Похідні індолу, фармацевтична композиція та лікарський засіб для лікування захворювань або патологічного стану, опосередкованого мср-1

1. Лікарський засіб для лікування захворювань або патологічного стану, опосередкованого МСР-1, який включає сполуку формули (І)

,

де:

R1 є незалежно вибраним з трифторметилу, С1-4алкілу, галоїду, гідрокси, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, карбокси, трифторметокси, аміно, ціано, С1-4алкіламіно, ді(С1-4алкіл)аміно, С1-4алканоїламіно, нітро, карбамоїлу, С1-4алкоксикарбонілу, тіолу, С1-4алкілсульфанілу, С1-4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, сульфонамідо, карбамоїлС1-4алкілу, N-(С1-4алкіл)карбамоїлС1-4алкілу, N-(C1-4алкіл)2карбамоїл-С1-4алкілу, гідроксіС1-4алкілу, С1-4алкоксіС1-4алкілу, морфоліно, піролідинілу, карбоксіС1-4алкіламіно, R3 і -OR3 (де R3 є необов'язково заміщеним арилом або необов'язково заміщеним 5- або 6-членним гетероарильним циклом); р дорівнює 0-4 і R1 може набувати однакових чи різних значень, коли р дорівнює 2-4, за умови, що не більше одного R1 можна вибрати з групи аміно, С1-4алкіламіно, ді(С1-4алкіл)аміно, морфоліно і піролідинілу;

Т визначається формулою:

-(CHR4)m-,

де R4 незалежно вибирають з водню або С1-4алкілу і m = 1-3 і R4 може бути різним, коли m дорівнює 2 або 3;

Х являє собою CO2R4, SО3Н, ціано, -SO2NHR4 (де R4 визначено вище), -SO2NHAr (де Аr являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщене 5- або 6-членне гетероарильне кільце), -CONHR5 (де R5 являє собою Н, ціано, С1-4алкіл, ОН, -SO2С1-4алкіл, -SО2СF3, -SО2-феніл, -(CHR4)r-СООН, (де r дорівнює 1-3 і R4 (як зазначено вище) може набувати різних значень, коли r дорівнює 2-3)), або Х являє собою групу формули (II)

,

або Х являє собою групу формули (ІІІ):

,

де групи, визначені як R4, можуть набувати різних значень в межах поданого вище визначення R4;

А вибирають з фенілу, нафтилу, фурилу, піридилу і тієнілу;

R2 незалежно вибирають з трифторметилу, С1-4алкілу, галоїду, гідрокси, CF3O-, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, аміно, ціано, С1-4алкіламіно, (С1-4алкіл)2аміно, С1-4алканоїламіно, нітро, карбокси, карбамоїлу, С1-4алкоксикарбонілу, тіолу, С1-4алкілсульфанілу, С1-4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, сульфонамідо, карбамоїлС1-4алкілу, N-(С1-4алкіл)карбамоїл-С1-4алкілу, N-(C1-4алкіл)2карбамоїл-С1-4алкілу, гідроксіС1-4алкілу, С1-4алкоксіС1-4алкілу або два R2 радикали спільно можуть утворювати двовалентний радикал формули -О(СН2)1-4O-, приєднаний до сусідніх атомів вуглецю в кільці А;

q дорівнює 0-4 і R2 може набувати однакових чи різних значень, коли q дорівнює 2-4;

Z являє собою водень, фтор, хлор, бром, йод, метил, трифторметил, гідроксиметил, ацетил, карбоксиС3-6циклоалкіл або -(CHR4)r-NR7R6 (де r дорівнює 0-2, R6 і R7 незалежно вибирають з Н та С1-4алкілу або R6 і R7 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне неароматичне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, що вибирається з О, N або S);

або її фармацевтично прийнятну сіль, або гідролізований in vivo складний ефір, або для здійснення антагоністичної дії, опосередкованої МСР-1 у теплокровних тварин.

2. Лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що лікування захворювання або патологічного стану, що опосередковується МСР-1, вибирають з ревматоїдного артриту, гломерулярного нефриту, фіброзу легень, рестенозу, альвеолітів, ядухи, атеросклерозу, псоріазу, реакцій гіперчутливості відставленого типу шкіри, запального захворювання кишечнику, множинного склерозу, мозкової травми, нападу, реперфузійної травми, ішемії, інфаркту міокарда і відторгнення трансплантата.

3. Лікарський засіб за п.1, який відрізняється тим, що R1 незалежно вибраний з трифторметилу, С1-4алкілу, галоїду, гідрокси, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, аміно, ціано, С1-4алкіламіно, ді(С1-4алкіл)аміно, С1-4алканоїламіно, нітро, карбамоїлу, С1-4алкоксикарбонілу, тіолу, С1-4алкілсульфанілу, С1-4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, сульфонамідо, карбамоїлС1-4алкілу, N-(С1-4алкіл)карбамоїлС1-4алкілу, N-(C1-4алкіл)2карбамоїл-С1-4алкілу, гідроксіС1-4алкілу, С1-4алкоксіС1-4алкілу, морфоліно, піролідинілу, карбоксіС1-4алкіламіно, R3 і -OR3 (де R3 є необов'язково заміщеним фенілом або необов'язково заміщеним 5- або 6-членним гетероарильним кільцем);

р дорівнює 0-4 і R1 може мати однакові чи різні значення, коли р дорівнює 2-4, за умови, що не більше одного R1 можна вибрати з групи аміно, С1-4алкіламіно, ді(С1-4алкіл)аміно, морфоліно і піролідинілу; Z являє собою водень, фтор, хлор, бром, йод, метил, трифторметил, гідроксиметил, карбоксиС3-6циклоалкіл або -(CHR4)r-NR6R7 (де r дорівнює 0-2, R6 і R7 незалежно вибирають з Н і С1-4алкілу або R6 і R7 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членне неароматичне кільце, яке необов'язково містить один додатковий гетероатом, що вибирається з О, N або S); і X, Т, А, R2 та q можуть мати будь-яке значення, зазначене вище; або її фармацевтично прийнятної солі, або гідролізованого in vivo складного ефіру.

4. Лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули І є сполукою формули (І')

,

де:

Re являє собою метокси, фтор, хлор, бром, нітро, аміно, фенокси, трифторметил, карбокси або гідрокси;

х дорівнює 1 або 2 за умови, що є не більше однієї метоксигрупи;

X' являє собою карбокси, -CONHSО2CF3, -CONHEt або -CONHMe;

А' являє собою феніл або тієніл;

Rf являє собою хлор, бром, метил, метокси, нітротрифторметил, NO2 або трифторметокси;

y дорівнює 1 або 2;

Z' являє собою водень, метил, бром або карбоксициклопропіл;

або її фармацевтично прийнятною сіллю, чи гідролізованим in vivo складним ефіром.

5. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що A(R2)q або A'(Rf)y є 3-хлорфенілом, 4-хлорфенілом, 3-фторфенілом, 4-фторфенілом, 3-трифторметилфенілом, 3,4-дихлорфенілом або 3,4-дифторфенілом.

6. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що Х або X' являє собою карбоксигрупу.

7. Сполука формули (А)

в якій:

Ra являє собою 4-метокси, 4-феніл, 4-аміно, 4-тієн-2-іл, 5-хлор, 5-метокси, 5-нітро, 5-бром, 5-фенокси, 5-фтор, 5-карбоксиметиламіно, 5-аміно, 6-фтор, 6-трифторметил, 6-нітро або 6-хлор;

с дорівнює 1 або 2, за умови, що є не більше однієї метоксигрупи;

W являє собою водень, бром, метил або трансциклопропіл-2-карбонову кислоту;

G являє собою феніл або тієн-2-іл;

коли G являє собою феніл, то Rb є 3-хлором, 3-трифторметилом, 3-нітро, 3-метокси, 4-трифторметилом, 4-трифторметокси або 4-хлором;

коли G являє собою тієн-2-іл, то Rb є 5-хлором;

d дорівнює 1 або 2;

або її фармацевтично прийнятна сіль, або гідролізований in vivo складний ефір.

8. Сполука формули (В)

,

де X2 являє собою карбоксигрупу, -СОNНSO2СН3 або -СОNНSО2-феніл; Z2 має будь-які значення для Z і Z', зазначені в будь-якому попередньому пункті; Rw та Rx незалежно є галогеном; Ry незалежно вибирають з будь-яких значень для R1 або Re, зазначених в будь-якому попередньому пункті; і t дорівнює 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль.

9. Сполука формули І

,

в якій R1 незалежно вибрано з трифторметилу, С1-4алкілу, галоїду, гідрокси, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, аміно, ціано, С1-4алкіламіно, ді(С1-4алкіл)аміно, С1-4алканоїламіно, нітро, карбамоїлу, С1-4алкоксикарбонілу, тіолу, С1-4алкілсульфанілу, С1-4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, сульфонамідо, карбамоїлС1-4алкілу, N-(С1-4алкіл)карбамоїлС1-4алкілу, N-(С1-4алкіл)2карбамоїл-С1-4алкілу, гідроксі С1-4алкілу, С1-4алкоксіС1-4алкілу, морфоліно, піролідинілу, карбоксіС1-4алкіламіно, R3 і -OR3, R3 є необов'язково заміщеним фенілом або необов'язково заміщеним 5- або 6-членним гетероарильним кільцем, р = 1 або 2; Z є воднем; X є карбокси; Т є CH2-; А є фенілом; R2 незалежно вибраний з Сl, Вr, СН3; СН3О, NO2, СF3, СF3О; q = 2; причому орто-положення по відношенню до Т на фенільному кільці А незаміщено; положення 7 в індольному кільці не заміщено, або її фармацевтично прийнятна сіль або in vivo гідролізований ефір.

10. Сполука формули (І) за п. 9, яку вибирають з:

N-(3,4-дихлорбензил)-5-нітроіндол-2-карбонової кислоти;

N-(3-метилбензил)-5-нітроіндол-2-карбонової кислоти;

N-(3-хлорбензил)-5-нітроіндол-2-карбонової кислоти;

5-нітро-N-(3-трифторметилбензил)індол-2-карбонової кислоти;

5-фтор-N-(3-трифторметилбензил)індол-2-карбонової кислоти;

6-фтор-N-(3-трифторметилбензил)індол-2-карбонової кислоти;

3-бром-N-(3-трифторметилбензил)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(тієн-2-іл)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-3-(транс-2-карбоксициклопропіл)індол-2-карбонової кислоти;

5-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)індол-2-карбонової кислоти;

6-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-метоксііндол-2-карбонової кислоти;

7-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)індол-2,5-дикарбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-5-метиліндол-2-карбонової кислоти;

5,6-дихлор-N-(3,4-дихлорбензил)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-3-метиліндол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-гідроксііндол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-5-трифторметиліндол-2-карбонової кислоти;

4-xлop-N-(3,4-дихлорбензил)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-фторіндол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-6-фторіндол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-7-фторіндол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-7-фторіндол-2-карбонової кислоти;

4-(3-амінофеніл)-N-(3,4-дихлорбензил)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(тієн-3-іл)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(2-піридил)індол-2-карбонової кислоти;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(3-піридил)індол-2-карбонової кислоти;

3-бром-5-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)індол-2-карбонової кислоти;

3-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-5-фторіндол-2-карбонової кислоти; і

4-аміно-N-(3,4-дихлорбензил)індол-2-карбонової кислоти;

або її фармацевтично прийнятної солі, або гідролізованого in vivo складного ефіру.

11. Фармацевтична композиція придатна для лікування захворювань і станів опосередкованих МСР-1, що містить сполуку за будь-яким з пп. 7-9 або її фармацевтично прийнятну сіль, або гідролізований in vivo складний ефір сумісно з фармацевтично придатним розріджувачем або носієм.

12. Сполуки формули І'

,

в якій Re являє собою метокси, фтор, хлор, бром, нітро, аміно, фенокси, трифторметил, карбокси або гідрокси;

x дорівнює 1 або 2, за умови, що є не більше однієї метоксигрупи;

Х' являє собою карбоксигрупу;

А' є фенілом;

Rf є хлором, бромом, метилом, метокси, нітро, трифторметилом або трифторметоксигрупою;

y дорівнює 1 або 2;

Z' є воднем;

або її фармацевтично прийнятна сіль, або in vivo гідролізований складний ефір, за виключенням 5-бромо-1-[(4-нітрофеніл)метил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти та її етилового або бензильного ефіру і етилового ефіру 5-метокси-1-[2-нітрофеніл)метил]-1Н-індол-2-карбонової кислоти.