакологического вмешательства может быть следующей 1) эффективная блокада как нейронального, так и глиального поглощения ГАМК или 2) селективная блокада поглощения ГАМК глиальными клетками с целью повышения количества ГАМК, потребляемого нейрональными переносчиками и последующего повышения концентрации ГАМК в нервных окончаниях Имеются данные, позволяющие предположить, что ингибиторы селективного поглощения ГАМК-глией могут представлять интерес как потенциальные антиэпилептические средства (Е Falch et al , Druq Desiqn and Delivery, 1987, 2, 9-21, Falch et al , Druq Dev Res , 1990, 21, 169-188) Классическими примерами ингибиторов поглощения ГАМК являются нипекотиновая кислота, гувацин и ТНРО Описаны активные при перорапьном применении N-замещенные производные нипекоти новой кислоты и гувацина (F E Ah et al , J Med Chem 1985, 28, 553-560, Патент США 4383999 и Патент США 4514414, относящийся к Корпорации СмитКляйн Бекманн (SmithKlem Beckmann Corporation), ЕР 236342 и ЕР 231996, 43396 относящиеся к Ново Индастри А/С (NovoIndustry A/S) и Н S White et al , Eur J Pharmacol, 1993, 236, 147-149) Что касается судорог, особенно эпилептических, то несмотря на доступность антиэпилептических препаратов, у многих пациентов не удается их контролировать В этой связи, объектом настоящего изобретения являются новые ГАМК-эргические лекарственные средства, эффективные при лечении заболеваний, связанных с нейрот рансмиссией ГАМК, в частности, при купировании судорожных состояний Было обнаружено, что соединения - представители класса новых 4-аминотетрагидробензизоксазолов или -изотиазолов ингибируют нейрональное и/или глиальное поглощение ГАМК В этой связи, настоящее изобретение относится к новым 4-аминотетрагидробензизоксазоловым или -изотиазоловым соединениям, имеющим общую формулу 1 а или 1 b ИЛИ Ib где R1 и R2, каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из А) водорода, циклоалкила, фенила или группы динила, пирролила, тиазолила, 1,2,4-триазолила, 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила, причем любая присутствующая фенильная или гетероарильная, группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси.нитро,низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или ди(низшего)алкиламино, циано, трифторметила, трифторметилтио, трифторметилсульфонилокси и фенила, которые также могут быть замещены галогеном, метилом, метокси или трифгорметилом, причем любая присутствующая алкильная группа, необязательно замещена от одной до трех гидрокси группами, которые в свою очередь необязательно этерифицированы Сг 1 карбоновой кислотой, 8 R7 R8-C-, R где R , R и R , каждый, независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси-низшего алкила, циклоалкила, циклоалкиланизшего алкила, фенила, фенила-низшего алкила, фенокси-низшего алкила и гетероарила, выбранных из 2-тиенила, 3-тиенила, 2-фурила, 3-фурила, имидазолила, оксазолила, пиразол ила, пирими R 7b R 8b R -C-UI R В) группы общей формул ы,-У-(СН2)г -(CHR11)s-(CH2)t-, где Y выбирается из следующих групп (1)-(5) 9b (1). 7b \ R 10b c=c 8b R R \ (2). R 10b I N-CH 6b (3). (CH2)p V—C(H) (4) ИТЇИ NR1Ob, О или S, U1 обозгде U обозначает CHR 1Ob p принимает значения О начает NR , О или S или 1, q принимает значения 0 или 1, ^- J\ (5) V обозначает С или N, а пунктирная линия обозначает связь, когда V обозначает С и отсутствие такой связи, когда V обозначает N, 43396 А обозначает О, S СН2, (СН2)2, СН=СН-СН2, (СН2)3 СН=СН или О-СН2, a b R и R , каждый обозначают один или более заместителей, выбранных из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, нитро, низшего апкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или ди(низший алкил)амино, циано, трифгорметила, трифторметилсульфонилокси и трифторметилтио, г и t независимо друг от друга принимают значение 0,1, 2 или 3, s принимает значение 0 или 1, при условии, что когда Y обозначает группу (1), 1Ob тогда как U обозначает NR , О или S, или группу (4), то r+s+t равно по крайней мере, 2, а когда Y обозначает группу (3) или группу (5), где V обозначает N, то r+s+t равно по крайней мере, 1 8b 9b 7 8 R , R и R те же, что указаны для R , R и 9 R в А), при условии, что они не выбираются в то же самое время из водорода, низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, 7d I R R 9d R (6) 8d 11 Rlld і Y -0-(СН 2 ) -СН~ІСН )_ , 2 1 где к обозначает 0, 1, 2 или 3, I принимает значения 0, 1, 2 11с] ' 11 или 3, R тот же, что указан для R в В), и Y выбирают из групп (2) и (5), как определено ранее в В), и из приведенных ниже групп (6)(10) 7d \ C=NR 1 Dh R и R обозначают независимо друг от друга водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, и c С) группы общей формулы Y -(CH2)n-W-CH2)m -, где п принимает значение 1, 2 или 3, m принимает значение 2 или 3, W обозначает О или c S, и Y обозначает группу (1)-(5), определенную в В), при условии, что п не может быть 1, когда Y 1 обозначает группу (1) или (4), a U или U предс1Ob тавляют собой, соответственно, NR , S или О, Д) группы общей формулы R 7d І R 8d -C-CH = (7). R 9d (8). (СН 2 ) Р CH = N — (10) где p, q, Ra, R и А те же, что указаны в В) и R R 1с|, соответственно, те же, что указаны для R7bR 1 O b n R 1 1 B B ) ИЛИ R1 и R2 вместе обозначают алкилен, образующий 4-8-членное азот-содержащее кольцо, или один из R1 и R2 представляет собой группу R 2 'OCO, где R2'o6o3Ha4aeT фенил или гетероарил, как было указано ранее в А), или фенил или гетероарил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, нитро, низшего алкилтио, низшего алкилсульфонила, низшего алкил- или ди(низший) алкиламино, циано, трифторметила, трифторметилтио, трифторметилсульфонилокси, фенила и фенила, замещенного галогеном, метилом, метокси или трифторметилом, R -R6 выбирают, независимо друг от друга, из водорода, гидрокси и низшего алкила, причем любая алкильная группа,необязательно замещена одной или более гидроксильными группами, X обозначает кислород или серу, Р обозначает водород или группу ZR, где Z представляет собой СО, CS, SO 2 или CR'R 1 1 , где R[ и Ru обозначают водород, гидрокси или низший алкил, и, если Z является СО или CS, то R выбирают из группы, состоящей из I) водорода, C-I-C-I8 алкила, C2-Cis алкенила, Сз-Cs циклоалкила, Сз-Cs циклоалкенила или С4С2б-циклоалк(ен)ил-алк(ен)ила, необязательно замещенных одной или двумя гидроксильными группами, или фенила, необязательного замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, трифгорметила, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, С1-С4 алкилтио, С1-С5 ацилокси или циано, или II) QRV , где Q обозначает О ипи S и Rv выбирают из заместителей, указанных ранее для R в пункте I), и III) NR X R Y , где R x и RY выбирают, независимо друг от друга, из заместителей, указанных ранее для R в пункте I), или R x и RY объединяются с образованием 4-8-членного гетероциклического кольца, содержащего от одного до трех атомов азота и от нуля до трех атомов кислорода или серы, или если Z обозначает CR'R 11 , TO R выбирают из групп, состоящих из IY) группы QRV, определенной в пункте II), V) группы NRXR , определенной в пункте III), или YI) группы OC(O)RZ SC(O)RZ, OC(S)RZ или SC(S)R , где R z выбирают из заместителей, указанных ранее для R в пункте I), 43396 если Z является SO2, то R выбирают из группы, определенной ранее в пункте I), при условии, что Р не может быть водородом, когда все R1-R6 являются водородами, X является кислородом, а соединение представляет собой рацемическую смесь, или их фармацевтически приемлемую соль Было показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют нейрональное и/или глиальное поглощение ГАМК, при этом некоторые из соединений преимущественно ингибируют поглощение в глие В этой связи такие соединения могут быть полезными для лечения заболеваний, связанных с нейтротрансмиссией ГАМК, в качестве, например, анальгетических, нейролептических, противосудорожных или анксиолитических средств для лечения мышечных и двигательных расстройств, таких как спастические расстройства или симптомы при болезни Хантингтона или при паркинсонизме В другом своем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, по крайней мере, один новый 4-аминотетрагидробензизозоксазол или -изотиазол формулы І в терапевтически эффективном количестве с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем Еще в одном своем аспекте настоящее изобретение относится к использованию 4-аминотетрагидробензизоксазолов или -изотиазолов формулы І в производстве фармацевтического препарата, применяемого при лечении упомянутых выше расстройств и заболеваний Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения 4-аминотетрагидробензизоксазолов или -изотиазопов формулы I Соединения общей формулы I существуют в виде его оптических изомеров и такие оптические изомеры, равно как и их смеси, включая рацемические смеси, охватываются рамками настоящего изобретения В контексте настоящего описания термин низший алкил относится к прямому или разветвленному С1-С4 алкилу, такому как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил Аналогично, термины низший алкенил и низший алкинил относятся к таким группам, которые включают до 4 атомов углерода и содержат, соответственно, по крайней мере, одну двойную или тройную связь Низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкиламино, низший диалкиламино и др обозначают аналогично такие группы, в которых алкильная часть представлена определенной ранее низшей алкильной группой Термин циклоалкил обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее внутри кольца 3-7 атомов углерода, а термин галоген относится к F, CI, Вг или I Термин алк(ен/ин)ил обозначает, что группа может представлять собой алкильную, алкенильную или алкинильную группу Термин гетероарил обозначает 2-тиенил, 3тиенил, 2-фурил, 3-фурил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиримидинил, пирролил, тиазолил, 1, 2, 4-триазолил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил Соединения, в которых Р представляет собой группу ZR, являются пролекарствами для соединений, в которых Р обозначает Н Если Р является Н, то соединение существует в виде следующих таутомерных форм NH Так, при проведении реакции с соответствующим реагентом с целью введения группы ZR, упомянутая группа может входить либо на атом О, внешний относительно изоксазол/изотиазолового кольца, или в кольцо на атом N, в зависимости от условий реакции Далее в описании соединения, в которых Р является Н, ради удобства называются соединениями, имеющими первую упомянутую, форму, т е соединениями, имеющими формулу la Аналогично, соединения, в которых R1 или R2 представляют собой группу R2'OCO, являются пролекарствами для соответствующих соединений, в которых R1 или R2 обозначают водород Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты соединений, используемых в соответствии с настоящим изобретением, являются солями, образованными нетоксичными органическими или неорганическими кислотами Примерами таких солей, образованных с помощью органичес ких кислот, являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, эмбоновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой,метансульфоновой, этансульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, циннамовой, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галогентеофиллины, например, 8-бром-теофиллин Примерами указанных выше солей, полученных с применением неорганических кислот, являются соли соляной, бромистоводородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот Предпочтительно, чтобы R' представлял собой группу, такую, как была определена в А) выше, а именно низший ал(ен/ил)ил, необязательно замещенный гидрокси, который может 43396 быть этерифицирован Сг 2 карбоновой кислотой, 2 предпочтительно, С2 4 карбоновой кислотой, или фенил или фенил-низший алкил, необязательно замещенные галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или трифторметилом, при этом предпочтительно, чтобы R1 был метилом, этилом или фенилбутилом, B) выше, где Y обозначает группу формулы (1), (2) или (3), где R7b и R8b обозначают фенил, гетероарил или замещенный фенил или гетероарил, наиболее предпочтительно фенил, фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или трифгорметилом, 2-тиенил, 2-тиенил, замещенный метилом, пиррол ил или пиррол ил, замещенный метилом или этилом В частности, Y представляет собой группу формулы (1), где U обозначает СЬЬ или О, или группу формулы (2) или Y обозначает группу формулы (4) или (5), где р и q имеют значение О, и А является серой или -СН2СН2- и Ra и Rb обозначают водород В формулах (1), (2) или (3) R9 является водородом, предпочтительно водородом или низшим алкилом, особенно водородом и R10b является водородом, а в формулах (1), (2), (3), (4) и (5) s, предпочтительно, равно 0 и r+t равно 0-5, более предпочтительно 1-3, наиболее предпочтительно, 2 C) выше, где Yc является группой формулы (1), где U обозначает СЬк группу формулы (2), (3) или (5), в которых R7b и R b обозначают фенил, гетероарил или замещенные фенил или гетероарил, наиболее предпочтительно, фенил, фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или трифгорметилом, 2-тиенил, 2-тиенил, замещенный метилом, пиррол ил или пиррол ил, который замещен метилом или этилом R9b представляет собой предпочтительно, водород или низший алкил, в особенности водород, R1Ob является водородом, a n+m предпочтительно, равно 0-5, более предпочтительно, 1-3 и наиболее предпочтительно, 2 или Д) выше, где Y представляет собой группу 7cl 8cl формул (6), (7) или (8), в которых R и R представляют собой, независимо друг от друга, фенил, фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом или низшим алкокси, в частности, хлором, фтором, метилом, трифторметилом или метокси, 2-тиенил, 2-тиенил, замещенный низшим алкилом, наиболее, предпочтительно, метилом, пирролил или пирролил, замещенный метилом или этилом R9cl-R 1cl предпочтительно, обозначает галоген, к+1 равно 0-4, более, предпочтительно, 0-2 и наиболее предпочтительно, 1 R2 представляет собой, предпочтительно, водород, низший алк(ен/ин)ил или группу Р2'ОСО Наиболее предпочтительно, R2 является водородом или низшим алкилом, в частности, водородом или метилом R3 представляет собой предпочтительно, водород или низший алкил, R -R6 обозначают водород и X является кислородом Р представляет собой, предпочтительно, водород или группу ZR, где Z обозначает CR'R 1 1 , R[ и Ru являются водородами, гидрокси или низшими алкилами, наиболее, предпочтительно, водородами или метилами и R обозначает группу OC(O)RZ, SC(O)RZ, OC(S)RZ или SC(S)RZ, где Rz представляет собой низший алк(ен)ил, в частности, т-бутил или необязательно замещенный фенил, или где Z обозначает СО или CS, a R обозначает NR X R Y , где R x и RY- обозначают водород или низший алкил или R x и RY образуют гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома N и может быть необязательно замещено в одном или двух положениях оксо-группой Предпочтительно, соединение имеет структуру, соответствующее формуле 1а В частности, предпочтительно, чтобы группа Р была отлична от водорода, когда R1 представляет собой предпочтительную группу, выбранную из А), как было указано ранее, в особенности низшую алк(ен/ин)ильную группу, a R2 обозначает водород или низший алк(ен/ин)ил Когда R1 и/или R2 представляют собой группу, которая определена в пункте В), С), или Д), предпочтительно, чтобы Р являлся водородом В предпочтительном подклассе соединений изобретения R1 обозначает группу, определенную в пункте А), а именно низший алк(ен/ин)ил, необязательно замещенный гидрокси группой, которая может быть этерифицирована C-z 2 карбо2 новой кислотой, или фенил, или фенил-низший алкил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси или трифгорметилом, при этом R1 представляет собой наиболее предпочтительно, метил, этил или фенилбутил, R2 обозначает водород или низший алк(ен/ин)ил, в частности, водород или метил, R3 является водородом или низшим алкилом, в частности водородом или метилом, R4-R6 обозначают водород, и X обозначает кислород, Р обозначает группу ZR, где Z обозначает СН 2 или СН(СНз) и R является группой OC(O)RZ, где Rz обозначает низший алкил или необязательно замещенный фенил или гетероарил, или где Z обозначат СО и R обозначает NR X R Y , где R x и RY обозначают водород или низший алкил или R x и RY образуют гетероцикл В другом предпочтительном подклассе соединений R обозначает группу, определенную ранее в пункте В), где S обозначает О, и r+t равно 04, в частности 1-3, a Yb обозначает группу формулы (1) или (2), где R7b и R8b обозначают, независимо друг от друга, фенил, фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом или низшим алкокси, в частности хлором, фтором, метилом, трифгорметилом или метокси, 2-тиенил, 2тиенил, замещенный низшим алкилом, наиболее, предпочтительно метилом, пирролил или пирролил, замещенный метилом или этилом, R9b- R1Ob обозначают водород и U обозначает СЬЬ или О или Yb обозначает группу формулы (5), где р и q равны О, и А обозначает серу или -СН2СН2- и Ra и Rb обозначают водород, и R2, R3, R4-R6 и X определены выше в списке предпочтительного подкласса соединений и Р обозначает водород В соответствии с другим предпочтительным подклассом соединений изобретения, R1 обозначает группу, определенную в пункте С) ранее, где Y обозначает группу формулы (1), где U обозначает СЬк или группу формулы (3) или (5), в которых R b R8b обозначают, независимо друг от друга, фенил, фенил, замещенный галогеном, низ 43396 шим алкилом, трифгорметилом или низшим алкокси, в частности хлором, фтором, метилом, трифторметилом или метокси, 2-тиенил, 2-тиенил,замещенный низшим алкилом, наиболее предпочтительно метилом, пирролил или пирролил, замещенный метилом или этилом, R9b и R1Ob обозначают водород, W обозначает О, п равно 13, наиболее, предпочтительно 1, и m равно 2-4, наиболее, предпочтительно 2 или 3, и R2, R3, R -R6 и X определены выше в списке предпочтительного подкласса соединений и Р обозначает водород В соответствии с другим предпочтительным подклассом соединений изобретения R1 обозначает группу, определенную в пункте Д) ранее, где Y представляет собой группу формулы (6), (7) или (8), в которых R7cl и R8 обозначают, независимо друг от друга, фенил, фенил, замещенный галогеном, низшим алкилом, трифторметилом или низшим алкокси, в частности, хлором, фтором, метилом, трифторметилом или метокси, 2-тиенил, 2-тиенил, замещенный низшим алкилом, наиболее, предпочтительно, метилом, пирролил или пирролил, замещенный метилом или этилом, R9cl , R1Ocl и R11cl обозначают водород, W обозначает О, к+1 равно 0-3, наиболее предпочтительно 1 или 2, R1 R , R , R -R определены выше в списке предпочтительного подкласса соединений и Р обозначает водород Фармацевтические композиции настоящего изобретения или производимые в соответствии с настоящим изобретением препараты могут вводиться любым подходящим способом, например, перорально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и др или парентерально в виде растворов для инъекций Для изготовления таких композиций могут использоваться известные методы, при этом могут применяться любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или другие обычно используемые добавки Соединения настоящего изобретения могут с успехом вводиться в виде единичных дозированных форм, содержащих упомянутые соединения в количестве от примерно 0,1 до 1000 мг Общая дневная доза варьирует обычно в диапазоне от примерно 0,5 до 5000 мг и наиболее предпочтительно, от примерно 1,0 до 500 мг активного соединения изобретения Способ настоящего изобретения, применяемый для получения соединений формулы 1, включает а) Для получения соединения формулы I, где R2 обозначает водород, удаление ацильной защищающей группы в соединении формулы II или III АС О O-Z-R R5 III II где R , R -R , X и ZR определены выше, а Ас обозначает ацильную защищающую группу, в) Алкилирование амина формулы HNR R , где R1 и R2 определены выше, кетоном формулы IY или Y O-2-R R5 IV где R -R , X и ZR определены выше, в присутствии восстанавливающего агента, V с) Для получения соединения формулы I, где Р обозначает Н, удаление В группы в соединении формулы YI или YII 43396 OS R5 VII где R1-R6 и Х определены выше, и В обозначает низший алкил, фенил-низший алкил или группу ZR, определенную ранее, d) Восстановление двойной связи в шиффовом основании, оксиме или оксимном эфире приведенных ниже формул YIN или IX OZR Rs IX VIII где R , R -R , X и ZR определены выше, е) Арилирование соединения формулы X водородной), гидрирования бензилоксикарбонипа или 1,1,1-трихлорэтилоксикарбонильных групп, или при проведении безводной депротекции для удаления защищающей группы, катализируемой кислотой, например, т-БОК группы Гидрирование осуществляют либо путем каталитического гидрирования в устройстве Парра с использованием Pd в качестве катализатора, либо путем гидрирования в присутствии металлов, таких как цинк, в водном кислом растворе, таком как разбавленная уксусная кислота Применяемые по методу в) для проведения восстановительного алкилирования амины являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены с помощью известных методов, описанных в литературе (например, F E Ah et al , JMedChem 1985, 28, 553-560, Патент США 4383999 и Патент США 4514414 от СмитКпайн Бекманн Корпорейшн, ЕР 236342 и ЕР 231996 от Ново Индастри А/С и Н S White et al , Eur j Pharmacol 1993, 236, 147-149) В качестве восстанавливающего агента могут использоваться ІЧаВЬЦ или NaCNBbb, предпочтительно, в присутствии обезвоживающего агента, такого как молекулярное сито, в протонном растворителе, таком как метанол, этанол, вода или их смеси При этом используют соответствующие соли аминов для поддержания оптимальных значений рН где R1, R3-R6 и X определены ранее ацилирующим агентом формулы R -О-СО-гал, где гал обозначает С1 или Вг и R2 определен выше Исходным материалом для получения изоксазоловых интермедиатов формул ІІ-Х является 4, 5, 6, 7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол-З-ол, который готовится по стандартному методу, описанному в литературе (R Jaquier et al , Bull SocChimFr 1970, 5, 1978-1985) Исходным материалом для получения соответствующих тиоизоксазолов является циклогексанон-2-карбоксамид Более подробно процедура превращения таких интермедиатов в соединения формулы I приведена в экспериментальном разделе настоящего описания Ацильную защищающую группу, применяемую по методу а), успешно удаляют при проведении водного гидролиза, катализируемого основаниями (гидроксид натрия или калия или карбонат калия) или кислотами (соляной или бромисто Защищающие группы В, используемые по методу с), эффективно удаляются кислотным или щелочным каталитическим гидролизом Если В обозначает О-алкильную группу, такую как метокси или этокси, она может быть успешно удалена обработкой сильной кислотой (напр 48% бромистоводородной кислотой в ледяной уксусной кислоте) при повышенных температурах 10 43396 Шиффовы основания, оксимы или оксимные эфиры, применяемые по методу d), легко восстанавливаются до соответствующих производных амина при каталитическом гидрировании с использованием Pd или Pt в качестве катализатора или при восстановлении амальгамным алюминием или с применением L1AIH4 или АІНз Экспериментальный раздел Точки плавления определяют с помощью прибора Бюхи SMP-20 (Buchi SMP-20) и не корректируют их значения Масс-спектры получают в системе Кваттро MS-MS (Qyattro MS-MS)) фирмы VG Виотех, Физонс Инструменте (VG Biotech Fisons Instruments) MS-MS систему соединяют с HP 1050 модульной ВЭЖХ системой Образец объемом 20-50 мкл (10 мкг/мл) растворяют в смеси 1% уксусной кислоты в ацетонитрил/вода 1 1, и вводят с помощью аутосэмплера со скоростью 30 мкл/мин в Electrrospray Source Спектры получают в двух стандартных режимах Один режим используют для получения информации о молекулярных весах (МН+) (21 эВ), а другой режим для индуцирования фрагментации (70 эВ) Вычитают значение фона Данные по относительной интенсивности ионов получают в режиме фрагментации Если для молекулярного иона не указана интенсивность (МН+), этот ион присутствует только в первом режиме исследования Спектры 1Н ЯМР были записаны для всех новых соединений при 250 МГц на спектрометре Брукер АС 250 (Bruker АС 250), при 200 МГц на спектрометре Брукер АС 200F (Bruker AC 200 F) или при других значениях, что будет указано в соответствующем эксперименте В качестве растворителей используют дейтерированный хлороформ (99,8%D) или диметилсульфоксид (99,9%D) В качестве внутреннего стандарта используют TMS Значения химических смещений выражают в ррт (частях на миллион) Для описания множественных ЯМР сигналов используют следующие сокращения с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, кви= квинтет, г=гептет, дд=двойной дублет, дт=двойной триплет, дк=двойной квартет, тт=триплет триплет, м=мультиплет Сигналы ЯМР, соответствующие протонам кислоты, обычно опускают Содержание воды в кристаллических соединениях определяют титрованием по методу Карла Фишера Стандартные процедуры обработки включают экстрагирование указанным органическим растворителем из соответствующих водных растворов, высушивание объединенных органических экстрактов (над безводными MqSO4 или МагЭОД фильтрование и выпаривание растворителя в вакууме Для проведения колоночной хроматографии используют силикагель типа Кизельгель 60, 230-400 меш ASTM (300 мл) Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50°С После охлаждения отфильтровывают неорганические соли, а ацетон выпаривают в вакууме Оставшуюся смесь О- и Nалкилированного продукта разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, (элюируют смесью этилацетат/гептан, 40 60) Выпаривание растворителей дает 65 г целевого продукта в виде вязкого масла 1Н ЯМР CDCI3 5 1,40 (т, ЗН), 1,70-1,85 (м, 4Н), 2,25-2,30 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 4,30 (к, 2Н) Пример 2 3-Этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол-4-он, 2а (Метод d) К раствору 3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазола 1а (35 г) в ледяной уксусной кислоте (500 мл) при 10°С добавляют концентрированную H2SO4 (29 мл) При температуре 20-25°С добавляют по каплям в течение часа раствор дихромата натрия (71 г) в ледяной уксусной кислоте (300 мл),хранившейся при температуре 40-45°С Смесь перемешивают в течение 3 часов при температуре 25-30°С Реакционную смесь вливают в лед и диэтиловый эфир (3 л) Добавлением концентрированного водного NaOH доводят рН до значения >10 Отделяют и обрабатывают органическую фазу Остающееся сырое целевое соединение очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируют смесью этилацетат/гептан, 1 1) Чистый З-этокси-4,5,6,7тетрагидро-1,2-бензизоксазол-4-он промывают диизопропиловым эфиром и высушивают Выход составляет 27 г Т пп 98-99°С Пример 3 (Р,3)-4-амино-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1, 2-бензизоксазол, За К раствору З-этокси-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1, 2-бензизоксазол-4-она 2а (8 г) в этаноле (400 мл) добавляют гидрохлорид гидроксиламмония (20 г), ІЧагСОз (16 г) и воду (600 мл) Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов Растворители частично выпаривают (2/3) Оставшуюся смесь оставляют при комнатной температуре на 0,5 часа, затем отфильтровывают осевший при стоянии кристаллический продукт, промывают его водой и высушивают Выход оксимного производного составляет 7 г Т пл 216-218°С К раствору HgCI2 (200 г) в воде (4 л) добавляют нарезанную на мелкие кусочки (0,5 х 0,5 см) алюминиевую фольгу (125 г) Такие кусочки оставляют на 1 минуту и затем отфильтровывают и промывают этанолом Оксимное производное (25 г) суспендируют в метаноле (2 л) и воде (500 мл) и добавляют алюминиевую фольгу Полученную смесь перемешивают в течение 5 дней Осадки отфильтровывают и промывают метанолом Объединенные метанольные растворы выпаривают в вакууме Оставшийся сырой продукт перемешивают с диэтиловым эфиром Нерастворившийся исходный материал (оксим) отфильтровывают, а диэтиловый эфир выпаривают в вакууме с получением целевого соединения в виде вязкого масла Выход составляет 23 г 1Н ЯМР (CDCI2) 5 1,40 (т, ЗН), 1,40-1,75 (м, 4Н), 1,902,05 (м, 2Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 3,90 (уширт, 1Н), 4,30 (к, 2Н) Пример 1 3-Этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 1а Исходный материал получают в соответствии с описанной в литературе методикой (R Jaquier et al , Bull Soc Chim Fr 1970, 5, 19781985) К раствору этого изоксазолового производного (100 г) в ацетоне (3 л) добавляют карбонат калия (200 г) После нагревания при 50°С в течение 45 минут добавляют по каплям в течение 1,5 часа раствор бромэтана (170 мл) в ацетоне 11 43396 Пример 4 4-амино-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазола гидробромид 4а, энантиомер А (Р,3)-4-амино-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазол За (17,5 г) растворяют в дихлорметане (500 мл) и добавляют триэтиламин (30 мл) при 5°С Добавляют при температуре 5-10°С по каплям раствор (R) - (-) -а -метокси фен и л ацетилхлорид (22 г) в дихлорметане (80 мл) Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре Добавляют воду (2 л) и отделяют органическую фазу, которую промывают разбавленной соляной кислотой и обрабатывают далее, как было описано выше Выход составляет 34 г Диастереомеры из этой смеси разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ на силикагеле (элюируют смесью гегтган/эти л ацетат, 3 2) Выход менее полярного дистереомера В составляет 13 г в виде масла Выход более полярного диастереомера А составляет 11,5 г Т пл 96-97°С 1 Н ЯМР CDCI3 5 1,30 (т, ЗН), 1,80-2,05 (м, 4Н) 2,45-2,75 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 4,25 (к, 2Н), 4,60 (с, 1Н), (4,95 дт, 1Н), 6,85 (уширд, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5Н) Диастереомер А (3,7 г) растворяют в 48% водной бромистоводородной кислоте (175 мл) и воде (175 мл) Раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,25 часа Растворитель выпаривают в вакууме Добавляют дихлорметан и воду Органическую фазу отделяют, промывают водой и впоследствии отбрасывают Объединенные водные фазы выпаривают в вакууме Добавляют смесь этанол/эфир, 1 1, осевшие продукты отфильтровывают, а растворители выпаривают, получая неочищенную сырую бромистоводородную соль 4а (энантиомер А) в виде масла Выход составляет 4,0 г В примерах 5 и 6 ниже описана очистка Сырую бромистоводородную соль энантиомера В, 4Ь выделяют с использованием соответственно диастереомера В 4Н), 2,45-2,70 (м, 2Н), 4,50 (дт, 1Н), 5,05 (уширд, 1Н) Соответствующий энантиомер В получают аналогичным способом 4- (трет-бутилоксикарбониламино)-З-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазоп, 5Ь энантиомер В Тпл 134°С Спектр ЯМР идентичен приведенному выше спектру соединения 5а Пример 6 (+)-4-амино-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазола гидрохлорид 6а (=(S) -изомер БОК-защищенный энантиомер А, 5а (0,9 г), полученный в примере 5, растворяют в насыщенном растворе HCI в эфире (200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 часа Растворитель выпаривают, а оставшееся масло растворяют в смеси этанола в эфире, 1 1 Осажденное кристаллическое целевое соединение отфильтровывают Выход 0,5 г Т пл 209-210°С [a]D=+1 9,4°(С=1,0 М, метанол) 1Н ЯМР (DMSO-d6) 5 1,75-2,05 (м, 4Н), 2,55-2,65 (м, 2Н), 4,25 (ушир т, 1Н), 8,40 (ушир с, 4Н) MS m/z (%) 155 (МН+, 49%), 138 (100%), 113 (16%), 65 (58%) (-)-изомер (или (Р-)-изомер) получают соответствующим способом (-)-(Р)-4-амино-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола гидрохлорид, 6Ь Тпл 209210°С [5] D = -20,0° (с=1,0 М, метанол) 1Н ЯМР и MS спектры были такими же, как для приведенного выше (+)-энантиомера Соединение 8а выделяют соответствующим образом, разделяя методом ВЭЖХ диастереомерные (R) - (-) -а-метоксифенилацил карбоксамидные производные соединения 7а Используют модификацию метода примера 4 для расщепления защищающих групп (+) -3-гидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола гидробромид, 6с К наиболее полярному диастереомеру (9 г), выделенному хроматографированием методом ВЭЖХ и растворенному в сухом ТГФ, добавляют по каплям в течение 20 минут при 0-5°С раствор 1М литиитриэтилборгидрида в сухом ТГФ (80 мл) Затем смесь вливают в лед (500 г) и при добавлении концентрированной соляной кислоты доводят значение рН до 2 Для удаления ТГФ смесь выпаривают в вакууме Оставшийся водный раствор дважды экстрагируют этилацетатом (50 мл) Полученный водный раствор делают щелочным добавлением концентрированного раствора NaOH (рН 11) Добавляют этилацетат (100 мл) и затем отделяют и обрабатывают, как указано выше, органическую фазу Весь выделенный таким образом энантиомер З-этокси-4-метиламино4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола (4,6 г) растворяют в смеси 33% НВг в ледяной уксусной кислоте (150 мл) Смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение часа Раствор выпаривают в вакууме Оставшееся вязкое масло перемешивают со смесью этанол/диэтиловый эфир, 1 1 Отфильтровывают осевшую бромистоводородную соль и высушивают ее в течение ночи в вакууме Выход составляет 4,2 г Т пл 207209°С [а]о-=+5,6° (с=1,0 М, метанол) Спектры 1Н ЯМР и MS идентичны спектрам, полученным для рацемической смеси соединения 8а Энантио Пример 5 4-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол 5а, энантиомер А Смесь сырого гидробромида 4-амино-З-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола 4а, энантиомер А из примера 4 (4,0 г) растворяют в смеси вода/диоксан, 1 1 После охлаждения до 10°С добавляют раствор NaOH(l,2 г в 12 мл воды) Добавляют при 15-20°С ди-трет-бутил дикарбонат (3,5 г), растворенный в диоксане (12 мл) Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа Добавляют воду (120 мл) и подводят рН до значений > 10 при добавлении небольших количество NaOH После перемешивания еще в течение 30 минут добавляют диэтиловый эфир (200 мл) Отделяют и затем отбрасывают органическую фазу Добавлением KHSO4 подводят значение рН до 3-4 и экстрагируют водную фазу диэтиловым эфиром (2x100 мл) Объединенные органические фазы обрабатывают, как было описано выше, получая сырое т-БОК-защищенное целевое соединение Чистое целевое соединение 5а получают с помощью хроматографии на колонке с силикагалем (элюируют смесью гегтган/этилацетат/этанол, 7 3 1) Выход составляет 0,9 г Т пп 135°С 1Н ЯМР (CDCI3) 5 1,45 (с, 9Н), 1,75-2,10 (м, 12 43396 мерная чистота по данным ВЗЖХ составляет ее>99 Аналогично получают гидробромид (-)-З-гидрокси-4-метил-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 6d, из другого диастереомерного карбоксамидного производного Т пл 208-209°С [а]о =-5,9° (с=1,0 М, метанол) Энантиомерная чистота по данным ВЭЖХ составляет ее>99 Пример 7 (РЗ)-3-Этокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол 7а К раствору 3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазол-4-она, 2а (4,5 г) в метаноле (100 мл) добавляют метиламина гидрохлорид (15 г), 33% раствор метиламина (5 мл) в этаноле и порошок молекулярных сит (ЗА) В конце добавляют цианоборгидрид натрия (7 г) Смесь перемешивают в течение ночи Отфильтровывают неорганические соли и растворители выпаривают в вакууме Добавляют этилацетат и воду и доводят рН до значения >10 добавлением концентрированного раствора NaOH Затем обрабатывают органическую фазу, как было указано выше Сырое целевое соединение используют без дальнейшей очистки Выход составляет 4,8 г 1Н ЯМР (CDCI3) 5 1,40 (т, ЗН), 1,65-1,80 (м, ЗН), 1,85-2,00 (м, 1Н), 2,05 (с, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,50-2,60 (м, 2Н), 3,60 (т, 1Н), 4,30 (к, 2Н) применением гидрохлорида 3-(10, 11-дигидробензо[а^]циклогепт-5-илиден)пропиламина (приготовленного по методу, описанному в J Orq Chem (1962), Vol 27, 4134-37) и выделяют в виде масла ? ЯМР (CDCI3) 5 1,40 (т, ЗН), 1,50-2,05 (м, 6Н), 2,35 (к, 2Н), 2,40-2,65 (м, 2Н) , 2,65-2,85 (м, 2Н) , 2,853,50 (м, ЗН), 3,65 (т, 1Н), 4,25 (к, 2Н), 5,90 (т, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 7,07-7,21 (м, 6Н), 7,21-7,33 (м, 1Н), Пример 8а Гидробромид ^,Э)-3-Гидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8а (Метод С) Раствор (Р,3)-3-Этокси-4-метиламино-4,5,6, 7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола (3,8 г) в 33% растворе НВг в ледяной уксусной кислоте (150 мл) нагревают при 60-75°С в течение одного часа В вакууме выпаривают растворители и добавляют смесь этанол /эфир, 1 1 Отфильтровывают кристаллическую бромистоводородную соль 8а Выход составляет 3,6 г Т пл 184-186°С 1 ЯМР (flMCO-d6) 5 1,75-2,15 (м, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 2,60-2,70 (м, 2Н), 4,20 (ушир сигнал, 1Н), 8,60 (ушир с, 1Н) Соответствующим образом получают следующие соединения Гидробромид (R,S)-4-[4,4-BHC (4-фторфенил)бутан-1-иламино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола,8Ь Т пл 205-206°С 1 ЯМР (flMCO-d6) 5 1,45-1,60 (м, 2Н), 1,702,10 (м, 6Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 4,00 (т, 1Н), 4,20 (ушир с, 1Н) , 7,15 (т, 4Н) , 7,35 (дд, 4Н) MS m/z (%) 399 (МН+, 4%), 138 (100%), 67 (84%) Гидробромид ( R, S)-4 (2-Ацетил о кс и этил амино)-3-гидрокси-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1, 2-бензизоксазола, 8с Т пл 164-165°С 1 ЯМР (ДМСО-de) 5 1,75-1,95 (м, 2Н), 2,002,20 (м, 2Н) , 2,10 (с, ЗН), 2,55-2,70 (м, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 4,20-4,40 (м, ЗН), MS m/z (%) 241 (МН+, 17%), 138 (59%), 67 (100%), 41 (84%) Гидробромид (R, S) -З-Гидрокси-4- (1-пирролидинил)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8d Тпл 209-210°С 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,70-2,30 (м, 8Н), 2,602,75 (м, 2Н), 3,10-3,70 (м, 4Н), 4,35 (ушир с, 1Н) MS m/z(%) 209 (МН+, 5%), 138 (35%), 72 (56%), 67 (100%), 41 (79%) Оксалат ^,3)-4-(2-пропен-1-иламино)-3-гидрокси-4,5,6, 7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, (ацетон) 8f Это соединение очищают с помощью 4трет -бутилокси-карбонил-аминового производного, которое освобождают от защищающих групп, как было описано в примере 8В Тпл 182-183°С 1 ЯМР (ДМСО-de) 5 1,75-2,20 (м, 4Н), 2,602,75 (м, 2Н), 3,65 (д, 2Н), 4,15 (ушир с, 1Н), 5,40 (д, 1Н), 5,45 (д, 1Н),5,85-6,00 (м, 1Н), 7,70 (ушир сигнал, ЗН) MS m/z (%) 195 (МН+, 9%), 138 (57%), 67 (100%), 41 (92%) Гидробромид ^,3)-4-(4,4-дифенилбутан-1ипамино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8q Тпл 221-222°С (этанол) 1 ЯМР (ДМСО-de) 5 1,45-1,65 (м, 2Н), 1,702,10 (м, 6Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,20 (ушир с, 1Н), 7,15-7,40 (м, ЮН) Аналогичным способом синтезируют следующие 3-этоксиизоксазолы (РЗ)-4-[4,4-Бис(4-фгорфенил)бутан-1-иламино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 7Ь 1ЯМР (CDCI3) 5 1,35 (т, ЗН), 1,40-1,55 (м, ЗН), 1,60-1,85 (м, ЗН), 1,90-2,10 (м, ЗН), 2,45-2,60 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,70 (т, 1Н) , 3,85 (т, 1Н) , 4,30 (к, 2Н) , 6,95 (т, 4Н) , 7,15 (дд, 4Н) (Р,3)-3-Этокси-4-(2-гидроксиэтиламино)-4,5, 6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 7с Т пл 7274°С 1ЯМР (CDCI3) 5 1,40 (т, ЗН), 1,65-2,00 (м, 4Н), 2,45 (с, 2Н), 2,45-2,70 (м, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 3,603,70 (м, 2Н),3,75 (т, 1Н), 4,30 (к, 2Н) (R,S)-3-3TOKCH-4-(1-пиррол ид инил)-4,5,6,71 тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 7d ЯМР (CDCI3) 5 1,40 (т, ЗН), 1,40-1,55 (м, 2Н), 1,70-1,90 (м, 6Н), 2,00-2,25 (м, 2Н), 2,50-2,80 (м, 4Н), 3,25 (т, 1Н), 4,30 (дк, 2Н) (Р,3)-4-(4,4-дифенилбутан-1-иламино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 7е Получают с применением бутиламина 30а и выделяют в виде масла 1ЯМР (CDCI3) 5 1,35 (т, ЗН), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,60 (с,1Н), 1,60-2,00 (м, 6Н), 2,00-2,20 (м, 2Н), 2,45-2,60 (м, 2Н),2,65 (т, 2Н), 3,65 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 4,30 (к, 2Н), 7,10-7,30 (м, ЮН) (Р,3)-4-(4-фенилбутан-1-иламино]-3-этокси4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 7f Выделяют в виде масла 1ЯМР (CDCI3) 5 1,40 (т, ЗН), 1,60 (с,1Н), 1,50-2,00 (м, 8Н), 2,50-2,70 (м, 6Н), 3,70(т, 1Н), 4,30 (к, 2Н), 7,15-7,35 (м, 5Н) (R, 3)-4-(3,3-дифенилпропан-1 -иламино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 7q Выделяют в виде масла 1ЯМР (CDCI3) 5 1,40 (т, ЗН), 1,60 (с, 1Н), 1,6-1,80 (м, 4Н), 1,85-2,00 (м, 1Н), 2,25 (к, 2Н), 2,50-2,65 (м, ЗН), 3,65 (т, 1Н) , 4,10 (т, 1Н) , 4,25 (к, 2Н) , 7,15-7,35 (м, ЮН) (R,S)-4-[N-[3-(10,11-flHrHflpo6eH3o[a,d]4HKnoгепт-5-илиден)пропан-1-ил]амино]-3-этокси-4,5,6, 7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 7р Получают с 13 43396 MS m/z (%) 363 (MH+, 100%), 138 (89%) Гидробромид (R, S) -4- (4-дифенилбут-1 иламино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8h T пл 202-204°С (этанол) 1 ЯМР (ДМСО-de) 5 1,55-1,65 (м, 4Н) , 1,702,15 (м, 4Н), 2,50-2,70 (м, 4Н), 3,00 (уширт, 2Н), 4,25 (ушир с, 1Н), 7,15-7,35 (м, 5Н) MS m/z (%) 287 (МН+, 6%), 138 (100%), 91 (42%), 67 (63%) Гидробромид (R, S)-4-(3, 3-дифенилпропан1-иламино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8i Т пл 218-220°С (этанол) 1 ЯМР (ДМСО-de) 5 1,70-2,10 (м, 4Н) , 2,40 (т, 2Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 4,05 (т, 1Н), 4,25 (уширс, 1Н),7,15-7,40 (м, 10Н) MS m/z (%) 349 (МН+, 5%), 138 (100%), 67 (30%) Приведенные ниже соединения получают аналогичным способом, за исключением того, что проводят кристаллизацию целевых соединений из ацетона (8j, 8k, 8I, 8m, 8n, 8p) или диэтилового эфира (81) Гидробромид (R,S) -4-[N -[ 3-(10,11-дигидродибензо[а^]циклогепт-5-илиден)пропан-1-ил]амино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8j Т пл 228-230°С (разлож) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,55-2,00 (м, 4Н), 2,152,65 (м, 4Н), 2,65-3,00 (м, 4Н), 3,10-3,40 (м, 2Н), 3,77-3,87 (м, 1Н), 5,80 (т, 1Н), 7,00-7,28 (м, 8Н), MS m/z (%) 387 (МН+, 5%), 233 (7%), 138 (41%), 43 (100%) Гидробромид (R,S)-4-[N-[3-(10,11-flHrnflpoflHбензо[а^]циклогепт-5-илиден)пропан-1-ил]метиламино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8k T пл 215-217°С (разлож) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,70-2,10 (м, 4Н), 2,402,95 (м, 6Н), 3,05-3,44 (м, 7Н), 4,34-4,43 (м, 1Н), 5,80 (т, 1Н),7,05-7,30 (м, 8Н), MS m/z(%) 401 (МН+, 26%), 265 (66%), 233 (30%), 138 (84%), 43 (100%) Гидробромид (R,S)-4-[N -3-(Фенотиазин-10ил)пропан-1-ил] амино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 81 Т пл 187-189°С (разлож) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,65-2,12 (м, 6Н), 2,502,71 (м, 2Н), 3,00-3,16 (м, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 4,094,20 (м, 1Н), 6,97 (дд, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 7,10-7,26 (м, 4Н), MS m/z (%) 394 (МН+, 3%), 256 (7%), 138 (18%), 43(100%) Гидробромид (R,S)-4-[N-[4,4-flH-(2-Tonnn) бутан-1-ил]метиламино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8 т Т пл 193-195°С (разлож) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,65-2,20 (м, 8Н), 2,26 (с, 6Н), 2,55-2,80 (м, 5Н), 3,15-3,35 (м, 2Н), 4,25 (т, 1Н), 4,36-4,47 (м, 1Н), 7,03-7,21 (м, 8Н), MS m/z (%) 405 (МН+, 4%), 268 (27%), 138 (30%), 43 (100%) Гидробромид (R, S) -4-[І\І-[4,4-Ди-(2-толил)бутан-1-ил]амино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазола, 8n T пл 217-219°С (разлож) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,55-2,18 (м, 8Н), 2,25 (с, 6Н) , 2,52-2,75 (м, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 4,13-4,27 (м, 2Н), 7,03-7,20 (м, 8Н), MS m/z (%) 391 (МН+, 7%), 195 (15%), 145 (80%), 138 (92%), 105 (100%) (R, S) -4-[N -[1,1-Ди- (2-толил) бут-1-ен-4-ил] метиламино]-3-гидрокси-4,5,б,7-тетрагидро-1,2бензизоксазол, 8о Т пл 177-179°С (разлож) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,70-2,14 (м, 8Н), 2,21 (с, ЗН), 2,36-2,80 (м, 6Н), 3,15-3,40 (м, 2Н), 4,35 4,47 (м, 1Н), 5,74 (т, 1Н), 6,98-7,30 (м, 8Н), MS m/ z (%) 430 (МН+, 19%), 266 (40%), 143 (77%), 138 (100%), 105 (49%), 67 (20%) Гидробромид (R,S)-4-[N-1,1-flH-(2-Tonm-|)6yT1-ен-4-ил] амино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-беизизоксазола, 8р Т пл 209-211 °С (разлож) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,70-2,15 (м, 7Н) , 2,22 (с,ЗН) , 2,27-2,45 (м, 2Н), 2,54-2,73 (м, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 4,16-4,24 (м, 1Н), 5,73 (т, 1Н), 6,96-7,26 (м, 8Н), MS m/z (%) 389 (МН+, 5%), 143 (33%), 138 (100%), 105 (29%), 67 (44%) Пример 8В Гидробромид ^,Э)-3-Гидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8а (Метод С) Приведенный ниже метод является альтернативным по отношению к методу примера 8А, используемого для получения соединения 8а и аналогичных производных Раствор ди-трет-бутил дикарбоната (3,56 г) в ТГФ (50 мл) добавляют к раствору гидробромида (R,S)-3-3TOKCH-4-aMHHO-4,5,6,7-TeTparnflpo-1,2-6eH зизоксазола, За (2,60 г) и карбоната калия (2,07 г) в воде (25 мл) Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов и выпаривают К остатку добавляют воду (30 мл) и проводят экстракцию смеси диэтиловым эфиром (3x50 мл) Объединенные органические экстракты высушивают и выпаривают, а остаток повторно кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир с получением (R,S) -З-этокси-4(трет бутилоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола (2,69 г) Т пл 111 -113°С К раствору упомянутого соединения (1,00 г) и метил иодида (2,18 мл) в ТГФ (45 мл) добавляют небольшими порциями гидрид натрия в минеральном масле (425 мг) Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и добавляют метанол для разрушения избытка гидрида натрия После выпаривания к остатку добавляют воду (25 мл) Экстракция этилацетатом (3x50 мл), высушивание и выпаривание приводят к получению (R,S)-3-3TOKCH-4-(N-MeTnn-TpeT бутилоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола (1,05 г) в виде желтого масла 1 Н ЯМР (60 МГц, CDCI3) 5 1,40 (т, ЗН), 1,55 (с, 9Н), 1,65-2,2 (м, 4Н), 2,55 (м, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 4,35 (к, 2Н), 5,20 (м, 1Н) К (R,S)-3-3TOKCH-4-(Nметил-трет-бутилоксикарбониламино) -4,5,6,7тетрагидро-1, 2-бензизоксазолу (1,05 г) добавляют 33% раствор бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте (15 мл) и перемешивают полученную смесь при 80°С в течение 25 минут После выпаривания к остатку добавляют 33% бромистоводородную кислоту в ледяной уксусной кислоте (15 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 25 минут Выпаривание и повторная кристаллизация остатка (ацетон итрил-этанол-диэтиловый эфир) приводят к получению целевого соединения (807 мг) Т пп 188-190°С 1 Н ЯМР (60 МГц, D2O) 5 2,05 (м, 4Н), 2,75 (м, 2Н), 2,85 (с, ЗН), 4,35 (м, 1Н) Аналогично, но с использованием этил иодида вместо метил иодида получают следующее соединение 14 43396 Гидробромид (Р,3)-4-Этиламино-3-гидрокси4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 8е Т пл 188-191 °С (из смеси ацетонитрил/этанол/диэтиловый эфир) ^Н ЯМР (60 МГц, D2O) 5 1,30 (т, ЗН), 2,05 (м, 4Н) , 2,70 (м, 4Н), 3,25 (к, 2Н), 4,35 (м, 1Н) Пример 9 Гидробромид (Р,3)-4-(2-Гидроксиэтиламино)-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 9 а К раствору гидробромида (R,S)-4-(2-ai_(eTHлоксиэтиламино) -3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазола, 8с (1,3 г) в воде (50 мл) добавляют 48% водную НВг (7 мл) Смесь нагревают при температуре 100°С в течение часа Растворитель выпаривают в вакууме, а оставшееся масло растворяют в этаноле При выпаривании основной фракции этанола происходит кристаллизация бромистоводородной соли соединения 9а, которую затем отфильтровывают и высушивают Выход 0,9 г Тпл 172-173°С J Orq Chem (1962), Vol 27, s 4134-37) и выделяют в виде масла 1 ЯМР (CDCI3) 5 1,30 (т, ЗН), 1,60-1,74 (м, ЗН), 1,87-2,06 (м, 1Н), 2,20 (с, ЗН), 2,20-2,35 (м, 2Н), 2,45-2,70 (м, 4Н), 2,70-3,50 (м, 4Н), 3,503,63 (м, 1Н), 4,24 (к, 2Н), 5,88 (т, 1Н), 6,98-7,30 (м, 8Н) (R,S)-4-[N-[ 4,4-Ди-(2-толил)бутан-1 -ил]-метиламино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 10d Получают через апкилирование 4,4ди-(2-толил)-1-бутилиодидом, 34а, и выделяют в виде масла 1 ЯМР (CDCI3) 5 1,28 (т, ЗН), 1,42-1,56 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 4Н), 1,87-2,05 (м, ЗН) , 2,20 (с, ЗН) , 2,26 (дд, 6Н),2,35-2,60 (м, 4Н), 3,60 (т, 1Н), 4,23 (к, 2Н), 7,00-7,17 (м, 8Н) ^,3)-4-[1\1-[1,1-Ди-(2-толил)бут-1-ен-4-ил]метиламино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 10е Получают через алкилирование 4,4ди-(2-толил)-3-бутенилиодидом, 36а, и выделяют в виде масла 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,33 (т, ЗН), 1,55-1,80 (м, 4Н), 1,90-2,07 (м, 2Н), 2,17 (дд, 6Н), 2,26 (с, ЗН), 2,45-2,67 (м, 4Н), 3,57 (т, 1Н), 4,26 (к, 2Н), 5,81 (т, 1Н), 7,00-7,17 (м, 8Н) Пример 11 (Метод с) Гидробромид (R, 3)-4-[І\І-[4,4-Бис(4-фторфенил )бутан-1-ил]-г\1-метиламино]-3-окси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 11а Весь продукт, полученный в примере 10а (1,6 г), нагревают при температуре 80°С в 33% растворе бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте (60 мл) в течение 1 часа Растворитель выпаривают в вакууме Оставшийся сырой продукт повторно растворяют в этаноле и выпаривают в вакууме Оставшееся вязкое масло растворяют в ледяной уксусной кислоте (15 мл) и добавляют воду (150 мл) После сушки при температуре ниже 0°С в течение ночи остается аморфный порошок целевого соединения 11а Этот порошок перемешивают с диэтиловым эфиром и отфильтровывают После высушивания в вакууме при 50°С в течение 24 часов собирают чистый аморфный гидробромид Выход составляет 1,2 г Тпл 68-70°С 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,70-1,95 (м, 2Н), 1,952,30 (м, 2Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 3,70 (к, 2Н), 4,25 (ушир с, 1Н), 5,20 (ушир с, 1Н), 8,65 (уширс, 2Н), 11,95 (уширс,1Н) , MS m/z (%) 199 (МН+, 16%), 138 (33%), 67 (91%), 41 (100%) Пример 10 ( R, S) -4-[N - [ 4 , 4 - Бис (4-фторфенил)бутан1-ил] -1\1-метиламино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазоп, 10а К (Р,3)-3-этокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазолу, 7а (1,0 г) в метилизобутилкетоне (МИБК) (10 мл) добавляют бис-4,4-(4-фторфенил)-1-бутилхлорид (2,0 г), карбонат калия (1,0 г) и иодид калия (0,5 г) Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи Отфильтровывают неорганические соли и выпаривают МИБК Оставшееся масло очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (элюируют смесью гептан /этилацетат, 2 3) Выход целевого соединения в виде масла составляет 1,6 г 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,35 (т, ЗН), 1,35-1,50 (м, 2Н), 1,60-1,75 (м, ЗН), 1,90-2,05 (м, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 2,35-2,60 (м, 4Н), 3,60 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 4,25 (к, 2Н), 6,95 (т, 4Н), 7,15 (дд, 4Н) Соответствующим способом получают приведенное ниже 3-этокси производное (Р,3)-4-[1\1-(4,4-Дифенилбутан-1 -ил) -N-метиламино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1, 2-бензизоксазол, 10Ь Получают алкилированием 4,4-Дифенил-1-бутилиодидом, 29а и выделяют в виде масла 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,30(т, ЗН), 1,35-1,50 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,30-2,50 (м, 4Н), 3,55 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 4,25 (к, 2Н), 7,10-7,30 (м,ЮН) Приведенные ниже соединения получают аналогичным способом, за исключением того, что алкилирование проводят в ацетоне без добавления иодида калия (R, S) -4-[1\1-[3-(10,11-дигидробензо[а^]циклогепт-5-илиден)пропан-1 -ил] метиламино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 10с Получают посредством алкилирования 3-(10,11-дигидробензо[а^]циклогепт-5-илиден)-1-пропилбромидом (готовят по методу, описанному в 1 Н ЯМР (ДМСО-de, записывают при 60°С) 5 1,60-2,15 (м, 8Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 2,70 (ушир с, ЗН), 3,20 (уширт, 2Н),4,05 (т, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 7,10 (т, 4Н), 7,35 (дд, 4Н) MS m/z (%) 413 (МН+, 10%), 203 (13%), 138 (100%), 109 (12%), 67 (58%) Соответствующим образом получают приведенное ниже 3-гидрокси производное Гидробромид (R,S)-4-[N-(4, 4-Дифенилбут-1ил)-І\І-метиламино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазола, 11Ь Т пп 174-176°С (этанол/диэтиловый эфир, 1 1) 1 Н ЯМР (ДМСО-de, записывают при 60°С) 5 1,50-2,10 (м, 6Н), 2,60-2,80 (м, 4Н), 3,15-3,40 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН),3,95 (т, 1Н) , 4,40 (ушир с, 1Н) , 7,15-7,45 (м, ЮН) MS m/z (%) 377 (МН+,100%), 240(56%), 138(49%) Пример 12 ^,3)-4-(г\І-трет-Бутилоксикарбонил-г\І-метиламино)-3-гидрокси-4,5,6, 7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 12а К раствору гидробромида (R,S)-3-rnflpoKCH4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизокса 15 43396 зола, 8а (7,0 г) в смеси диоксана (50 мл) и воды (80 мл) добавляют при температуре 10°С NaOH (1,1 г) и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (6,0 г) в диоксане (20 мл) Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа Добавляют воду (150 мл) После перемешивания в течение еще 20 минут добавляют диэтиловый эфир (100 мл) Отделяют и отбрасывают органическую фазу Значение рН водной фазы доводят до 4 добавлением KHSO4 Проводят повторную экстракцию водной фазы диэтиловым эфиром (Зх 100 мл) Объединенные органические фазы обрабатывают, как было описано выше Выход составляет 5,3 г Тпп 151-152°С К раствору (R, S) -4-[г\І-трет-бутилоксикарбонил-г\1-метиламино)-3-пивалоилоксиметилокси4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 13а (3,7 г) в дихлорметане, хранившемся при 20°С, добавляют трифгоруксусную кислоту (19 мл) Смесь перемешивают при температуре 20°С в течение часа Растворители выпаривают в вакууме при комнатной температуре Оставшееся масло растворяют в диэтиловом эфире (100 мл) и воде (100 мл) Добавляют карбонат калия до достижения значения рН >9 Отделяют органическую фазу и обрабатывают ее, как было описано выше Выход сырого целевого соединения в виде свободного основания составляет 2,4 г К растврру всего основания 14а в этаноле (10 мл) добавляют щавелевую кислоту (0,7 г) Отфильтровывают выпавшую в осадок гемиоксалатную соль Выход составляет 1,2 г Тпл 201-202°С 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,50 (с, 9Н) , 1,65-2,10 (м, 4Н), 2,55-2,65 (м, 2Н), 2,75 (с, ЗН),5,15 (ушир с, 1Н) С помощью такого же метода синтезируют (Р,3)-4-(трет-Бутилоксикарбониламино)-3гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 12Ь Т пл 175-177°С (из смеси этипацетат -петролейный эфир) Пример 13 (Р,3)-4-(г\І-трет-Бутилоксикарбонил-г\І-метиламино)-3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 13а К суспензии (R,S)-(N-TpeT-6yrHnoKCHKap6oнил-І\І-метиламино)-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазола, 12а (5 г) в ацетоне (50 мл) осторожно добавляют (при температуре ниже 30°С) трет-бутоксид калия (2,5 г) Добавляют раствор пивалоилметилиодида (7,5 г) в ацетоне (10 мл) и смесь перемешивают в течение ночи Отфильтровывают неорганические соли и выпаривают ацетон После хроматографирования на колонке с силикагелем (элюируют смесью гептан /этилацетат , 3 2) получают 3,8 г целевого соединения 13а в виде масла 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,15 (с, 9Н), 1,65-2,05 (м, 4Н), 2,40 (с, ЗН), 2,55-2,80 (м, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 5,90 (дд, 2Н) MS m/z (%) 283 (МН+), 138 (30%), 57 (100%) Соответствующим образом, используя ^,3)-4-(г\І-трет-бутилоксикарбонил-г\І-метиламино)-2-пивалоилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазол-3-он (13Ь), выделяют гемиоксалат ^,3)-4-метиламино-2-пивалоилоксиметил-4,5,6,7тетрагидро-1,2-бензизоксазол-З-она, 14b T пл 177-178°С (из ацетона) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,15 (с, 9Н), 1,60-2,05 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН), 2,45-2,60 (м, 2Н), 3,80 (т, 1Н), 5,80 (дд, 2Н) MS m/z (%) 283 (МН+), 123 (52%), 57 (52%), 55(100%) Аналогично обработка (R,S)-4-(TpeT-Eyтилоксикарбониламино)-3-пивалоилокси-метилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 13с 2,5 М раствором HCI в этилацетате дает гидрохлорид ^,3)-4-амино-3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 1 4 с Т пл 157168°С (ацетонитрил-диэтиловый эфир) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,20 (с, 9Н), 2,0-2,35 (м, 4Н), 2,50-2,85 (м, 2Н), 4,25-4,50 (м, 1Н), 5,90 (с, 2Н) Энантиомеры соединения 14а получают следующим образом Из гидробромида (+)-3-гидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 6с, получают соответствующий энантиомер 4-(ІЧ-третбутилоксикарбонил-г\І-метиламино)-3-гидрокси-4,5, 6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола при взаимодействии его с ди-трет-бутилдикарбонатом в соответствии с процедурой примера 12 Далее взаимодействие с пивалоилметилиодидом, как в примере 13, приводит к получению чистого изомера 4-(г\І-трет-бутилоксикарбонил-г\І-метиламино)-3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола Как уже указывалось (пример 14), БОК-защитные группы расщепляют обработкой трифторуксусной кислотой Чистый энантиомер А соединения 14а кристаллизуют из ацетона в виде гемиоксалатной соли Тпл 211-213°С Оптическое вращение [a] D = -5,4° (С=1, МеОН) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,30 (с, 9Н), 1,50 (с, 9Н), 1,50-2,10 (м, 6Н), 2,50-2,60 (м, 5Н), 5,00-5,30 (ушир сигнал, 1Н), 5,85 (дд, 2Н) Более полярная фракция, полученная после колоночной хроматографии, содержит 2,1 г (R,S)4-(г\І-трет-бутилоксикарбонил-г\І-метиламино)-2-пивалоилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол-3-она, 13Ь 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,20 (с, 9Н), 1,50 (с, 9Н), 1,60-2,10 (м, 4Н) , 2,40-2,50 (м, 2Н) , 2,65 (с, ЗН) , 5,00-5,10 (ушир сигнал, 1Н), 5,75 (с, 2Н) Следующие соединения синтезируют соответствующим образом (Р,3)-4-(трет-Бутилоксикарбониламино)-3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол , 13с (масло) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,25 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н), 1,80-1,95 (м, 4Н), 2,50-2,75 (м, 2Н) , 4,75 (ушир с, 2Н), 5,90 (с, 2Н) (R, 3)-4-(трет-Бутилоксикарбониламино) -2пивалоилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 13d (масло) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,20 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н), 1,80-2,00 (м, 4Н), 2,30-2,55 (м, 2Н), 4,50-4,90 (м, 2Н), 5,75 (с, 2Н) Пример 14 Гемиоксалат (R, S) -4-метиламино-З-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 14а (Метод а) Соответствующим способом из соединения 6d получают другой изомер Гемиоксалат 4-Метиламино-З-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, энантиомер В Тпл 210-213°С Оптическое вращение составляет [а]о = +5,6° (С=1, МеОН) 16 43396 Для подтверждения энантиомерной чистоты обоих соединений проводят их анализ с применением метода 1Н ЯМР в присутствии R(-)-1- (9-антрил)-2,2,2-трифторэтанола В рацемате отмечается расщепление синглетов от трет-бутильной группы и метильной группы на два синглетных сигнала Энантиомер А дает синглеты при б (часть на миллион) 1,15 (с, 9Н) и 2,15 (с, ЗН) Энантиомер В дает синглеты при б (часть на миллион) 1,20 (с, 9Н) и 2,25 (с, ЗН) В обоих соединениях не обнаруживается примесей от другого изомера Предел обнаружения составляет 2% Пример 15 (Метод а) Гидрохлорид (Р,3)-4-метиламино-2-фениламинокарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол-3-она, 15а К раствору (R,S)-4-(N-TpeT-6yrHnoKCHKap6oнил-І\І-метиламино)-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазола,12а (1,0 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют фенилизоцианат (0,6 мл) Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре Выпаривают дихлорметан Из диэтилового эфира кристаллизуют (R, S) -4- (N-трет-бутилоксикарбонип-Ы-метиламино) -2-фениламинокарбонил-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол-3он Упомянутое выкристаллизованное соединение (0,4 г) суспендируют в насыщенном растворе хлороводорода в диэтиповом эфире После нескольких минут перемешивания почти все соединения растворяют и солянокислая соль целевого соединения начинает выпадать в осадок После 2-часового перемешивания осажденное целевое соединение отфильтровывают и тщательно промывают диэтиловым эфиром Выход составляет 0,3 г Тпл 168-170°С Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи Отфильтровывают неорганические соли и выпаривают МИБК После проведения хроматографии на колонке получают чистый (R,S)-4-[N-[ бис(4-фторфенил)метил-2-оксиэтил]-1\1-метиламино]-3-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол Выход составляет 1,4 г 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,20 (с, 9Н), 1,60-1,80 (м, ЗН), 1,95-2,05 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,55 (уширт, 2Н), 2,60-2,80 (м, 2Н), 3,50 (т, 2Н) , 3,65 (дт, 1Н) , 5,35 (с, 1Н) , 5,90 (дд, 2Н), 7,00 (т, 4Н), 7,30 (дд, 4Н), 7,55 (д, 2Н) К защищенному производному пивалоилоксиметила (0,6 г) в этаноле (7 мл) добавляют воду (1,4 мл) и порошковый NaOH (0,7 г) Смесь перемешивают в течение ночи Этанол выпаривают в вакууме и добавляют воду (25 мл) Отфильтровывают осевший кристаллический продукт и промывают его водой После высушивания в течение ночи при 70-80°С в вакууме остается 350 мг чистой натриевой соли целевого соединения Т пл 178-181 °С 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,30-1,90 (м, 2Н), 2,152,35 (м, 4Н), 2,60-2,85 (м, 2Н), 3,25 (т, 1Н), 3,40 (т, 2Н) MS m/z (%) 415 (МН+, 4%), 203 (100%), 183 (63%), 138 (42%), 67 (30%) Соответствующим способом получают следующие соединения Натриевая соль (R, 3)-4-[І\І-[бис,(4-хлорфенил) метил-2-оксиэтил]-М-метиламино]-3-гидрокси4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 16b T пл 201-203°С (вода/этанол) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,40-1,60 (м, 2Н), 1,601,70 (м, 1Н),1,75-1,85 (м, 1Н), 2,20-2,35 (м, 2Н), 2,20 (с, ЗН), 2,65-2,90 (м, 2Н), 3,35 (т, 1Н), 3,353,50 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 7,45 (с, 8Н) MS m/z (%) 447 (МН+), 235 (78%), 165 (57%), 138 (100%), 67 (56%) Гидрохлорид (R,S)-4-[N- (дифенилметил-2оксиэтил)-г\1-метиламино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 16 с Тпл 108-113°С(аморфный) (диэтиловый эфир) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,70-2,10 (м, 2Н), 2,102,30 (м, 2Н),2,60-2,75, 2,80 (ушир с, ЗН), 3,40-3,60 (м, 2Н), 3,80 (уширт, 2Н), 4,55 (ушир с, 1Н) , 5,55 (с, 1Н), 7,20-7,45 (м, ЮН) MS m/z (%) 379 (МН+, 4%), 167 (100%), 152 (74%), 138 (36%), 67 (32%) Аналогично, при обработке (R,S)-4-[N-(4,4бис[3-метилтиен-2-ил]-3-бутенил)-г\І-метиламино] З-пивалоилоксиметилокси-4, 5, 6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазола с применением NaOH в водном этаноле с последующим подкислением 4М HCI и экстракцией метиленхлоридом получают гидрохлорид (R,S)-4-[N-( 4,4-бис[3-метилтиен-2-ил]-3-бутенил)-І\І-метиламино] -3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 16d Тпл 135-138°С (из ацетонитрила-диэтилового эфира) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,95 (с, ЗН), 2,0 (с, ЗН), 1,95-2,20 (м, 4Н), 2,55-2,90 (м, 6Н), 3,35 (с, ЗН), 4,40-4,50 (м, 1Н), 6,0 (т, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н) Пример 17 Гидробромид (R,S)-3-C3TOKCH-4-flHMeTHnамино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 17а Смесь гидробромида (R,S)-3-3TOKCH-4амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, За 1 НЯМР (ДМСО-de) 5 1,65-2,05 (м, 2Н), 2,152,30 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,60-2,80 (м, 2Н), 4,20 (ушир с, 1Н), 7,20 (т, 1Н) , 7,40 (т, 2Н) , 7,55 (д, 2Н) Соответствующим способом получают следующие соединения Оксалат (Р,3)-2-Метиламинокарбонил-4-метиламино-4,5,6, 7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-Зона, 15Ь Тпл 153°С (ацетон) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,75-2,15 (м, 4Н), 2,602,70 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН) , 2,85 (д, ЗН) , 4,15 (уширс, 1Н) , 7,80 (к, 1Н), 9,15 (ушир с, ЗН) MSm/z (%) 226 (МН+), 160 (9%), 138 (57%), 67 (100%), 65 (50%) Гидрохлорид (R,S)-2-BeH3HnaMHHOKap6oнил-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-3-она, 15 с Т пл 85-89°С (диэтиловый эфир) ^Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,80-2,05 (м, 2Н), 2,102,30 (м, 2Н), 2,60-2,80 (м, 2Н) , 2,65 (с, ЗН), 4,15 (уширс, 1Н), 4,45 (д, 2Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 8,45 (т, 1Н), 9,30-9,60 (ушир д, 2Н) MS m/z (%) 302 (МН+), 169 (8%), 138 (58%), 91 (97%), 65 (100%) Пример 16 Натриевая соль (R, 3)-4-[І\І-[бис-(4-фторфенил) метил-2-оксиэтил]-1\1-метиламино]-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 16а (метод с) К раствору (R, S) -4-метиламино-З-пивалоилоксиметилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 14а (1,1 г) в МИБК (18 мл) добавляют карбонат калия (0,7 г) и метансульфонатный эфир бис(4-фторфенил)метил-2-оксиэтанола (1,8 г) 17 43396 Пример 20 Гидрохлорид (R, 3)-3-Гидрокси-4-[І\І-(4,4-дифенил-3-бутенил)метиламино]-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазола, 20а (Метод с) Смесь соединения 19а (442 мг), карбоната калия (622 мг), иодида натрия (50 мг) и 4,4-дифенил-3-бутенилбромида (646 мг) в ДМФ (8 мл) перемешивают при 120°С в течение 24 часов Добавляют раствор 4,4-дифенил-З-бутенил-бромида (500 мг) в ДМФ (3 мл) и продолжают перемешивание при 120°С еще в течение 24 часов Реакционную смесь выпаривают и к остатку добавляют воду (20 мл) Экстракции диэтиловым эфиром (3 х 25 мл), высушивание и выпаривание приводят к получению масла Флэш-хроматография на силикагеле (элюент толуол-этилацетат (0-100%)) дает (R,S)-3-6eH3nnoKCH-4-[N-(4,4-flHфенил-3-бутенил) метиламино]-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол (590 мг) в виде масла слегка желтого цвета Раствор указанного соединения (590 мг) в этаноле (16 мл) и концентрированную соляную кислоту (8 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 дней Выпаривание и повторная кристаллизация остатка из смеси ацетон-этанол-диэтиловый эфир дают целевое соединение (212 мг) Тпл 119-120°С (526 мг) и 1 М гидроксида натрия (8 мл) экстрагируют метиленхлоридом ( 3 x 1 0 мл) Объединенные экстракты высушивают и выпаривают К остатку добавляют муравьиную кислоту (3 мл), 30% формальдегид (3 мл) и формиат натрия (3 г) и перемешивают полученную смесь при 60°С в течение 3 часов и при 100°С в течение 20 часов После выпаривания к остатку добавляют воду (20 мл) и доводят значения рН до 10 с помощью 2 М гидроксида натрия Смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 х 40 мл) и объединенные экстракты высушивают и выпаривают Остаток растворяют в диэтиловом эфире (25 мл) и добавляют по каплям избыток 33% бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте для осаждения целевого соединения (422 мг) Повторная кристаллизация из смеси ацетонитрил/диэтиловый эфир дает соединение аналогичной чистоты Т пл 158-160°С 1 Н ЯМР (60 МГц, D2O) 5 1,60 (т, ЗН), 2,20 (м, 4Н) , 2,85 (м,2Н), 3,05 (с, 6Н), 4,50 (к, 2Н), 4,55 (м, 1Н) Пример 18 Гидробромид (Р,3)-4-Диметиламино-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 18а (Метод с) Раствор гидробромида (R, S) -З-этокси-4-диметиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 17а (250 мг) и 33% бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте (5 мл) перемешивают при 80°С в течение 25 минут Смесь выпаривают и добавляют к остатку 33% бромистоводородную кислоту в ледяной уксусной кислоте (5 мл) После перемешивания при 80°С в течение 25 минут смесь выпаривают и остаток повторно кристаллизуют из смеси ацетонитрил-этанол-диэтиловый эфир с получением целевого соединения (199 мг) Т пл 183-186°С Соединение кристаллизуют с 0,33 моль воды 1 Н ЯМР (D2O и ДМСО-de) 5 1,60-1,98 (м, 4Н), 2,35-2,6 (м, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 3,10 (м, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 5,91 (т, 1Н), 7,0-7,4 (м, ЮН) Спектр 1Н ЯМР показывает наличие 0,75 эквив этанола Соответствующим образом синтезируют следующие соединения Гидрат гидрохлорида (R,S)-3-rnflpoKCH-4-[N(4,4-дифенил-3-бутенил)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола,20Ь Тпл 140-143°С (из ацетонитрила) 1 Н ЯМР (D2O и ДМСО-de) 5 1,80-2,20 (м, 4Н), 2,40-2,60 (м, 4Н), 3,10-3,30 (м, 2Н), 4,15-4,30 (м, 1Н), 6,10 (т, 1Н), 7,10-7,45 (м, ЮН) Гидрохлорид (R, 3)-3-Гидрокси-4-[І\І-(4,4бис[3-метилтиен-2-ил]-3-бутенил)амино]-4,5,6,7тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 20с Т пл 188191 °С (этанол-ацетонитрил) 1 Н ЯМР (D2O и ДМСО-de) 5 1,85-2,15 (м, 4Н), 2,05 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,45-2,90 (м, 4Н), 3,153,30 (м, 2Н),4,20-4,35 (м, 1Н) , 6,10 (т, 1Н) , 6,90 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н) , 7,25 (т,1Н), 7,40 (т, 1Н) Пример 21 2-Бензиламино-3,4,5,6-тетрагидробензамид, 21а Смесь циклогексанон-2-карбоксамида (США 4169952 от du Pont de Nemours, (1979), бензиламина (8,4 г), толуола (35 мл) и молекулярных сит (Union Carbide ЗА, 2 г) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов в сепараторе воды Дин-Старк (Dean-Stark) Реакционную смесь фильтруют и выпаривают Остаток кристаллизуют из петролейного эфира с получением целевого соединения (16 мг) Т пл 73-74°С Пример 22 3-Гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол,22а К раствору 2-бензиламино-3,4,5,6-тетрагидробензамида, 21а (15 г) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) добавляют при 80°С в течение 4 часов 1 Н ЯМР (60 МГц, D2O) 5 2,35 (м, 4Н), 3,00 (м, 2Н), 3,25 (с, 6Н), 4,70 (м, 1Н) Пример 19 Гидрохлорид (Р,3)-3-Бензилокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 19а Смесь (R, 3)-3-гидрокси-4- (г\І-метил-І\І-третбутилоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазопа, 12а (1,20 г) и карбоната калия (1,23 г) в ДМФ (25 мл) перемешивают при 40°С в течение 45 минут Добавляют бензилбромид (1,59 мл) и продолжают перемешивание еще в течение 20 часов Реакционную смесь выпаривают и добавляют к остатку воду (25 мл) Экстракция метиленхлоридом (3 х 50 мл), высушивание и выпаривание приводят к получению масла Проводят флэш-хроматографию на силикагеле (элюент толуол, содержащий этилацетат (0-75%), элюируют (R, 3)-3-бензилокси-4-(г\І-метил-г\І-трет-бутилоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол (масло, 620 мг) Смесь указанного соединения (620 мг), 1 М НСІ (15 мл) и этанола (20 мл) перемешивают при 45°С в течение 80 минут Выпаривание и повторная кристаллизация остатка из смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир дают целевое соединение (460 мг) Т пл 156-159°С Соответствующим образом синтезируют приведенное ниже соединение Гидрохлорид (R, S) -З-Бензилокси-4-амино4, 5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 19b T пл 168-170°С 18 43396 избыток сероводорода Реакционную смесь выпаривают и к остатку добавляют диэтиловый эфир, что приводит к кристаллизации Кристаллы растворяют в этилацетате (30 мл) и добавляют по каплям при комнатной температуре раствор брома (8,3 мл) в этилацетате (30 мл) Смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре и выпаривают Хроматография на колонке с сипикагелем (элюент этилацетат-этаноп, 1 1, содержащий 1% ледяную уксусную кислоту) дает целевое соединение (3,3 г) Т пл 157-158°С Пример 23 3-Хлор-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол, 23а Смесь 3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизотиазола, 22а (4,74 г), гидрохлорида пиридиния (12,7 г), фосфорной кислоты (2,1 г) и оксихлорида фосфора (25 мл) перемешивают при 90°С в течение 5 часов Реакционную смесь выпаривают и к остатку добавляют этилацетат (130 мл) Добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (130 мл) и после 10-минутного перемешивания разделяют фазы Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 150 мл), и объединенные органические фазы высушивают и выпаривают с получением масла Хроматография на колонке с силикагелем (элюент толуол-этил ацетат, 1 1) приводит к получению желтого масла (2,8 г) при комнатной температуре в течение 48 часов и подкисляют концентрированной соляной кислотой Смесь выпаривают и к остатку добавляют воду (3 мл) Водный раствор промывают диэтиловым эфиром (3 х 15 мл) и добавляют твердый гидроксид калия до рН>10 Экстракция диэтиловым эфиром (3x15 мл), высушивание и выпаривание дают масло Масло растворяют в этаноле и добавляют избыток соляной кислоты в этилацетате для осаждения гидрохлорида (Р,3)-3-метокси-4-амино4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазола (68 мг) К указанному гидрохлориду (60 мг) добавляют 33% раствор бромистоводородной кислоты в ледяной кислоте (3 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 48 часов Выпаривание и повторная кристаллизация остатка (метанол-эфир) дают целевое соединение (28 мг) Тпл 160-165° С 1 Н ЯМР (D2O) 5 1,78-2,04 (м, ЗН), 2,05-2,28 (м, 1Н), 2,72-2,87 (м, 2Н), 4,23-4,39 (м, 1Н) Пример 27 Гидробромид (R, 3)-3-Гидрокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазола, 27а (R, 3)-3-Метокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол синтезируют по процедуре примера 7, примененной для получения соединения 7а, с использованием соединения 25а (200 мг) в метаноле (5 мл), 33% раствора метиламина (217 мкл) в этаноле, порошка молекулярных сит (ЗА) и цианоборгидрида натрия (234 мг) Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и добавляют избыток соляной кислоты в этилацетате для осаждения гидрохлорида (R,S)-3-Meтокси-4-метиламино-4,5, 6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазопа (172 мг) Тпл146-148°С К 100 мг добавляют раствор бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте (33%, 6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов Выпаривание и повторная кристаллизация остатка из смеси метанол/диэтиловый эфир дают целевое соединение (53 мг) Т пл 192°С (разлож) Пример 24 3-Хлор-4,5,6,7-тетрагидро-1,1-бензизотиазол-4-он, 24а Добавляют по каплям в течение 1 часа раствор дихромата натрия (4,4 г) в ледяной уксусной кислоте (30 мл) к раствору 3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазола, 23а (2,7 г) и концентрированную серную кислоту (1,8 мл) в ледяной уксусной кислоте (80 мл) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 часов и нейтрализуют добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия Экстракция диэтиловым эфиром (3 х 150 мл), высушивание и выпаривание дают масло При хроматографировании на колонке с силикагелем (элюент толуол-этил ацетат, 1 1) первым элюируется 3хлор-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1, 2-бензизотиазол-7-он (680 мг) Более поздние фракции содержат целевое соединение (780 мг) Т пл 84-85°С 1 Н ЯМР (200МГц, D2O) 5 1 82-2,24 (м, 4Н) , 2,72 (с, ЗН) , 2,68-2,92 (м, 2Н), 4,16-4,30 (1Н) Пример 28 (Метод е) (R,S)-3-rnflpoKCH-N-MeTHn-N- (4-фенилоксикарбонил)амино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 28а К раствору гидробромида (R,S) -3-гидрокси|\|-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола (1,0 г) и триэтиламина (1,8 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл), находившемуся при 0°С, добавляют по каплям фенил хлорформиат (0,7 г) в ТГФ (10 мл) После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют воду (200 мл) и этилацетат (100 мл) рН доводят до значения 1-2 добавлением соляной кислоты Органическую фазу отделяют и обрабатывают, как было описано выше Целевое соединение кристаллизуют при перемешивании с диэтиловым эфиром Выход составляет 1,0 г Тпл 147-149°С Пример 25 3-Метокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазол-4-он,25а Смесь 3-хлор-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазола, 24а (600 мг) и раствора натрия (506 мг) в метаноле (22 мл) перемешивают при 90°С в течение 1 часа Выпаривают реакционную смесь и к остатку добавляют воду (20 мл) Экстракция метиленхлоридом (3 х 30 мл), высушивание и выпаривание дают масло Хроматография на колонке с силикагелем (элюент толуол-этил ацетат, 4 1) дают целевое соединение (251 мг) Т пл 45-46°С Пример 26 (Метод с) Гидробромид (R,S)-4-AMHHO-3-rnflpoKCH-4,5, 6,7-тетрагидро-1,2-бензизотиазола, 26а К раствору 3-метокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизотиазол-4-она, 25а (185 мг) и ацетата аммония (780 мг) в метаноле (7 мл) добавляют порциями боргидрид натрия (44 мг) Смесь перешивают 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,70-1,95 (м, 2Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 2,6-2,7 (м, 2Н) , 2,85 (с,1Н) , 2,95 (с, 2Н) , 5,35 (ушир с, 1Н), 7,10-7,40 (м, 5Н), 8,05 (ушир с, 1Н) MS m/z (%) 289 (МН+, 10%), 138 (100%), 95 (24%), 67 (77%) 19 43396 Пример 29 4,4-Дифенил-1-бутилиодид, 29а К суспензии магниевой turmnqs (15 г) в сухом ТГФ (75 мл) добавляют немного бромбензола (0,5 г) После начала исходной экзотермической реакции смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют по каплям в течение 30 минут раствор бромбензола (90 г) в сухом ТГФ (200 мл) Смесь нагревают еще в течение 1,5 часа Смесь охлаждают до комнатной температуры и в инертной атмосфере отфильтровывают избыток Mq Добавляют по каплям при 15-25°С раствор метилового эфира 4-хлормасляной кислоты (40 г) в сухом ТГФ (160 мл) После перемешивания еще в течение 30 минут смесь вливают в водный раствор NH4CI и льда Добавляют диэтиловый эфир (500 мл) С использованием стандартной процедуры обрабатывают органическую фазу Выход составляет 65 г сырого 4-хлор-1,1-дифенилбутан-1-ола Сырой спирт (30 г) растворяют в смеси ледяной уксусной кислоты (60 мл) и 57% водной йодноватой кислоты (60 мл) Добавляют красный фосфор (5 г) и нагревают смесь при температуре кипения с обратным холодильником еще в течение 6 часов После медленного охлаждения до комнатной температуры смесь вливают в воду и диэтиловый эфир Органическую фазу обрабатывают с применением стандартной процедуры и получают 39 г целевого бутилиодида, 29а, в виде масла, который используют без дальнейшей очистки 4,4-Ди-(2-толил)-1-бутениламин, 30с Получают через 4,4-ди-(2-толил)-1-бутенилиодид, 36а и выделяют в виде масла 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,20 (ушир с, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,18 (к, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,77 (т, 2Н), 5,75 (т, 1Н), 7,02-7,18 (м, 8Н) Пример 31 Гемиоксалат (R,S) -З-Бензоилоксиметилокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензиоксазола, 31а Смесь бензоилхлорида (22 г), параформальдегида (6 г) и несколько кристаллов ZnCb нагревают при 100-105°С в течение 2,5 часов Сырой бензоилоксиметилхлорид выделяют при элюировании реакционной смеси с силикагеля (элюирование смесью гегтган/дихлорметан, 1 1) Выход составляет 12 г Весь сырой хлорид растворяют в ацетоне (100 мл) и добавляют иодид натрия После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 часов ацетон выпаривают в вакууме и сырой бензоилоксиметилиодид выделяют по стандартной методике экстракцией диэтиловым эфиром из воды, содержащей тиосульфат натрия Чистое йодистое производное выделяют хроматографией на колонке с силикагелем ( элюирование смесью гегтган/дихлорметан, 1 1) Выход составляет 5 г К раствору (R,S)-4- (N-трет-Бутилоксикарбонил-І\І-метиламино)-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазопа, 12а (1,5 г) в ацетоне (30 мл) в инертной атмосфере азота добавляют трет-бутоксид калия (0,8 г) Смесь охлаждают до 10°С и добавляют раствор бензоилоксиметилиодида (2,5 г) Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в темноте Ацетон выпаривают в вакууме и оставшийся продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гегтган/эти л ацетат, 7 3) Выход составляет 1,3 г в виде масла Трет-БОК-защищающую группу удаляют, как было описано выше, обработкой трифгоруксусной кислотой в дихлорметане После выпаривания растворителей сырой продукт растворяют в ледяной воде, значение рН доводят до 9-10 добавлением разбавленного водного карбоната калия Экстракция диэтиловым эфиром и обработка органической фазы с использованием описанной выше стандартной процедуры дают 1 г сырого целевого продукта Гемиоксалатную соль 31а кристаллизуют из ацетона Выход составляет 900 мг Т пл 188-189°С Пример 30 Гидрохпорид 4,4-Дифенил-1-бутиламина, 30а К раствору 4,4-Дифенил-1 -бутилиодида, 29а (20 г) в сухом ДМФ (150 мл) добавляют азид натрия (10 г) После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часа смесь охлаждают до комнатной температуры и затем вливают в диэтиловый эфир и воду Органическую фазу обрабатывают по стандартной методике, приведенной выше Выход 4,4-дифенил-1-бутилазида составляет 14 г Сырой азид (10 г) растворяют в этаноле (150 мл), воде (10 мл) и ледяной уксусной кислоте (10 мл) Добавляют 2% палладий на черном угле и смесь гидрируют в устройстве Парра под давлением 3 атм в течение 1,5 часа Катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме Оставшееся вязкое масло растворяют в воде и дихлорметане Добавляют водный раствор NaOH до подведения рН до значений > 11 Отделяют органическую фазу и обрабатывают ее в соответствии с описанной выше стандартной процедурой Солянокислую соль получают при добавлении HCI к раствору свободного аминокислотного соединения в диэтиловом эфире Выход составляет 3,4 г Т пл 172-175°С 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,60-2,05 (м, 4Н) , 2,45 (с, ЗН) , 2,55-2,80 (м, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 7,60 (т, 2Н),7,65-7,75 (м, 1Н) , 8,00 (дд, 2Н) MS m/z (О) 303 (МН+),198 (17%), 105 (100%) Соответствующим способом получают следующие 3-замещенные производные Гемиоксалат (Р,3)-4-Метиламино-3-(2,4,6-триметилбензоилоксиметилокси)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола 31 b T пл 217°С (ацетон) 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,60-2,05 (м, 4Н), 2,20 (с, 6Н),2,25 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,55-2,80 (м, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 6,95 (с, 2Н) MS m/z (%) 345 (МН+), 240 (100%), 147(94%) Гемиоксалат (Р,3)-4-Метиламино-3-(2,6дифгорбензоилоксиметилокси)-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазола, 31с Т пл 196-197°С (ацетон) Приведенные ниже соединения получают аналогичным способом, за исключением того, что амины не осаждают в виде гидрохлоридов 4,4-Ди-(2-толил)-1-бутиламин, ЗОЬ Получают через 4,4-ди-(2-толил)-1-бутилиодид, 33а и выделяют в виде масла 1 НЯМР(СОС1 3 )5 1,20(уширс, 2Н), 1,42-1,58 (м, 2Н), 1,87-2,03 (м, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 2,70 (т, 2Н), 4,23 (т, 1Н),7,05-7,16 (м, 8Н) 20 43396 1 цетат=4/1 Фильтрование полученных кристаллов приводит к получению 2,2-ди-(2-толил) тетрагидрофурана, 33а (32,5 г) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,96 (с, 6Н), 1,96-2,10 (м, 2Н), 2,57 (т, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 7,07-7,23 (м, 4Н), 7,57-7,65 (м, 2Н) Пример 34 4,4-Ди-( 2-толил) -бутилиодид, 34а Сырой 2,2-ди-(2-толил) -тетрагидрофуран, 33а (28 г) растворяют в уксусной кислоте (250 мл) Добавляют 5% палладий на черном угле (3 г) и смесь гидрируют в устройстве Парра при 3 атм и при 55°С в течение 5 часов Отфильтровывают катализатор и растворитель выпаривают в вакууме Оставшееся масло хроматографируют на колонке (н-гептан/этилацетат,15 1) с получением 4,4-ди-(2толил)-1-бутанола (17 г) Раствор 4,4-ди-(2-толил)1-бутанола (19 г) в уксусной кислоте (400 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов Охлажденный раствор выпаривают в вакууме с получением ацетата 4,4-ди-(2-толил)-1-бутила (17 г) в виде масла Раствор ацетата 4,4-ди-(2-толил)-1-бутипа (9,2 г) в 57% водной йодноватой кислоте (150 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов Охлажденный раствор вливают в смесь льда и воды и экстрагируют водную фазу диэтиловым эфиром Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным водным раствором NaCI, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме с получением целевого соединения 34а (11,7 г) в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,60-2,05 (м, 4Н) , 2,45 (с, ЗН) , 2,55-2,80 (м, 2Н), 3,85 (т, 1Н) , 6,15 (с, 2Н), 7,30 (т, 2Н), 7,70-7,85 (м, 1Н) MS m/z (%) 339 (МН+), 234 (17%), 141 (100%) Гемиоксалат ( R, Э)-4-Метиламино-3-( 2-метилбензоилоксиметилокси)-4,5,6,7-тетрагидро-1, 2-бензизоксазола , 31 d T пл 195-196°С 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 5 1,60-2,05 (м, 4Н) , 2,40 (с, ЗН) , 2,50 (с, ЗН), 2,55-2,80 (м, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 7,35-7,45 (м, 2Н), 7,55 (т, 1Н) , 7,90 (д, 1Н) MS m/z (%) 317 (МН+, 2%), 212 (19%), 119 (100%), 91 (74%) Пример 32 (R, S) -4-[N -3- (Фенотиазин-10-ил) пропан-1ил] амино] -З-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 32а Раствор 3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол-4-она, 2а (654 мг) и З-фенотиазин-10ил)-1-пропиламина (приготовленного по методу, описанному в ЕР-А-0-200-450) (1,02 г) в толуоле (130 мл) кипятят с обратным холодильником (105°С) в течение 6 часов К кипящему раствору добавляют п-толуолсульфоновую кислоту, моногидрат (10 мг) и кипятят еще 16 часов Затем раствор охлаждают до 5°С и при 10°С добавляют его к раствору NaCNBH4 (635 мг) в метаноле (50 мл) Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут перед добавлением дополнительного количества NaCNBH4 (500 мг) Реакционную смесь перемешивают еще в течение 10 минут при 10°С Затем реакционную смесь вливают в воду и разделяют фазы Водную фазу экстрагируют зтилацетатом (3 х 250 мл) Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором NaCI, высушивают (Na2SO4) и выпаривают в вакууме Остаток хроматографируют на колонке (н-гептан/этил ацетат, 1 1) с получением целевого соединения в виде масла (640 мг) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,80-2,10 (м, 4Н), 2,28 (с, 6Н) , 3,17 (т,2Н), 4,26 (т, 1Н), 7,12 (с, 8Н) Пример 35 (R,S)-[N-[4, 4-Ди-(2-толил)бутан-1-ил]амино 3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 35а Целевое соединение получают с применением методики, описанной в литературе (Synlett (1995), 1079-1080) с использованием 4,4-ди-(2-толил)-1-бутиламина, ЗОЬ, (1,7 г), З-этокси-4,5,6,7тетрагидро-1,2-бензизоксазол-4-она 2а (1,0 г), изопропилата титана (IV) (4,3 мл), NaCNBH3 (0,6 г) и этанола (20 мл) Выход целевого соединения составляет 1,0 г, которое выделяют в виде масла 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,32 (т, ЗН), 1,40-1,85 (м, 7Н), 1,85-2,05 (м, ЗН), 2,27 (с, 6Н), 2,45-2,75 (м, 4Н), 3,68 (т, 1Н), 4,27 (к, 2Н), 7,05-7,15 (м, 8Н) (R, S) -[N - [1,1-ди- (2-толил)бутен-4-ил] амино]-3-этокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 35Ь Целевое соединение получают с применением методики, описанной в литературе (Synlett (1995), 1079-1080) с использованием 4,4-ди-(2-толил)-1-бутиламина, 30с (3,3 г), З-этокси-4,5,6,7тетрагидро-1,2-бензизоксазол-4-она, 2а (2,0 г), изопропилата титана (IV) (8,2 мл), NaCNBH3 (1,4 г) и этанола (40 мл) Выход целевого соединения составляет 1,9 г, которое выделяют в виде масла 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,33 (т, ЗН), 1,40-2,05 (м, 5Н), 2,10 (с, ЗН) , 2,17-2,30 (м, 5Н) , 2,40-2,70 (м, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 4,27 (к, 2Н), 5,80 (т, 1Н), 7,03-7,17 (м, 8Н) Пример 36 4, 4-Ди- (2-толил)-3-бутенилиодид, 36а Раствор 2,2-ди-(2-толил) -тетрагидрофурана, 33а (40 г) в 57% водной йодноватой кислоте 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,33 (т, ЗН), 1,50-2,00 (м, 7Н), 2,40-2,60 (м, 2Н), 2,70-2,84 (м, 2Н), 3,65 (т, 1Н), 3,97 (т, 2Н), 4,26 (к, 2Н), 6,85-6,95 (м, 4Н), 7,08-7,18 (м, 4Н) Пример 33 2,2-ди-(2-толил)-тетрагидрофуран 33а К суспензии магниевых turmnqs (33 г) в сухом ТГФ (150 мл) добавляют 2-бромтолуол (4 мл) Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, при этом начинается экзотермическая реакция Удаляют нагревательную сетку и добавляют по каплям в течение часа при температуре кипения с обратным холодильником 2-бромтолуол (137 мл) в сухом ТГФ (500 мл) (происходит экзотермическая реакция) Полученную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 1,5 часа Смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают в инертной атмосфере избыток Mq Добавляют по каплям при температуре 20°С раствор метилового эфира 4-хлормасляной кислоты (56,4 г) в сухом ТГФ (200 мл) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 часа и затем вливают водный раствор в NH4CI и лед Обрабатывают органическую фазу с помощью стандартных процедур После выпаривания органического растворителя остаток суспендируют в смеси н-гептан/этил а 21 43396 1 (250 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут Охлажденный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным водным раствором NaCI, высушивают (Na2SO4.) и выпаривают в вакууме Остаток хро мато графи руют на колонке (нгептан/этилацетат, 15 1) с получением целевого соединения 36а в виде масла (44 г) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 2,10 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,65 (к, 2Н), 3,19 (т, 2Н), 5,73 (т, 1Н), 7,05-7,22 (м, 8Н) Пример 37 (Р,3)-3-Бензолсульфонилокси-4-(І\І-трет-бутилоксикарбонил-І\І-метиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 37а Раствор (R,S)-4-(N-TpeT-6yTHnoKCHKap6oHHn|\|-метиламино)-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазола, 12а (9 г), триэтиламина (7,5 мл) и сухого ТГФ (350 мл) охлаждают до 0°С Добавляют по каплям при 0°С бензолсульфонилхлорид (5,2 мл) в сухом ТГФ (100 мл) Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 0°С и в течение 60 часов при 22°С Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием и органический растворитель выпаривают в вакууме Остаток подвергают колоночной хроматографии (г-гептан/этил ацетат, 1 1) с получением целевого соединения 37а (5,5 г) в виде масла Н ЯМР (CDCI3) 5 1,54-2,15 (м, 4Н), 2,25 (т, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,52-2,77 (м, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 3,79 (т, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 8,05 (дд, 2Н) Пример 40 (Р,3)-4-(г\І-трет-бутилоксикарбонил-г\І-метиламино)-3-этоксиметилокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2бензизоксазол, 40а К раствору (R,S)-4-(N-TpeT-6yrHnoKCHKap6oнил-І\І-метиламино)-3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро1, 2-бензизоксазола, 12а (3,5 г) в ацетоне (200 мл) добавляют К2СО3 (2,2 г) Полученную суспензию нагревают до температуры кипения с обратным холодильником Добавляют по каплям при 65°С этоксиметилхлорид (1,5 г) в ацетоне (100 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов Охлажденную суспензию фильтруют и органический растворитель выпаривают в вакууме Остаток хроматографируют на колонке (н-гептан/этилацетат/метанол, 10 10 1) с получением целевого соединения 40а (0,5 г) в виде масла 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,24 (т, ЗН), 1,48(с, 9Н), 1,50-2,10 (м, 4Н), 2,50-2,70(м, 5Н), 3,75 (к, 2Н), 4,90-5,13 (ушир с, 1Н), 5,20-5,44 (м, 2Н) Пример 41 Гидробромид (Р,3)-3-Гидрокси-4-бензиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 41а К раствору (R,S) -4-амино-3-этокси-4,5,6,7тетрагидро-1,2-бензизоксазола, За (из 0,53 г и гидробромида) в этаноле (10 мл) добавляют бензальдегид (0,31 г) Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут и затем охлаждают на ледяной бане Добавляют боргидрид натрия (0,15 г) и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 20 часов После выпаривания добавляют воду (10 мл) и смесь подкисляют добавлением 4 М HCI Водный раствор промывают диэтиловым эфиром ( 2 x 1 0 мл) и делают щелочным, добавляя 4 М NaOH Экстракция метиленхлоридом (З х 15 мл), высушивание и выпаривание дают (Р.З)-З-этоксибензиламино-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол (0,31 г) Гидрохлорид получают при добавлении раствора НСІ в этил ацетате и последующем осаждении гидрохлорида при добавлении диэтилового эфира Тпл 192-194°С 1 Н ЯМР (CDCI3), 5 1,40-1,94 (м, 11Н), 1,942,14 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 5Н), 4,95-5,36 (м, 1Н), 7,58 (т, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 8,02 (д, 2Н) Пример 38 Гидрохлорид (R,S) -З-Бензолсульфонилокси-4-метиламино-4, 5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 38а К раствору (Р,3)-3-бензолсульфонилокси-4(г\І-трет-бутил-оксикарбонил-г\І-метиламино)-4,5,6, 7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 37а (5,4 г), в сухом диэтиловом эфире (100 мл) добавляют насыщенный раствор HCI (г) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток суспендируют в диэтиловом эфире (100 мл) Полученные кристаллы собирают фильтрованием и высушивают с получением целевого соединения 38а (4,0 г) Тпл 162-163°С (разлож) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,75-2,15 (м, 2Н), 2,46-3,04 (м, 7Н), 4,25 (дд, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,76 (т, 1Н), 8,03 (Д, 2Н) Пример 39 (Р,3)-3-Бензолсульфонилокси-4-[г\І-метил-г\І(2-пропинил) амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазол, 39а Суспензию гидрохлорида (R,S)-3-6eH3onсульфонилокси-4-метиламино-4,5,6,7-тетрагидро1,2-бензизоксазола, 38а (3,5 г) и К2СО3 (4,2 г) в метилизобутилкетоне (200 мл) нагревают при 50°С в течение 1 часа Добавляют по каплям при 50°С 3бром-1-пропин (1,8 мл) в метилизобутилкетоне (50 мл) Полученную реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 часов при 50°С и затем в течение 72 часов при 117°С (температура кипения с обратным холодильником) Охлажденную смесь фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме Остаток подвергают колоночной хроматографии (н-гептан/этилацетатл'риэтиламин, 14 51) с получением целевого соединения, 39а (0,92 г) Т пл 85-87°С Обработка указанного соединения с помощью НВг, как было описано в примере 8а, дает 41а Тпл 202-205°С 1 Н ЯМР (D2O) 5 1,95-2,25 (м, 4Н), 2,60-2,90 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,35-4,60 (м, 1Н), 7,55 (с, 5Н) Соответствующим образом синтезируют также приведенное ниже соединение Гидробромид (R,S)-3-rnflpoKCH-4-(2,2-flHфенил этиламино)-4,5,6,7-тетрагидро-1,2-бензизоксазола, 41 b Тпл 180-183°С 1 Н ЯМР (D2O и ДМСО-de, 1 1) 5 1,80-2,15 (м, 4Н), 2,45-2,75 (м, 2Н), 3,70-4,00 (м, 2Н), 4,30-4,65 (м, 2Н), 7,50 (с, ЮН) Фармакология Соединения настоящего изобретения исследовали с использованием следующей хорошо известной экспериментальной модели Поглощение ГАМК синагтгосомами Исследование ингибирования поглощения ГАМК было проведено по методу Фале с соавт 22 43396 (Falch et al, Druq Dev Res, 1990, 21, 169-188) Этот метод позволяет определить общее ингибирование, т е ингибирование поглощения ГАМК и нейронами, и глией В таблице 1 представлены полученные результаты Антагонизм с изониазидом Указанное исследование является тестом на антагонизм с изониазидом, индуцирующим судороги у мышей Исследуемое вещество вводят подкожно мышам (самцам NMRI/BOM, весом от 20 до 25 г) и через 30 минут вводят подкожно 300 мг изониазида На каждую исследуемую дозу используют 5 мышей и включают контрольную группу, которой вводят только изониазид Указанная доза изониазида вызывает перемежающиеся тонические судороги Животных помещают по одному в клетки Макролон типа II и отмечают время появления первых судорог Эксперимент заканчивают через 90 минут Животных, у которых не наблюдалось судорог в течение 60 минут, обозначают как + (защищенные) Результат, т е количество защищенных мышей относительно количества исследованных мышей, указывают через косую черту, следующим образом 0/5, 1/5, ,5/5 Значения EDso, вычисленные методом loq пробит-анализа, показаны в таблице 1, ниже Таблица 1 Ингибирование поглощения ГАМК в синагттосомах и антагонизм с изониазидом Соединение № Ингибирование поглощения ГАМК, ИКзо (мкМ) Изониазид, ED50 (мкмоль/кг) 6а (+) (Б)-форма 6b(-) (RJ-форма 6с (+)-форма 6d (-)-форма 8а 8Ь 8с 8d 8е 8f 8g 8h >300 120 42 >300 65 0 24 120 210 100 100 0 17* 4 8* 014 11 не опр не опр не опр не опр не опр не опр 180 0 73 0 41 >300 >300 70 80 84* 45 49 0 36 0 31 280 0 37 014 017 >300 не опр не опр 300* не опр не опр 140 22 не опр не опр >320 не опр >320 110 >120 >140 >300 320 56 150 310 не опр 68 71 27 44 50 30 >140 67 640 86 220 >120 72 >120 55 81 160 63 не опр 97 не опр не опр не опр 200 210 55 210 не опр 77 >190 8i 8] 8] 8I 8m 8n 8o 8p 9a 11a 11b 14a 14b 15a 15b 15c 16a 16b 16c 16d 18a 20a 20b 20c 26a 28a 31a 31b 31c 31 d 41a 41b ^Предварительные данные 23 43396 Кроме того, некоторые соединения настоящего изобретения были исследованы на эффект ингибирования соответственного нейронального и глиального поглощения по методу Фале с соавт (Falch et al, Druq Dev Res , 1990, 21, 169-188) Эти исследования показали, что некоторые соединения преимущественно ингибируют поглощение глиальными клетками Некоторые из соединений продемонстрировали эффект и на других экспериментальных моделях Из вышеприведенной таблицы видно, что некоторые соединения изобретения, которые не ингибируют поглощение ГАМК in vitro, демонстрируют активность в тесте на антагонизм с изониазидом in vivo, что указывает на то, что эти соединения являются пролекарствами В соответствии с этим соединения настоящего изобретения можно рассматривать как соединения, пригодные для использования при лечении заболеваний, связанных с нейротрансмиссией ГАМК, т е в качестве анальгетиков, нейролептиков, противосудорожных средств или в качестве лекарств, применимых при лечении мышечных и двигательных расстройств, например, в качестве противосудорожных или антисимптоматических препаратов при болезни Хантингтона или при Паркинсонизме Примеры фармацевтических композиций Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены с использованием известных методов Таблетки могут быть приготовлены при смешивании активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и последующем прессовании смеси с применением традиционной таблетирующей машины Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и др Любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые для таких целей, такие как красители, вкусовые вещества, консерванты и др , могут также использоваться, при условии их совместимости с активными ингредиентами инъекции, предпочтительно, в стерильной воде, доведении объема до нужного значения, стерилизации раствора и наполнения подходящих ампул или флаконов Могут быть добавлены любые подходящие, традиционно применяемые добавки, такие как тонизирующие средства, консерванты, антиоксиданты и др Типичные прописи для изготовления композиции настоящего соединения включают следующие ингредиенты 1) Таблетки, содержащие 5,0 мг соединения 20а, вычисленного в виде свободного основания Соединение 20а 5,0 мг Лактоза 60 мг Кукурузный крахмал 30 мг Гидроксипропилцеллюлоза 2,4 мг Микрокристаллическая целлюлоза 19,2 мг Натрий-кроскармеллозатип А 2,4 мг Стеарат магния 0,84 мг 2) Таблетки, содержащие 50 мг• соединен 8Ь, численного в виде свободного основания Соединение 8Ь 0,5 мг Лактоза 46,9 мг Кукурузный крахмал 23,5 мг Провидон 1,8 мг Микрокристаллическая целлюлоза 14,4 мг Натрий-кроскармеллозатип А 1,8 мг Стеарат магния 0,63 мг 3) Сироп, содержащий на мл Соединение 11а 25 мг Сорбит 500 мг Гидроксипропилцеллюлоза 15 мг Глицерин 50 мг Метил-парабен 1 мг Пропил-парабен 0,1 мг Этанол 0,005 мл Вкусовое вещество 0,05 мг Натрий-сахарин 0,5 мг Вода до 1 мл 4) Раствор для инъекций, содержащий на мл Соединение 14а 10 мг Сорбит 5,1 мг Уксусная кислота 0,08 мг Вода для инъекции до 1 мл Растворы для инъекций могут быть приготовлены при растворении активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3 - 7 2 - 8 9 (03122) 2 - 5 7 - 0 3 24