Похідні гексагідроазепіну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

27222 Данное изобретение относится к новым производным гексагидроазепина, специфи чески связывающи мся с сигма рецепторами, в частности, с рецепторами центральной нервной системы, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе для лечения психических расстройств. Сигма рецепторы были выявлены с помощью нескольких лиганд. В первую оче редь можно назвать Nаллилнорметазоцин или SКF-10047, точнее (+)-SКF-10047 (W.R. Martin et al.,J. Pharmacol. Exp.Ther., 1976, 197, 517-532; B.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1984, 231, 539-544). Нейролептик галоперидол является лигандом сигма рецепто ра также как (+) 3-(3-гидрокифе нил)-1-пропилпиперидин или (+) 3-РРР (В.L. Largent et al., Ргос. Nаt. Асаd. Sci USА, 1984, 81, 483-4987). В патенте США № 4709094 описаны производные гуанидина, которые являются очень активными специфическими лигандами сигма рецепто ров. Анатомическое распределение сигма рецепторов в мозгу исследовали посредством авторадиографии, после маркировки этих рецепторов одной из лиганд, описанных в вы шеуказанном пате нте США, а именно: ди-о-толилгуанидином, соответственно Е. WеЬег еt аl., Ргос. Nаt. Асаd. Sсi. USА, 1986, 83, 87848788, а также лигандами (+) SКF-10047 и (+) 3-РРР соответственно В.L. Lагgепt еt аl., J. Рhагmасоl. Ехр. Тhег., 1986, 238, 739-748. Исследование посредством авторадиографии позволило четко идентифи цировать сигма рецепторы мозга и отличить их от других рецепторов, в ча стности, от рецепторов фенциклидина. В патенте США № 4104383 (соответствует FR 2249659) описаны соединения формулы: R1 A CH2 NR3 R4 R2 , где А означает – СН2-СН2- или -СН = СН-, R2 -во дород или галоген, R1 – циклогексильная группа, если К2 – галоген, и фе нильная группа, если R2 –водород, R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 5-7-членный гете роцикл. Все продукты, описанные в вышеуказанном патенте, имеют трансконфигурацию группы -СН = СН- и обладают антидепрессивной активностью. В настоящее время не представляется возможным приготовить этиленовые производные с цис-конфигурацией способом, описанным в патенте США № 4104383. В патенте ЕР 040744 описаны соединения формулы: R3 R1 Yn N X R2 , где R1 и R2 представляют собой алкил или образуют вместе с ато мом азота, с которым они связаны, гетероцикл, R3 – во дород или алкил, Х – кетогруппа или оксим формулы >С = N-ОR4, Y – алкил, галоген, галогеналкил, алкоксигруппа, алкилтио, циклоалкил, галогеналкилтио или цианогруппа, n-0, 1, 2 или 3. Данные соединения описаны как обладающие фунгицидной активностью. Данными изобретате лями открыт ряд новых производных гексагидроазепина, не обладающи х антидепрессивной активностью и неожиданно обладающи х антипсихо тической активностью, избирательно связывающи хся с сигма рецепторами и лишенных сродства к допаминергическим рецепто рам. Таким образом, настоящее изобретение относится к новым производным гексагидроазепина общей фо рмулы (І): A Y X CH2 N ,(I) где А – гр уппа, выбранная из -СОСН2-, -СН(ОН)СН2-, -СН = СН- (цис), -С ≡ С-, Х – водород или атом хлора, Y – ци клогексильная или фенильная группа, причем: если Y – ци клогексильная группа, то Х является атомом хлора, 27222 если Y – фе нильная группа, то Х является водородом и А представляет собой -СН = СН- (цис), -С ≡ С-, и их со лям с фармацевти чески приемлемыми кислотами. Когда соединение формулы (I) имеет асимметрические атомы углерода, то данное изобретение включает как рацемат, так и чистые оптические изомеры. Соли соединений формулы (I), согласно настоящему изобретению, представляют собой соли минеральных или органических кислот, которые позволяют выделить и кристаллизовать соединения формулы (I), например, пикриновая или щавелевая кислота, или оптически активная кислота, например, миндальная или камфорсульфокислота, кислоты, которые образуют фармацевтически приемлемые соли такие, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, ацетат, бензоат, цитрат, глутамат, метилсульфат, малеат, фумарат и 2-нафтилсульфонат. Предпочти тельными являются соединения формулы (I), когда У - циклогексильная группа. Наиболее предпочтите льным является гидрохлорид цис-3-(гексагидроазепин-1-ил)-1-(3-хлор-4-циклогексафе нил)-пропена-1. Данное изобретение также включает способ получения соединений формулы (I) отличающийся тем, что: а) проводят конденсацию формальдеги да и гексагидроазепина с производным ацетофенона формулы (II): O Y CH3 X , (II) где Х и Y имеют значения, указанные выше, для получения производного фо рмулы (I), где А представляет собой -СОСН2-, или производным фенилацетилена формулы (III): CH Y X , (III) где Х и Y имеют значения, указанные выше, для получения производного фо рмулы (I), где А представляет собой – С ≡ С-, и б) при необхо димости полученное соединение формулы (I), где А предста вляет собой -СОСН2-, восстанавливают, для получения соединения формулы (I), где А представляет собой группу – СН(ОН)СН 2-, или полученное соединение формулы (I), где А представляет собой -С ≡ С -, гидрируют в присутствии катализатора, для получения соединения формулы (I), где А представляет собой группу – СН = СН- (цис), и в) при необходимости, путем прибавления кислоты получают со ли соединения формулы (I). Исходные ацетофеноны изве стны и их получают известными мето дами, такими как описаны в Gazz Chim. Ital. 1949, V. 79, 453-457 и J Аm. Сhеm. Sос. 1947, V. 69, 1651-1652. Конденсацию формальдегида и гексагидроазепина с производным ацетофенона формулы (II) (стадия а) проводят в кислой среде в растворителе, таком как, например, этанол или диметоксиэтан. Производные фенилацетилена фо рмулы (III) могут быть получены, в частности, из ацетофе нона формулы (II), путем получения хлорфе нилэтиленового производного фо рмулы (IV) Cl CH2 Y X , (ІV) действием пентахлорида фосфо ра на ацетофе нон формулы (II) и дегидрогалогенирования соединения фо рмулы (IV), п утем гидролиза в основной среде. Из ацетофенона формулы (II) можно получить семикарбазон (V), за тем, по методу I, Lalezari et al. (Аngew. Chem., Internat. Еd., 1970, 9(6) 464), окислением SeO2 в кислой среде при нагревании и разложением полученного селенодиазола (VI) при нагревании, получают производные фенилацети лена формулы (III), данный процесс представлен следующей схе мой: 27222 O (II) + H 2N N H NH2 *HCl Y O CH3 N N Y NH2 SeO 2 (V) X Se N N H (III) + H2 X Конденсацию фо рмальдегида и ге ксагидроазепина с производным фенилацетилена фо рмулы (III) (ста дия б) проводят при нагревании в инертном растворителе, та ком как, например, диоксан или диметоксиэтан, для облегчения реакции можно использовать, в качестве катализатора, соль металла, та кую как хло рид меди (I) или хло рид меди (II). На стадии б) в качестве восстановителя, предпочти тельно, используют ги дрид металла, например, боргидрид натрия, и реакцию, предпочтительно, проводят в спиртовом растворе при температуре ниже 10°С. На стадии б) при гидрировании в качестве катализатора используют Рd/ВаSO4, Рd/СаСО3 или никель Ренея, реакцию проводят в спиртовом или содержащем спирт растворе, для облегчения реакции можно проводить в присутствии хинолина, в ре зультате получают исключительно цис-конфи гурацию соединения фо рмулы (I) (Саtаlytic Нуdrogеntion-R. L. Аиgиstine-New York: Магсеl Dеkkег, 1965, р 69-71). Продукт фо рмулы (I) выделяют обычными методами в виде свободного основания или соли. Когда соединение формулы (I) получено в форме свободного основания, соль получают путем обработки выбранной кислотой в органическом растворителе. Та ким образом получают, на пример, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросултфат, ди гидрофо сфат, оксалат, малеат, фумарат или 2-нафтилсульфо нат. В конце реакции соединение формулы (I) может быть выделено в виде соли, например, гидрохлорида или оксалата, при необхо димости, сво бодное основание может быть получено путем обработки указанной соли минеральным или органическим основа нием, таким как гидроксид натрия или триэти ламин, или карбонатом или гидрокарбонатом щелочного металла, таким как карбонат или гидрокарбонат натрия или калия. При биохи мическом и фармакологическом скрининг-тестах, соединения формулы (I), данного изобретения, и их соли показали способность связываться с сигма рецепто рами. Эти испытания проводились in vitro на мембранах мозга крысы с использованием, в качестве лиганд, или 3H-(+)-РPP (Lагgеt еt аl., J. Рhаrmасоl Ехр. Тhег., 1986, 238, 739-740), или 3-H-DTG (Weber еt аl., Ргос. Nаt. Асаd. Sсi. USA, 1986, 83, 8784-8788) и in vivo на мышах с лигандом ЗН-(+)-РРР (В. Kеnnеth Kое еt аl., Eurореаn J. Рharmасоl., 1989,161,263-266). Свойства соединений данного изобретения по отношению к сигма рецепто рам являются неожиданными, так как соединения, описанные в пате нте США №. 4104383 (соответствует FR. 2249659), не проявляют активности по отноше нию к сигма рецепторам или их активность является низкой. Данные соединения и их соли показали себя активными антагонистами в тесте на антипсихо тическую активность при гиперактивности, индуцированной у мышей (d-амфетамином (Р. Simon et аl., La farmacoterapia nella schizofrenia, 1970, 49-66, Мilan, Расioni Маriotti, Рisa Ed.). Данные соединения не проявили как in vitro. так и in vivo, сродства к рецепторам допаминергина в испытаниях, проведенных по Fields еt аl., Вгаin Rеsеагch, 1987, 136, 578-584 и Laslie еt аl., Вгаin Rеsеагch, 1987, 235-262. Следовательно, соединения данного изобрете ния, исхо дя из биохи мических исследований, являются потенциальными антипсихо тическими агента ми без влияния на уровне допаминергина. Результаты биологических испытаний представлены в таблице 1. Таблица 1 Соединение № Сl50nM3H-(+)-PPP Сl50nM3H-DTG 2 3,5±0,6 8,4+0,7 5 0,95±0,05 3,71 6 1,23±0,09 2,88 5 из US 4104483 – 210 1 из US 4104483 50 172 4 из US 4104483 56 112 Соединения данного изобретения являются полезными как лекарства, в частности, для лечения психических расстройств. Данные соединения обычно вводят в еди ничных до зах. Предпочтительно, указанные единичные дозы 27222 содержатся в фа рмацевтических композициях, в которых активное вещество смешано с фармацевтически приемлемым наполнителем. Таким образом, еще одним аспектом данного изобретения является фа рмацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента со единение фо рмулы (I) или его фа рмацевти чески приемлемую соль. В фа рмацевтических композициях данного изобретения, для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, через кожу, локального или ректального вве дения, акти вные ингредиенты вводятся в единичных дозах с обычными фармацевтическими добавками. Соответствующие единичные дозы представляют собой следующие формы: таблетки, пилюли, порошки, гранулы, растворы и суспензии для орального введения, формы для подкожного, внутримыше чного и внутривенного введения, введения через нос или глаз и формы для ректа льного вве дения. Для получения твердой композиции в виде таблеток, основной активный ингредиент смеши вают с таким фармацевтически приемлемым носителем, как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные носители. Таблетки можно покрывать оболочкой из саха розы или других со ответствующи х ве ществ, или же их можно обработать таким образом, чтобы они обладали продолжите льным действием и непрерывно высвобождали определенное количество активного ве щества. Пилюли получают, смеши вая активный ингредиент с разбавителем и заливая полученную смесь в мягкие или твердые пилюли. Состав в виде сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подслащивающим средством, предпочтительно, некалорийным, метилпарабен или пропилпарабен, в качестве антисептика, а также вкусовые добавки и соответствующий краситель. Порошки и гранулы, раство римые в воде, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами, например, поливинилпирролидон, а также вкусовые добавки и соответствующий краситель. Для ректального введения используют свечи, изготовленные со связующи ми веще ствами, плавящимися при ректальной температуре, например, какаовое масло или полиэтиленгликоли. Для парентерального, внутриносового или внутриглазного ведения, используют водные суспензии, солевые изотонические растворы или инъекцируемые растворы, содержащие диспергаторы и/или фармакологически приемлемые смачивате ли, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль. Соединения формулы (I) и их фармацевти чески приемлемые соли могут использоваться в дневных дозах от 0,01 до 100 мг на килограмм веса обрабатываемого млекопита ющего, предпочти тельно, дневная доза от 0,1 до 50 мг/кг. Для людей доза может изменяться, предпочтительно, от 0,5 до 4000 мг в день, более предпочтите льно, от 2,5 до 1000 мг в зависимости от возраста и вида помощи: профилактики или лечения. Преимуще ственно, единичные дозы содержат от 0,5 до 1000 мг акти вного компонента фо рмулы (I). Далее изобретение проиллюстрирова но примерами. Пример 1 Гидрохлорид 1-(гексагидроазепин-1-ил)-3-(3-хлор-4 циклогексилфенил)-3-пропина А) З-хлор-4-циклогексил-1-этинилбензол. К 118,3 г З-хлор-4-циклоге ксилацетофенона небольшими порциями за 30 минут до бавляют 129 г пентахлорида фосфора. В течение часа смесь нагрели до 105°С, затем выдерживают при 115°С в течение полутора часов. Полученную смолу экстрагируют этиловым эфиром, эфирную фа зу промывают 5% гидроксидом натрия, высушивают и упарива ют. Получают 107 г З-хлор-4-циклогексил-a-хлорстирола. Этот продукт растворяют в 450 мл этанола, кипятят с обратным холодильником 24 часа в присутствии 94 г КОН. Основную часть спирта упаривают и переносят в воду, экстрагируют эти ловым эфиром, высуши вают и упаривают, получая 75 г сырого продукта. После перегонки под вакуумом, получают 41,7 г жидкости. Тпл. = 102-104°С при 4 мм.рт.ст. (533 Па). Б) Гидрохлорид 1 -(гексагидроазепин-1 -ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфе нил)-3-пропина. Смесь 9,5 г продукта, полученного на стадии А), и 0,18 хло рида меди (I) в 40 мл диметоксиэтана перемешивали при комнатной температуре. К это му раствору по каплям добавили смесь 5,16 г гексагидроазепина и 6,28 г 35% водного формальдегида, растворенных в 40 мл диметоксиэтана, и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение часа. Растворители упарили в вакууме, остаток поместили в 5% раствор гидроксида натрия и проэкстрагировали эфиром, экстракт промыли водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высуши ли над Nа2SO4, отфи льтровали и упарили в ва кууме. Остаток поместили в 250 мл этилацетата и прибавили эфирный раствор хлороводорода, для образования гидрохлорида, который кристаллизуют и выделяют фи льтрованием. Выход: 14,8 г Тпл = 198°С. Пример 2 Гидрохлорид цис-3-(гексагидроазепин-1-ил)-1-(З-хлор-4-циклогексилфе нил)-1-пропэна. Раствор 12,8 г свободного основания соединения, полученного по примеру 1, в 100 мл этилацетата и 5 мл метанола гидрируют при атмосфе рном давлении и комнатной температуре в присутствии 0,4 г 5% Pd/BaSO4 Ка тализатор отделяют фильтрованием, фильтрат упаривают в вакууме, оставше еся масло хроматографируют на силикагеле (элюент: градиент дихлорметан:метанол от 98:2 до 95:5). Фракцию чистого продукта упаривают в вакууме, остаток помеща ют в 150 мл этилацетата и прибавляют эфи рный раствор хлороводорода, для образования гидрохлорида, который кристаллизуют и вы деляют фи льтрованием. Выход: 8,8 г. Тпл = 168°С. Пример 3 27222 Гидрохлорид 1-(гексагидроазепин-1-ил)-3-(3-хлор-4-циклогексилфе нил)-3-пропанола. К суспензии 30 г гидрохлорида 1-(гексагидроазепин-1-ил)-2-(3-хлор-4-циклогексилбензоил)этана в 250 мл метанола добавили 20 мл гидроксида натрия и смесь затем охладили до температуры ниже +5°С. Затем добавляют малыми порциями 7,7 г боргидрида натрия, поддерживая температуру. Смесь гомогенизируют путем прибавления 100 мл ТГФ. Дают температуре повыситься и смесь перемешивают в те чение 12 часов. Затем добавляют 700 мл холодной воды и смесь экстрагируют эфиром. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтрализации, высуши вают и упаривают в ва кууме. Получают 26,9 г масла, 6,9 г которого растворяют в 200 мл изопропилового эфи ра. Добавляют ра створ хлороводорода в эта ноле до получения кислого рН. Полученный осадок отделяют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 4,8 г бе сцветного веще ства. Тпл = 198-200°С. Пример 4 Гидрохлорид 3 -(гексагидроазепин-1-ил)-1-(бифенил-4-ил)-1-пропина. А) Се микарбазон бифенилмети лкетона. В 1 л этанола раство рили 40 г бифенилацетофе нона. Пригото вили раствор из 22,72 г семикарбазида и 16,7 г ацетата натрия в 1 л воды. Оба раствора смешали, смесь выдерживали при 70°С в течение 2 часов, затем оставили на ночь при перемеши вании при комнатной температуре. Полученный осадок отжали, промыли водой, ацетоном, эфиром и высуши ли. Получили 47,6 г целевого продукта. Б) (Бифенил-4-ил)ацетилен. В 500 мл ледяной уксусной кислоты суспендируют 20 г семикарбазона, полученного на стадии А) и 10,2 г тонкоизмельченного оксида селена. Полученную смесь выдерживают при температуре 60°С в течение 1 часа, а затем – при 80°С в течение 2 часов. Образовавшееся производное селенодиазола нагревают в течение 1,5 часов, до полного разложения, которое определяют по прекраще нию выделения азота. Сухой остаток испарили и экстрагирова ли эфиром. Органическую фа зу промыли водой, 5%-м раствором гидроксида натрия и снова водой. После этого хроматографировали на силикагеле (элюент хло роформ), получив 8,14 г це левого продукта. В) Гидрохлорид 3-(гексагидроазепин-1-ил)-1-(бифенил-4-ил)-1-пропина. К смеси 9,4 г со единения, полученного на стадии Б), и 0,2 г хлорида меди (II) в 50 мл димето ксиэтана по каплям прибави ли 7,9 мл 30%-ого водного раствора формальдегида, а затем раствор 6,3 г гексагидроазепина в 30 мл диметоксиэтана. Смесь выдерживали при 70°С в течение 1,5 часа и оставили на ночь при перемеши вании при комнатной температуре. Реакционную смесь упарили в вакууме, маслянистый осадок экстрагировали эфиром, трижды промыли водой, высушили над сульфатом магния и упарили в вакууме. Полученное масло растворили в 500 мл эфира, пропускали газообразный хлороводород. Образовавшийся осадок отжали, промыли эфи ром и оставили сушиться в естественных усло виях. Вы ход: 14,5 г. Тпл = 198200°С. Пример 5 Гидрохлорид цис-3-(гексагидроазепин-1-ил)-1-(бифе нил-4-ил)-1-пропэна. В смеси 70 мл этилацетата и 40 мл метанола растворили 5 г соединения, полученного по примеру 4, затем добавили 1 г Рd/ВаS04 и поместили в атмосфе ру азота при атмоcфе рном давлении на ночь. Ката лизатор отфи льтровали. Смесь промыли метанолом, а затем выпарили досуха. Выход: 3,3 г. Тпл = 180-181°С. Пример 6 Гидрохлорид 1-(гексагидроазепин-1-ил)-3-(бифе нил-4-ил) пропана. В 100 мл метанола растворили 5 г соединения, полученного по примеру 5, затем добавили 1 г Рd на угле и поместили в атмосфе ру азота при атмосфе рном давлении на ночь. Смесь промыли метанолом и упарили досуха. Выход: 4,53 г. Тпл = 194195°С. 27222 Тираж 50 екз. ДП «Український інститут промисловоі власності» (Укрпатент) Україна, 01133, м. Київ-133, бул. Л. Українки, 26 (044) 295 – 81 – 42 (044) 295 – 61 - 97