Похідні сульфонаміду, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб блокування дії фібриногену та спосіб лікування тромбозів у ссавців

1 Производные сульфонамида общей формулы (I) ОСНОВІ, СПОСІБ замещенный нафтил, R и R - водород 3 Производные сульфонамида общей формулы Н R'-h 9 Фармацевтическая композиция для ингибирования агрегации тромбоцитов, содержащая производное сульфонамида в качестве активного агента и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного сульфонамида она З 44222 содержит соединение общей формулы (I) по п 1 в эффективном количестве эффективном количестве 12 Способ по п 11, отличающийся тем, что в качестве производного сульфонамида используют 10 Композиция по п 9, отличающаяся тем, что в соединение по п 4 качестве производного сульфонамида она содержит соединение по п 4 13 Способ лечения тромбозов у млекопитающих путем введения производного сульфонамида, 11 Способ блокирования действия фибриногена в отличающийся тем, что в качестве такого его рецепторном участке тромбоцитов у производного вводят соединение по п 1 в млекопитающих путем введения активного количестве 0,01-100,0 мг/кг массы тела в виде 1-4 соединения, отличающийся тем, что в качестве доз в день такого соединения вводят соединение по п 1 в Настоящим изобретением даются новые соединения, новые препараты, способы их применения и способы получения, причем такие соединения, как правило, фармакологически применимы в качестве средств, препятствующих агрегации тромбоцитов при разнообразной сосудистой патологии Указанная фармакологическая активность может быть использована для лечения млекопитающих Более конкретно, сульфонидные соединения настоящего изобретения действуют путем блокирования молекулярного участка рецептора белка фибриногена Фибриноген представляет собой гликопротеин, циркулирующий в плазме крови, участок тромбоцитиого рецептора которого представлен гликопротеином 11 в/111 а Блокированием действия фибриногена у рецептора (гликопротеин 11 в/111 а, соединения настоящего изобретения влияют на агрегацию тромбоцитов, являющуюся причиной многочисленных сосудистых патологий В настоящее время существует необходимость в области сосудистой терапии в таких блокирующих рецептор фибриногена средствах Влиянием на гемостаз подобный вид лечения мог бы уменьшить заболеваемость и смертность от тромботических болезней Гемостаз это спонтанный процесс прекращения кровотечения из поврежденного кровеносного сосуда Пред капиллярные сосуды сжимаются сразу же при их разрезе В течение секунд тромбоциты или кровяные пластинки связываются с обнаженной матрицей поврежденного сосуда в процессе, называемом адгезией тромбоцитов Кроме того, тромбоциты слипаются друг с другом в процессе, известном как агрегация тромбоцитов, с образованием пробки тромбоцитов Такая пробка тромбоцитов способна быстро остановить кровотечение, но она должна усиливаться белковым фибрином для длительной эффективности, пока разрыв в кровеносном сосуде не будет устойчиво восстановлен за счет роста фибробластов, являющихся специализированными клетками восстановления ткани Внутрисосудистый тромб (сгусток) возникает в результате патологического нарушения гемостаза Тромб может вырасти до размера, достаточного для закупорки артериальных кровеносных сосудов Тромбы могут также образоваться в областях стасиса или замедленного кровотока в венах От венозных тромбов легко отрываются их кусочки, называемые эмболями, движение которых в системе кровообращения может привести к закупорке других сосудов, например, легочных артерий Таким образом, артериальные тромбы, вызывают серьезные заболевания за счет местной блокады, в то время как венозные тромбы вызывают заболевания за счет дистанционной блокады или змболизации Такие заболевания включают венозный тромбоз, тромбофлебит, артериальную эмболию, коронарный и церебральный артериальный тромбоз и инфаркт миокарда, шок, церебральную эмболию, эмболию почек и легочную эмболию В области сердечно - сосудистых и церебрально сосудистых заболеваний существует необходимость в средстве, которое может быть использовано для профилактики и лечения тромбоза с минимальными побочными эффектами, включая нежелательное длительное кровотечение в других частях системы кровообращения во время профилактики или ликвидации целевого тромба Соединения настоящего изобретения отвечают такой необходимости, представляя собой лечебные средства для профилактики и лечения тромбоза Соединения настоящего изобретения проявляют активность в качестве противотромбозных средств за счет своей способности блокировать действие фибриногена в его участке (сайте) рецептора тромбоцитов с предотвращением тем самым агрегации тромбоцитов Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей структурной формулы 1 ._. R и их фармацевтически приемлемым солям, где Ri представляет четырех восьмичленный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, О или S, и гетероцикл необязательно замещен по любому атому водородом, F 6 или R7, ? NR6R7, 44222 /V' где R6 и R7 независимо представляют водород и незамещенный или замещенный Со ю - ал кил и циклоалкил, где заместители включают Сі - Сю - алкокси, Сі - Сю - алкоксиалкил, Сі - Сю - ал ко кс и ал кил оке и, Сі - Сю - алкокси карбон ил, Сі - Сю - ал кил карбон ил, Сі - Сю - аралкилкарбонил, С4 - Сю - алкилтиокарбонил, Сі - Сю - аралкилтиокарбонил, тиокарбонил, Сі - Сю - алкокситиокарбонил, арил, 5 6 тичленное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 иле 4 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О иS Сі - С4 - алканоиламино, Сі - Сю - алкокси карбон ил - Со - Сб алкиламино, Сі - Сю - алкилсульфиламино, С4 - Сю - аралкилсульфониламино, С4 - Сю - аралкил, Сі - Сю - алкарил, С - CQ - алкилтио, С4 - Сю - аралкилтио, Сі - Сю - алкилсульфонил, С4 - Сю - аралкилсульфонил, аминосульфонил, Сі - Сю - алкиламиносульфонил, С4 - Сю - аралкилсульфониламино, оксо, тио, незамещенный или моно - или дизамещенный 1 - этенил, 2 - этенил, 3 - пропенил, заместители которых выбирают из группы, включающей водород, Сі - Сю - алкил и С4 - Сю - аралкил, карбокси, гидрокси, амино, С-і - Сб - алкиламино, Сі - Сю - диалкиламино, галоген, где галоген определяется как F, CI, Вг или I, нитро и циано, и кроме того, N может быть дополнительно замещен с образованием иона четвертичного аммония заместителем, определенным ранее для R6 и R7, R2 и R3 независимо представляют водород, арил и незамещенный или замещенный Со - Сю алкил или циклоалкил, где заместителем является Сі Сю алкоксиалкил, 4-8-мичленную насыщенную гетероциклическую систему, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из группы , включающей N, О и S, С4 - Сю - аралкил, Сі - Сю - алкарил, Сі - Сю - алкилтио, Сі - Сю - алкилсульфинил, С4 - Сю - аралкилсульфинил, Сі - Сю - алкилсульфонил, С4 - Сю - аралкилсульфонил, карбокси, Сі - Сю - ал кил карбон ил, Сі - Сю - алкилтиокарбонил, С4 - Сю - аралкилкарбонил, С4 - Сю - аралкилтиокарбонил, С-і - Сб - алкокси карбон ил, С4 - Сю - аралкоксикарбонил, С-і - Сб - алкокси, С-і - Сб - алкокси карбон ил - С-і - С4 - алкил, С4 - Сю - аралкоксикарбонил - С-і - С4 - алкил, С4 - Сю - аралакокси, С-і - Сб - алкиламино, Сі - С-І2 - диалкиламино, Сі - Сб - алканоиламино, С4 - Сю - аралканоиламино, С4 - Сю - аралкиламино, R4 представляет, арил, Сі - Сю - алкил или циклоалкил, С4 - Сю - аралкил, Сі - Сю - алкоксиалкил, Сі - Сю - алкарил, Сі - Сю - алкилтиоалкил, Сі - Сю - алкокситиоалкил, Сі - Сю - алкиламино, С4 - Сю - аралкиламино, Сі - Сю - алканоиламино, С4 - Сю - аралканоиламино, Сі - Сю - алканоил, С4 - Сю - аралканоил и незамещенный или замещенный Сі - Сю карбоксиалкил, где заместитель представлен арилом или Сі - Сю - аралкилом, кроме того любой из заместителей для R4 может быть замещен заместителями, выбранными из группы, определенной для R6, R представляет четырех - восьмичленный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 и 4 гетероатома, выбранных из N, О или S, и О -R 8 Сі Сі Сі С4 где Rs представляет гидрокси, Сю - алкилокси, Сю - алкарилокси, Сю - аралкилокси, Сю - аралкилкарбонилокси, 44222 8 Сі - Сю - ал ко кс и ал кил оке и, представляют водород, Сі - Сю - ал коксиал кил карбон ил окси, незамещенный, или замещенный Сі - Сю Сі - Сю - алкоксикарбонилалкил, алкил, заместители для которого выбраны из Сі - Сю - алкилкарбонилоксиалкилокси, Сі - Сю - алкоксикарбонила, L - или D - аминокислоту, присоединенную арила, амидной связью или L - или D - аминокислоту, Сі - Сю - алкиламино - Сі - Сю - алкила, присоединенную амидной связью и в которой С4 - Сю - аралкила, карбоксильная группа аминокислоты и кроме того атом N может быть этерифицирована Сі - CQ алкилом или С4 - Сю дополнительно замещен с образованием иона арал килом, четвертичного аммония, в котором S дополнительный заместитель имеет значения, 6 7 указанные для R и R , 2 3 R и R представляют водород, OR С4 - Сю - алкил, С4 - Сю -аралкил, 4 R представляет арил, Сі - Сю - алкіл или циклоалкил, OR С4 - Сю - аралкил, Сі - Сю - алкоксиалкил, OR Сі - Сю - алкарил, где R и R выбраны из группы, включающей незамещенный или замещенный Сі - Сю водород карбоксиалкил, где заместитель выбран из арила, алкил и С4 - Сю - аралкил, С-і - Сб - алкила или С4 - Сю - аралкила, X и Y независимо представляют R11 представляет водород или X и Y 6 NR , независимо представляют арил, О, О, S0 2 , ОН О О -СКОН-, ~ 6 t f A S ~A&6C-> - S O ^ 6 - ИЛИ S,S0; -с-, -сн 4 - 8 - мичленный цикл, содержащий 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N,0 и S, причем цикл независимо замещен при любом атоме группой R6, арил О •А/Л" •**-; О И 5 - 6 - тичленный цикл, содержащий 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, Z - представляет возможный заместитель, который в случае присутствия представляет О, SO2, -NR6CO-, -CONR6-, прямой или разветвленный Сі - Сю - алкил, m представляет целое число от нуля до восьми, п представляет целое число от нуля до двух и р представляет целое число от нуля до двух Более предпочтительная группа соединений настоящего изобретения включает соединения, определяемые общей структурной формулой III -в' Z представляет возможный заместитель, который в случае присутствия имеет значения, независимо выбранные и приведенные для X и Y, m представляет целое число от ноля до десяти, п представляет целое число от ноля до десяти и р представляет целое число от ноля до трех Предпочтительная группа соединений настоящего изобретения включает соединения, определяемые общей структурной формулой 11, • s,oJ •У. где R1 представляет пяти - шестичленный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из N,0 и S, и где гетероцикл необязательно замещен Сі - Csал килом, или NR6R7 где R6 и R7 независимо СО-.Н Я где R представляет Пяти шестичленный гетероцикл с гетероатомами, выбранными из О, причем гетероцикл необязательно замещен Сі - Cs, NR6R7, где R6 и R7 независимо представляют Сі - Сю - алкил или С4 - Сю - аралкил, и далее атом N может быть дополнительно замещен с образованием иона четвертичного аммония, в котором дополнительный заместитель имеет значения, указанные ранее для R6 и R7, R4 представляет арил, или циклоалкил, или X и Y независимо представляют фенил, О О О, SO 2, CHR или N R С 5 - 6 - тичленный цикл, содержащий 0 или 1 гетероатом, выбранный из N или О, 44222 Z представляет возможный заместитель, который в случае присутствия представляет О, SO2, -NR6CO-, -CONR - или - СН2-, и m представляет целое число от нуля до шести Подробное описание изобретения Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает неядовитые соли соединений настоящего изобретения, которые обычно получают реакцией свободного основания с приемлемой, органической или неорганической кислотой Примеры характерных представителей солей включают ацетат бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохдорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларзанилат, гексил резорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памеат, пальм итат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, 10 сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, валерат, Термин "физиологически эффективное количество" означает такое количество лекарственного или фармацевтического средства, которое будет создавать медицинскую или биологическую реакцию ткани, системы или животного, ожидаемую исследователем или клиницистом Термин "противокоагулирующее средство" включает аспирин, гепарин и варфарин Термин "фибринолитическое средство" включает стрептокиназу и активатор тканевого плазминогена Термин "арил" означает моно - или полициклическую систему, состоящую из 5 - и 6 тичленных ароматических циклов, содержащих 0, 1, 2, 3 и 4 гетероатома, выбранных из N,0, и S, и которые незамещены или замещены группой R6 Термин "алкил" означает нормальный или разветвленный алкан, алкен или алкин Термин "алкоксигруппа" будет рассматриваться как включающий алкильную часть, где алкил имеет вышеуказанные значения Термины "аралкил" и "алкарил" следует рассматривать как включающие алкильную часть, где алкил имеет вышеуказанные значения, и арильную часть, где арил имеет вышеуказанные значения Термин "галоген" включает фтор, хлор, йод и бром Термин "оксо" означает радикал = О Термин "тио" означает радикал = S Соединения изобретения могут быть введены больным, если хотят предотвратить тромбоз ингибированием связывания фибриногена с рецептором гликопротеинового комплекса 11 в/111 а мембраны тромбоцита Соединения применимы в хирургии на периферийных артериях (артериальные трансплантанты, каротидная зндартерэктомия) и в сердечно - сосудистой хирургии в случаях, когда операции на сосудах и органах и/или контактирование тромбоцитов с искусственными поверхностями приводит к агрегации тромбоцитов и их расходу Агрегированные тромбоциты могут образовывать тромбы и тромбоэмболии Соединения могут быть введены таким послеоперационным больным для предотвращения образования тромбов и тромбоэмболии Экстракорпоральная система кровообращения обычно применяется в сердечно - сосудистой хирургии для насыщения крови кислородом При этом происходит прилипание тромбоцитов к поверхностям экстракорпоральной цепи Налипание зависит от взаимодействия между GP11 в/111а на мембранах тромбоцитов и фибриногеном, адсорбированным поверхностью цепи (Gluszko и др , Amer I Physiol , 1987, 252 Н, стр 615 - 621) Отделившиеся от искусственных поверхностей тромбоциты характеризуются ухудшенным функционированием Для 11 44222 12 предотвращения, налипання могут быть введены активными компонентами, которые обычно вводят соединения изобретения в смеси с фармацевтически приемлемыми разбавителями, наполнителями или носителями Другие области применения данных (обобщенно называемые здесь "носителями"), соединений включают предотвращение тромбоза которые подбирают соответствующим образом в кровяных пластинок, тромбоэмболии и зависимости от намеченной формы введения, т е реокклюзии в ходе и после тромболитической пероральнх таблеток, капсул, эликсиров, сиропов терапии, а также предотвращения тромбоза и тп в соответствии с обычной кровяных пластинок, тромбоэмболии и фармацевтической практикой реокклюзии после пластических операций на коронарных и других артериях и после процедур К примеру, для перорального введения в обхода коронарной артерии Соединения могут форме таблетки или капсулы активный быть также использованы для профилактики лекарственный компонент может быть смешан с инфаркта миокарда пероральным неядовитым фармацевтически приемлемым инертным носителем, например Соединения настоящего изобретения могут лактозой, крахмалом, сахарозой, глюкозой, быть введены в таких пероральных дозированных метил целлюлозой, стеаратом магния, формах, как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, тинктуры, суспензии, сиропы, дикальцийфосфатом, сульфатом кальция, эмульсии Точно также соединения могут быть маннитом, сорбитом и т п , для перорального введены в виде внутривенной, внутрибрюшинной, введения в жидкой форме лекарственный подкожной или внутримышечной инъекции, и компонент может быть смешан с любым каждая такая применяемая форма хорошо пероральным неядовитым инертным известна обычному специалисту в фармацевтически приемлемым носителем, например этанолом глицерином, водой и т п фармацевтической области Эффективное, но Кроме того, при желании или необходимости в нетоксичное количество целевого соединения смесь могут быть введены приемлемые может быть использовано в качестве связующие средства, смазки, рыхлители и противоагрегационного средства красители Приемлемые связующие средства Режим дозировок с применением соединений включают крахмал, желатин, природные сахара, настоящего изобретения подбирают с учетом например глюкозу или бета - лактозу, кукурузные разнообразных факторов, втом числе типа, вида, подслащивающие вещества, природные и возраста, веса, пола и медицинского состояния синтетические камеди, например камедь акации, больного, тяжести подлежащих лечению трагакант или альгинат натрия, симптомов, пути введения, функционирования почек и печени пациента и конкретного карбоксиметил целлюлозу, полиэтиленгликоль, применяемого соединения или его соли Любой воска и т п Применяемые в дозированных опытный лечащий врач или ветеринар способен формах смазки включают олеат натрия, стеарат легко определить и прописать эффективное натрия, стеарат магния, беизоат натрия, ацетат количество лекарственного средства, натрия, хлорид натрия и т п Рыхлители или раздробляющее агонты включают (но без необходимое для профилактики, лечения или ограничения только ими) крахмал, приостановки развития симптомов Пероральные дозировки настоящего метил целлюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т п изобретения при их использовании для достижения целевого эффекта будут находиться в Соединения настоящего изобретения могут интервале от 0,01мг на кг массы тела в день быть также введены в форме липосомной (мг/кг/день) до 100мг/кг/день, предпочтительно 1 системы доставки, например, в виде небольших 100мг/кг/день и наиболее предпочтительно 1 однослойных пузырьков, крупных однослойных 50мг/кг/день Внутривенные, наиболее пузырьков и многослойных, пузырьков Липосомы могут быть получены из самых разнообразных предпочтительные дозировки находятся в фосфолипидов, таких как холестерин, интервале 1 - 10мг/кг/минуту при вливании с стеариламин или фосфатидилхолин постоянной скоростью Соединения настоящего изобретения могут быть с успехом назначаться в Соединения настоящего изобретения могут виде единственной ежедневной дозы, или общая быть также поставлены с использованием дневная доза может быть введена дробными моноклональных антител в качестве дозами один, два, три или четыре раза индивидуальных носителей, к которым ежедневно Кроме того предпочтительные присоединены молекулы соединения Соединения соединения настоящего изобретения могут настоящего изобретения могут быть также назначаться через нос с применением присоединены к растворимым, полимерам в приемлемых интраназальных носителей, или качестве целевых носителей лекарственного могут назначаться трансдермальным путем с средства Подобные полимеры могут включать применением хорошо известных специалистам в поливинилпирролидон, сополимеры пирана, данной, области кожных пластырей При введении полигидроксипропилметакриламид-фенол, в виде траксдермальном системы доставки полигидроксиэтиласпартамид-фенол или дозированное введение, разумеется, будет скорее полиэтиленоксид-полилизин, замещенный непрерывным, чем прерывистым во всем пальмитоильными остатками Кроме того, дозировочном режиме соединения настоящего изобретения могут быть присоединены к ряду биоразлагаемых полимеров, В способах настоящего изобретения подробно полезных при достижении регулируемого охарактеризованные здесь соединения являются 13 44222 выделения лекарственного средства, например полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимеров полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты, поли-эпсилонкапролактона, полигидроксимасляной кислоты, полиортоэфиров, полиацеталей, полидигидропиранов, полицианоакрилатов и сшитых или амфипатических блок- ополимеров гидрогелей Соединения настоящего изобретения могут быть также введены, совместно с приемлемыми противокоагулянтными средствами или тромболитическими средствами с получением синергических эффектов при лечении разнообразной сосудистой патологии Соединения формулы 1 могут быть легко получены согласно нижеследующим схемам реакции и примерам или их модификаций с применением легко доступных исходных продуктов, реактивов и обычных методик синтеза В таких реакциях возможно применение вариантов, которые сами по себе известны обычному специалисту, но которые не были упомянуты с большими подробностями К наиболее предпочтительным соединениям изобретения откосятся любое соединение или все соединения, конкретно описанные в примерах Однако эти соединения не следует рассматривать как образующие единственный род соединений, считающихся изобретением, и любые сочетания соединений или их фрагментов могут сами образовать род или группу соединений Нижеследующие примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений настоящего изобретения Специалисту понятно, что при получении этих соединений возможны известные вариации условий, и способов осуществления приемов получения этих соединений Все температуры даны в градусах Цельсия, если нет особых указаний Условные обозначения реагентов имеют следующие значения ВОС трет бутоксикарбонил Pd-C - палладий на активированном угле в качестве катализатора ДМФ или DM - диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксид CBZ - карбобензилокси CH2CI2 - хлористый метилен СНСІз - хлороформ ЕЮН - этанол МеОН - метанол ЕЮАс - этилацетат НОАс - уксусная кислота ТГФ -тетрагидрофуран Ниже указаны источники следующих соединений "К БОСА/ описан ниже 14 ом 2-(4-ІЧ-третбутилоксикарбонилпиперидинил)этанол В 700мл диоксана растворяют 4-пиперидин-2этанол (производство фирмы Олдрич) (130г, 1моль), охлаждают до 0°С и обрабатывают Зн NaOH (336мл, 1моль) и ди-трет-бутил-карбонатом 221,8г, 1 моль) Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи Затем реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют эфиром Эфирные слои объединяют, промывают рассолом, сушат над MgSO4, фильтруют и после испарения получают 225,8г (98%) продукта Rf = 0,37 в смеси ЕЮАс-гексан (1 1), окрашивание нингидрином 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 4,07 (ш с, 2Н), 3 7 (ш с, 2Н), 2,7 (т, I = 12,5Гц, 2Н), 1,8 - 1,6 (м, 6Н), 1,51 (с, 9Н), 1,1 (ддд, I = 4,3, 12,5 и 12Гц, 2Н) Метиловый эфир 4-(4-ІЧ-третбутилоксикарбонилпиперидинил)-бут-2-еновой кислоты В 1 л CH2CI2 растворяют оксалилхлорид (55,8 мл, 0,64 моля) и в атмосфере N2 охлаждают до 78°С Затемпо каплям прибавляют ДМСО (54,2 мл, 0,76 моля) После прекращения выделения газа в течение 20 минут прибавляют 2-(4-ІЧ-третбутилоксикарбонилпиперидинил)этанол (102,5г, 0,45 моля), растворенным в 200мл CH2CI2 После перемешивания еще 20 минут по каплям прибавляют триэтил-амин (213мл, 1,53 моля) и охлаждающую баню удаляют Спустя 1,5 часа ТСХ показывает отсутствие исходных продуктов Добавляют карбометокситрифенилфосфаран (179г, 0,536 моля) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи Раствор разбавляют 300мл Et20, экстрагируют один раз 800мл НгО, дважды 300мл 10%-го раствора KHSO4, затем один раз рассолом Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и испаряют Колоночной хроматографией (S1O2, 5% ЕЮАс в гексане) получают 78,4г (62%) чистого метилового эфира 4-(4-ІЧ-третбутилоксикарбонилпиперидинил)-бут-2-еновой кислоты 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 6,9 (ддд, I = 15,6, 7.6 и 7,6Гц, 1Н), 5,8 (д, I = 15,6 Гц, 1Н), 4 (ш с, 2Н), 3.7 (с, ЗН), 2,6 (т, I = 12,6Гц, 2Н), 2,1 (т, I = 7,4 Гц, 2Н), 1,7-1,4 (с, 9Н), 1,1 (м, 2Н) 15 і. 2. 3. 4. 44222 п 2 /ра на с VaCF W,£ ( C 6 V 3 P , СБ., Boe-w 4-(4-ІЧ-третбутилоксикарбонилпиперидинил)бутилбромид В 500мл ЕЮАс растворяют метиловый эфир 4-(4-г\І-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил)-бут2-еновой кислоты К раствору добавляют 10% палладия на угле (Юг) в виде взвеси в ЕЮАс и реакционную смесь выдерживают в течение ночи в атмосфере ЬІ2 (из балона) Затем реакционную смесь фильтруют через Солка-флок, фильтровальный пирог промывают ЕЮАс и после испарения этилцетата получают 34,7г (90%) метилового эфира 4-(4-ІЧ-третбутилоксикарбонилпиперидинил-4-ил)бутановой кислоты ТСХ Rf = 0,69 в 30% ЕЮАс в гексане 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 4 (ш с, 2Н), 3,6 (с, ЗН), 2,6 (т, I = 12,3Гц, 2Н), 2,2 (т, I = 7,4 Гц, 2Н), 1,6 (м, 4Н), 1,4 (с, 9Н), 1,4 (м, 1Н), 1,2 (м, 2Н), 1 (м, 2Н) Эфир бутановой кислоты (45,Зг, 0,159 моля) растворяют в СНзОН и выдерживают в течение ночис1н NaOH (500мл, 0,5 моля) Растворитель удаляют в вакууме, добавляют воду и раствор промывают эфиром, после чего подкисляют 10%ным раствором KHSO4 Водный слои промывают эфиром, эфирные слои объединяют, промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрированней получают в виде призрачного масла соответствующую кислоту (41,85г, выход 97%) 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 4 (ш с, 2Н), 2,6 (м, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 1,6 (ш с, 4Н), 1,4 (с, 9Н), 1,3 - 0,9 (9Н) Полученную кислоту (20,4г, 0,077 моля) выдергивают 1 час с бораном (BF3 - ТГФ, 235мл, 235ммоля) при 0 °С в ТГФ, по каплям прибавляют NaOH (1 н, 250мл) и раствор перемешивают в течение ночи Образовавшуюся реакционную смесь концентрируют с удалением ТГФ и экстрагируют эфиром Эфирные экстракты объединяют, сушат над MgSO4, фильтруют и после испарения получают в виде бесцветного масла 19,7г соответствующего спирта Rf = 0,7 в смеси зтилацетат - гексан (2 1) 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 4,1 (ш с, 2Н) 3,6 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,1 (ш с, 1Н), 1,65 (ш с, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н), 1,35 (м, ЗН), 1,25 (м, 2Н), 1,1 (м, 2Н) Полученный спирт (19,7г, 76,5 ммоля) растворяют в ТГФ, обрабатывают трифенилфосфином (23,1 г, 88 ммолей) к охлаждают до 0 °С Одной порцией добавляют четыреххлористый углерод (29,8г, 89,9 ммоля), охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи» Для завершения реакции добавляют дополнительное количество трифенилфосфина (11,71 г) и четыреххлористого углерода (14,9г) Смесь фильтруют, жидкость разбавляют эфиром и снова фильтруют После удаления растворителя полученную жидкость адсорбируют на S1O2 и элюированием 5% ЕЮАс в гексане получают в 16 виде прозрачного бесцветного масла 4-(4-ІЧ-третбутилоксикарбонилпиперидин-4-ил)бутилбромид (20,7г, 85% выход) Rf = 0,6 в смеси этилацетат гексан (1 4) 1 Н-ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 4,1 (ш с, 2Н) 3,4 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,1 (ш с, 1Н), 1,65 (ш с, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н), 1,35 (м, ЗН), 1,25 (м, 2Н), 1,1 (м, 2Н) 2 BocNH(CH2)6Br По стандартной методике промышленный НггчКСНгЭбСНгОН защищался в виде N-Boc ПРОИЗВОДНОГО, И С ПОМОЩЬЮ РП3Р-СВГ4, В ТГФ превращался в бромид Использование исходных аминоспиртов с различной длиной цепи дает по данной схеме аналогичные галогениды "0и A/ V - OH & -сс э н, -н З II ИГ. -н II -CF, н-н -Н 27 -н з N • -сося,с,н, нн 26 -««л н -F 28 н» II -СИ, СН,НІС-НН сн,он зо К,СС»-^/ -о н н -С1 -Сено, IF -сцен -ср,н -н Ехагтрів п 24 -н -о 25 -осн 3 0 к -с -сксн а с в к, -сн -CN 27 -н -с -сн -н Y -о -CHj 28 -н -S 3 3 1 5 7 1 2 4 -NH гн сн а с в н, -ысн, -снС.Н, -сн 30 -зр, . 2 4 5 -S0 р и CN 31 -Н сн -о 47 Езсапріе 44222 R 7 m -сна -H 50 48 -CHjNHCCHa -CH2 n p 2 2 2 б О 0 -сн 2 сосн 3 -N -СН 51 -н -S -СН 2 -СН 52 -сн 3 -SO -СН 2 О IP-. -so a -ИН 0 -NH с н 4 53 S 54 -СОС3Н, С 55 .11 - CH,fcCK» -С S _ 3 1 1 О 5 1 2 2 2 -СН 11 6 -NH 1 3 ОН F 3 C -F 57 -CffcCH -Н -С=С -NCH, V^YCH~ || Т 2 2 2 3 4 1 -NCH, СН 3 СН Пример 58 У здоровых людей добровольцев венепункцией отбирают кровь в 0,1 объема смеси кислота - цитрат - декстроза (85мМ цитрата натрия, 64мМ лимонной кислоты, 110мМ декстрозы) Обогащенную тромбоцитами плазму получают центрифугированием 12 минут при 400 х q Добавляют PGE1 (5мг/мл) и тромбоциты собирают центрифугированием 12 минут при 800 х q Осадок тромбоцитов вновь суспендируют в буфере для человеческих тромбоцитов (140мМ NaCI, 7,9мМ KCI, З.ЗмМ Na2HPO4 6мМ HEPES, 2% альбумина бычьей сыворотки, 0,1% декстрозы, рН = 7,2) и фильтруют через Сефарозу 2В, предварительно уравновешенную буфером для человеческих тромбоцитов Тромбоциты подсчитывают и их концентрацию устанавливают 8 в 2 х 10 /мл в буфере для человеческих тромбоцитов Добавляют человеческий фибриноген (10 - 100мг/мл) и CaCI2 (1мМ) и агрегацию инициируют добавлением ЮмМ АДФ Агрегацию регулируют повышением начальной степени светоизлучения Хотя изобретение описано и проиллюстрировано ссылками на его определенные рекомендуемые воплощения, для специалиста очевидно, что в него могут, быть внесены различные изменения, модификации и замены без отхода от духа и объема изобретения К примеру, эффективные дозировки, отличные от вышеуказанных рекомендуемых, могут применяться, как следствие вариаций в реакции млекопитающего, излечиваемого от тяжких нарушений, свертывания крови и эмболии, или при иных показаниях для соединений настоящего изобретения, указанных выше Аналогично, характерные наблюдаемые фармакологические реакция могут меняться в соответствии и в зависимости от конкретного выбранного активного компонента и присутствия или отсутствия фармацевтического носителя, а также от типа препарата и используемого пути введения, и такие ожидаемые вариации или отличия в результате могут считаться соответствующими целям и практике настоящего изобретения Таким образом, имеется в виду, что изобретение ограничивается только объемом нижеследующей формулы изобретения и что эта формула изобретения будет интерпретироваться настолько широко, насколько это приемлемо в разумных пределах ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90