Похідні індолу та 2,3-дигідроіндолу, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 ПОХІДНІ індолу або 2,3-дипдроіндолу загальної формули (І) N—(СНг)г—А (І) будь-які з їх енантюмерів або будь-яка їх суміш, або їх кислотно-адитивні солі, де X - -О-, -S- або -CR4R5-1 Y - -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- або -CR6=CR7- або 4 X і Y разом утворюють групу -CR =CR - або 4 5 6 CR =CR -CR R-, Z - -О- або -S-, W - N , СабоСН, А - група, вибрана з групи формул (III) і (IV) R (II) (НІ) (IV) де переривчаста ЛІНІЯ означає необов'язковий зв'язок, R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 і R17 кожний незалежно вибраний з водню, галогену, трифторметилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, алкокси, гідрокси, формілу, ацилу, аміно, алкіламшо, діалкіламшо, ациламіно, алкоксикарбоніламшо, амінокарбоніламіно, алкіламшокарбоніламіно, діалкіламінокарбоніламшо, нітрота ціано, R4, R5, R6, R7, R8 і R9 кожний незалежно вибраний з водню і алкілу, та R11 вибраний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, ацилу і формілу 2 - Сполука за п 1, де Z - -О, 3 - Сполука за п 1. де Z - -S4 - Сполука за п 1. де А - група формули (II) , , 5 - Сполука за п 1. де А - група формули (III) , 6 - Сполука за п 1. де А - група формули (IV) 7 - Сполука за п 2, де А - група формули (II) 8 - Сполука за п 2, де А - група формули (III) 9 - Сполука за п 2, де А - група формули (IV) 10 - Сполука за п 3, де А - група формули (II) 11 - Сполука за п 3, де А - група формули (III) 12 - Сполука за п 3, де А - група формули (IV) 13- Сполука за пп 1-12, де R4, R5, R , R , R8 і R9 вибраний з водню або метилу 14 - Сполука за п 1, що являє собою 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-хлор-1Н-шдол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-бром-1Н-шдол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]2-метил-1Н-індол, О 00 о о> ю 59408 6-Хлор-3-[2-[4-(2,2,5-триметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперидин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]4-хлор-1Н-шдол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперидин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрапдро-1піридил]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-фтор-1Н-шдол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-метокси-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(5-Хлор-2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 6-Хлор-3-[2-[4-(5-хлор-3,3-диметип-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 6-Хлор-3-[2-[4-(6-хлор-2,2-диметил-3,4-дипдро-2Н1 -бензопіран-8-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-метил-1 Н-індол або 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]б-метил-1 Н-індол, 6-Хлор-3-[2-[4-(6-хлор-1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 5-Хлор-3-[2-[4-(2,3-дипдробензофуран-7іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(2,3-дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензотюфен-7-іл)піперазин-1-іл]етил]-5хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)піперазин-1-іл]етил]-5хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)піперазин-1-іл]етил]-5бром-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)піперазин-1-іл]етил]-6хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперидин-1 -іл]етил]6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперидин-1 -іл]етил]5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперидин-1 -іл]етил]5-фтор-1 Н-індол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,3-дипдробензофуран-7-іл)1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-бром-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил]-6хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил]-5фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил]-5бром-1 Н-індол, 1 -Ацетил-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-4-іл)піперазин1-іл]етил]-2,3-дипдро-1 Н-індол, 1 -[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-фтор-1 Н-індол, 1 -[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]6-хлор-1 Н-індол, 1 -[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]1 Н-індол, 1 -[2-[4-(2,3-дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]2,3-дипдро-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]2,3-дипдро-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-хлор-2,3-дипдро-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]1-бутил-1 Н-індол, 1 -Аліл-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]1-пропарпл-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]2,3-дипдро-1-метил-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]1-бензил-2,3-дипдро-1 Н-індол, 1 -Аліл-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-2,3-дипдро-1 Н-індол, 1 -Ацетил-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5-іл)піперазин1-іл]етил]-1Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1 -тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1 -тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол та 3-[2-[4-(Бензо-1 -тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол або їхні кислотно-адитивні солі 15 Фармацевтична композиція для лікування порушення або хвороби, сприйнятливої до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТід-рецепторів, яка містить активний інгредієнт та принаймні один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить похідне індолу або 2,3-дипдрошдолу за будь-яким з пп 114, або будь-який з його енантюмерів або будь-яку їх суміш, або його фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ 16 ПОХІДНІ індолу або 2,3-дипдрошдолу за будьяким з пп 1-14, або будь-які з їх енантюмерів або будь-яка їх суміш, або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі для приготування лікарського засобу для лікування порушення або хво 59408 роби, сприйнятливої до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТ-ідрецепторів 17 Сполука за п 16, де лікарський засіб є засобом для лікування афективних порушень, які включають депресію, психоз, тривожні порушення, включаючи загальне тривожне порушення, панічне порушення і нав'язливе компульсивне порушення 18 Спосіб лікування порушення або хвороби живого тваринного організму, включаючи людину, сприйнятливої до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТ-ідрецепторів, при якому такому живому тваринному організму, включаючи людину, вводять терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ похідного індолу або 2,3дипдрошдолу за будь-яким з пп 1-14, або будьякого з його енантюмерів або будь-якої їх суміші, або його фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі 19 Спосіб лікування за п 18, який відрізняється тим, що порушення або хвороба являє собою афективне порушення, включаючи депресію, психоз, тривожні порушення, включаючи загальне тривожне порушення, панічне порушення і нав'язливе компульсивне порушення Цей винахід відноситься до нових похідних індолу та 2,3-дипдрошдолу, які є сильнодіючими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, фармацевтичних препаратів, що містять ці сполуки, та використання їх для лікування порушень або хвороб, які сприйнятливі до інгібування зворотного захоплення серотоніну Сполуки винаходу мають також антагоністичну активність до 5НТід-рецепторів і вважаються особливо корисними для лікування депресії Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (або 5-НТ, тобто 5-пдрокситриптамін) (SSRI), такі як флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамш і циталопрам, є головним шагом уперед в лікуванні депресії, оскільки вони мають менші і менш серйозні побічні дм у порівнянні з антидепресантами першого покоління (трициклічні сполуки та неселективні інгібітори моноамшоксидази (МАО)) Побічні дії, зв'язані з антидепресантами першого покоління, такі, що вони змушують деяких пацієнтів відмовитися від лікування SSRI та всі ІНШІ антидепресанти, які доступні зараз, мають серйозний недолік, який полягає в тому, що для досягнення терапевтичного ефекту необхідні декілька тижнів лікування ПІЗНІЙ початок дії являє собою значну проблему, особливо при лікуванні пацієнтів з серйозною депресією і суїцидним потенціалом Крім того, кожний третій пацієнт не сприйнятливий до SSRI Електрофізіологічними експериментами на щурах було показано, що термінове введення SSRI знижує збудження 5-НТ-нейронів (серотонінерпчні нейрони) ядра дорсального шва в головному мозку гризунів, тоді як тривале лікування SSRI веде до нормалізації збуджувальної активності 5-НТ-нейронів (Arborehus, L et al, NaunynSchmiedeberg's Arch Pharmacol 1995, 352, 157, Gartside, S E et al, Br J Pharmacol 1995, 115, 1064, Chaput, Y et al, Naunyn-Schimiedeberg's Arch Pharmacol 1986, 33, 342) Крім того, було виявлено, що відновлення збуджувальної активності 5-НТ-нейронів зв'язано з десенсибілізацією соматодендритних 5-НТід-ауторецепторів (І_е Poul, E et al, Naunyn-Schimiedeberg's Arch Pharmacol 1995, 352, 141, Invermzzi, R et al, Eur J Pharmacol 1944, 260, 243) рецептор-мед жованого механізму зворотного зв'язку, призводить до швидкого початку антидепресивної дії (Artigas, F et al Trends Neurosci 1966, 19, 378, De Vry, J , et al, Drug News Perspec 1996, 9, 270) Дія комбінованого введення сполуки, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, і антагоніста 5-НТід-рецептора була оцінена в декількох дослідженнях (Inms, R В et al , Eur J Pharmacol , 1987, 143, p 195-204 та Gartside S E , Br J Pharmacol 1995, 115, p 1064-1070, Bher, P et al Trends Pharmacol Sci 1994, 75, 220) В цих дослідженнях було виявлено, що антагоністи 5НТід-рецептора інгібують зниження в збудженні, викликаному екстреним введенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну Крім того, лікування комбінацією піндололу (добре відомий антагоніст 5-НТід-рецептора і радренорецептора) і SSRI's було оцінено в КЛІНІЧНИХ випробуваннях Повідомлялося про визначне поліпшення в настрої пацієнтів в межах одного тижня Крім того, було показано, що комбіноване введення піндололу і SSRI проявляє гарну дію на пацієнтів, що були несприйнятливі до лікування доступними в цей час антидепресантами (Artigas F et al , Arch Gen Psychiatry, 1994, 51, p 248-251 та Bher, P et al, J Clm Psychopharmacol 1995, 15, p 217-2220 Було зроблено припущення, що одночасне введення SSRI's і агента, який викликає швидку десенсибілізацію або інгібування 5-НТід Було зареєстровано декілька заявок на патенти, які включають використання комбінації 5НТід-антагоніста та інгібітору зворотного захоплення серотоніну для лікування депресії (дивіться європейські патенти ЕР-А2-687 472 і ЕР-А2714 663) В європейському патенті ЕР-А1-529 462 описані деякі ПОХІДНІ 1,4-бензодюксану, які мають загальну формулу В—Q—N де В - це необов'язково заміщена індол-3ільна група і Q - це СПН2П, де п=1, 2, 3, 4, 5 або 6 Зазначається, що ці сполуки мають серотоншагоністичну і серотонін-антагоністичну активність, а також активність, що інгібує зворотне захоплення серотоніну, що їх можна використати в якості анксиолітиків, антидепресантів, антипсихотичних, гіпотензивних і цереброзахисних агентів 59408 В патенті США №5200943, Perregaard et al , описані стосовні до них індоли, індазоли, 2індолони та їх 2,3-дипдропохідні, що мають формулу (CHJVN N—АГ де X - це -СН-, -СН2-, -NH- або -СО- та Аг - це (СН2)„ де Y - це О або S, Z - це О, S або -СН2- та п=1, 2 або З Означені сполуки є цінними лігандами 5НТід-рецептора Задачею цього винаходу є забезпечення сполуками з сильною інгібуючою зворотне захоплення серотоніну активністю, а також з антагоністичними властивостями до 5-НТід-рецепторів Такі сполуки можна використати в якості лікарських засобів з швидким початком дії для лікування афективних розладів, таких як депресія Наступною задачею цього винаходу є забезпечення фармацевтичною композицією, яка включає вищезазначені сполуки в якості активних інгредієнтів Винахід далі, серед іншого, включає наступні сполуки, окремо або в комбінації Похідне індолу або 2,3-дипдрошдолу, що має формулу (І) будь-який з його енантюмерів або будь-яка їх суміш, або його кислотно-адитивна сіль, де X - це -О-, -S- або -CR4R5-1 Y - це -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- або -CR6=CR7або X і Y разом утворюють групу -CR =CR - або CR4=CR5-CR6R7Z - це -О- або -S-, W - ц е І Ч СабоСН, А - це група, вибрана з групи формул (II), (III) і (П) (1) 11 {IV) де переривчаста ЛІНІЯ означає необов'язковий зв'язок, R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 і R17 кожний є незалежно вибраний з водню, галогену, трифторометилу, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, алкокси, гідрокси, формілу, ацилу, аміно, алкіламіно, діалкіламшо, ациламіно, алкоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, алкіламшокарбоніламіно, діалкіламінокарбоніламшо, нітро, ціано і ари 8 лу або арилалкілу, де арил може бути заміщений галогеном, трифторометилом, алкокси, гідрокси, аміно, алкіламшо, нітрота ціано, R4, R5, R6, R7, R8 і R9 кожний є незалежно вибраний з водню і алкілу, та R11 є вибрзний з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, арилалкілу, ацилу і формілу Згідно З ОДНИМ варіантом винаходу Z - це -Ота ІНШІ замісники такі, як визначено вище Згідно З другим варіантом винаходу Z - це -Sта ІНШІ замісники такі, як визначено вище Згідно З третім варіантом винаходу А - це група формули (II) та ІНШІ замісники такі, як визначено вище Згідно З четвертим варіантом винаходу А - це група формули (III) та ІНШІ замісники такі, як визначено вище Згідно З П'ЯТИМ варіантом А - це група формули (IV) та ІНШІ замісники такі, як визначено вище Таким чином, згідно зі спеціальним варіантом винаходу А - це група формули (II) і Z - це -О-, А - це група формули (III) і Z - це -О-, А - це група формули (IV) і Z - це -О-, А - це група формули (II) і Z - це -S-, А - це група формули (III) і Z - це -S- або А це група формули (IV) і Z - це -SЗпдно з наступним варіантом винаходу R4, R5 6 R , R7, R81 R9 вибрані з водню або метилу Прикладами сполук за цим винаходом є 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-бром-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-2-метил-1 Н-індол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,2,5-триметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперидин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-4-хлор-1 Н-індол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперидин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрапдро-1піридил]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-метокси-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-метил-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-метил-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(5-Хлор-2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 6-Хлор-3-[2-[4-(5-хлор-3,3-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н 59408 ІНДОЛ, 6-Хлор-3-[2-[4-(6-хлор-2,2-диметил-3,4дипдро-2Н-1 -бензопіран-8-іл)піперазин-1 -іл]етил] ПН-индол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Ніндол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-4-метил-1 Н-індол, 3-[2-[4-(7-Хлор-1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 2-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 1 -[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-2,3-дипдрошдол, 6-Хлор-3-[2-[4-[2,3-дипдробензофуран-7іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)-1,2,3,6тетрапдро-1-піридил]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперидин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксин-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)піперазин-1-іл]етил]6-хлор-1 Н-індол та 3-[2-[4-(1,3-Бензодюксолан-4-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 6-Хлор-3-[2-[4-(6-хлор-1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 5-Хлор-3-[2-[4-(2,3-дипдробензофуран-7іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(2,3-Дипдробензофуран-7іл)піперазин-1-іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензотюфен-7-іл)піперазин-1-іл]етил] 5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)піперазин-1іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)піперазин-1іл]етил]-5-бром-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)піперазин-1іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперидин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперидин-1 іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперидин-1 іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 6-Хлор-3-[2-[4-(2,3-дипдробензофуран-7-іл)1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-бром-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил] 6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил] 5-фтор-1 Н-індол, 10 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил]5-бром-1 Н-індол, 1 -Ацетил-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-4іл)піперазин-1 -іл]етил]-2,3-дипдро-1 Н-індол, 1 -[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 1 -[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 1 -[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-1 Н-індол, 1-[2-[4-(2,3-Дипдробензофуран-7іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-2,3-дипдро-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-2,3-дипдро-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-хлор-2,3-дипдро-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-1 -бутил-1 Н-індол, 1 -Аліл-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-1 -пропарпл-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-2,3-дипдро-1-метил-1 Н-індол, 3-[2-[4-(1,4-Бензодюксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-1 -бензил-2,3-дипдро-1 Н-індол, 1 -Аліл-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-2,3-дипдро-1 Н-індол, 1 -Ацетил-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1,4-дитіан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1 -тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-хлор-1 Н-індол, 3-[2-[4-(Бензо-1 -тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-6-хлор-1 Н-індол та 3-[2-[4-(Бензо-1 -тіа-4-оксан-5-іл)піперазин-1 іл]етил]-5-фтор-1 Н-індол, або їхні кислотно-адитивні солі Винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або и фармацевтично прийнятну сіль і, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або розріджувач Згідно З наступним варіантом винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування порушень або хвороби, сприйнятливої до інгібування зворотного захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТід-рецепторів Зокрема, винахід відноситься до застосування сполуки по даному винаходу або и фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування афективних порушень, таких як депресія, психоз, тривожні порушення, які включають загальне тривожне порушення, панічне порушення і нав'язливе компульсивне порушення 59408 12 11 Згідно З ще одним варіантом даний винахід Арилалкіл - це арил-алкіл, де арил і алкіл тавідноситься до способу лікування порушення або кі, як визначено вище хвороби живого тваринного організму, включаючи Прикладами органічних кислотно-адитивних людину, сприйнятливого до інгібування зворотносолей згідно з винаходом є солі малеїнової, фуго захоплення серотоніну та антагонізму 5-НТ-ідмарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, рецепторів, який містить введення в такий тващавлевої, біс-метилсаліцилової, метансульфоринний організм, включаючи людину, терапевтинової, етандисульфонової, оцтової, пропюнової, чно ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молои фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної чної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконосолі воі, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глютаміЗокрема, винахід відноситься до способу лінової, бензолсульфонової і теофілш-оцтової кискування афективних порушень, таких як депресія, лот, а також 8-галогентеофілши, наприклад, 8психоз, тривожні порушення, включаючи загальбромотеофілін Прикладами неорганічних кислоне тривожне порушення, панічне порушення і тно-адитивних солей є солі хлористоводневої, нав'язливе компульсивне порушення, який місбромистоводневої, сірчаної, сульфамшової, фотить введення терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сфорної і азотної кислот Кислотно-адитивні солі сполуки формули (І) або її фармацевтично призгідно з винаходом, переважно, є фармацевтично йнятної кислотно-адитивної солі живому тваринприйнятними солями, які утворені нетоксичними ному організму, включаючи людину, які потребукислотами ють цього Завдяки їхньої комбінованої дії, антагонізму Крім того, сполуки даного винаходу можуть 5-НТід-рецепторів і інгібуванню зворотного захоіснувати в несольватованих, а також в сольватоплення серотоніну, сполуки винаходу вважають ваних формах з фармацевтично прийнятними особливо корисними в якості лікарських засобів розчинниками, такими як вода, етанол і т ш В для лікування депресії зі швидким початком дії цілому, для призначення цього винаходу сольваСполуки можуть бути також корисними для лікутовані форми розглядаються як еквівалентні невання депресії у пацієнтів, які несприйнятливі до сольватованим формам лікування доступними зараз антидепресантами Деякі сполуки даного винаходу містять хіральні центри, і такі сполуки існують в формі ізомеВважається, що заявлені тут сполуки можна рів (тобто енантюмерів) Винахід включає всі такі використовувати для лікування депресії, що виізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні магає швидкого початку антидепресивної дії, або суміші депресії, що несприйнятлива до інших антидепресантів Рацемічні форми можна розщепити на оптичні антиподи відомими способами, наприклад, Галоген означає фтор, хлор, бром або йод розподілом їхніх діастереоізомерних солей оптиАлкіл означає нерозгалужений або розгалучно активною кислотою і виділенням оптично жений ланцюг, що містить від одного до чотирьох активної сполуки-амшу обробкою основою Інший атомів вуглецю, включаючи, наприклад, метил, спосіб розщеплення рацематів на оптичні антиетил, пропіл, ізопропіл і бутил поди заснований на хроматографії на оптичноАлкеніл означає ланцюг з атомів вуглецю від активній матриці Рацемічні сполуки даного винадвох до чотирьох, що містить один подвійний ходу можна, таким чином, розщепити на їхні опзв'язок, включаючи, наприклад, етеніл, 1-,2тичні антиподи, наприклад, фракційною кристаліпропеніл, 2-,3-пропеніл і т ш зацією, наприклад, d- або Цтартратних, мандеАЛКІНІЛ означає ланцюг з атомів вуглецю від латних або камфорасульфонатних) солей Сподвох до чотирьох, що містить один потрійний луки даного винаходу можна також розщепити зв'язок, включаючи, наприклад, етиніл, 1-,2шляхом утворення діастереоізомерних похідних пропініл, 2,3-пропшіл і т ш Циклоалкіл означає циклічний алкіл, що місМожна використати додаткові способи розтить від трьох до семи атомів вуглецю, включающеплення оптичних ізомерів, відомих фахівцям в чи циклопропіл, циклобутил і т ін даній галузі Такі способи включають способи, що обговорюються в J Jaques, A Collet and S Wilen Алкокси - це -О-алкіл, де алкіл такий, як ви"Enantiomers, Racemates and Resolutions", John значено вище Wiley and Sons, New York (1981) Ацил - це -СО-алкіл, де алкіл такий, як визначено вище Оптично активні сполуки можна також отримати з оптично активних вихідних матеріалів Алкіламшо - це -NH-алкіл та діалкіламшо - це -|\|-(алкіл)2, де алкіл такий, як визначено вище Сполуки винаходу можна отримати одним з Ациламшо - це -NH-ацил, де ацил такий, як наступних способів, які включають визначено вище а) відновлення карбонільних груп сполуки формули Алкоксикарбоніламшо - це алкіл-0-CO-NH-, 2 де алкіл такий, як визначено вище R1 R15 R« О Алкіламшокарбоніламшо - це алкіл-NH-CONH-, де алкіл такий, як визначено вище Діалкіламінокарбоніламшо - це (алкіл)2-МНСО-МН-, де алкіл такий як визначено вище Арил - це ароматичне кільце, таке як феніл або нафтил (V) 14 59408 13 1 3 12 14 17 де R - R , R , R - R , X, У, Z, W і переривчаста ЛІНІЯ такі, як визначено вище, Ь) алкілування аміну формули 1 3 де R - R , X, Y, Z, W і переривчаста ЛІНІЯ такі, як визначено вище, реагентом формули GСН2СН2-А, де А - як визначено вище, і G - це підхожа відщеплювана група, така як галоген, мезилат або тозилат, с) відновлювальне алкілування аміну формули (VI) де R1 - R3, X, Y, Z, W і переривчаста ЛІНІЯ такі, як визначено вище, реагентом формули В-СЬЬ-А, де А - як визначено вище, і В - це група або альдегіду, або карбонової кислоти, d) відновлення подвійного зв'язку ІНДОЛІВ формули R3 R1 (VII) де R1 - R3, X, Y, Z, W і переривчаста ЛІНІЯ такі, як визначено вище, і А' - це група формули (II), (III) або (IV), як зазначено вище, в якій переривчаста ЛІНІЯ - це зв'язок для отримання ВІДПОВІД (IX) 1 3 де R - R , X, Y і Z такі, як визначено вище, реагентом формули G . (X) де А - як визначено вище, і G - це підхожа відщеплювана група, така як галоген, мезилат або тозилат, і) діалкілування аміну формули (XI) де А - як визначено вище, реагентом формули (XII) де R1 - R3, X, Y, Z і W такі, як визначено вище, і G - це підхожа відщеплювана група, така як галоген, мезилат або тозилат, або j) алкілування або ацилювання атому азоту індолу сполук формули НИХ ПОХІДНИХ 2,3-дипдрошдолу, є) відновлення подвійного зв'язку тетрапдропіридинів формули В2 R1 (ХНІ) ., •/* ї ї і .. • - Q - G (VIII де R1 - R3, А, X, Y та Z такі, як визначено ви( ще, для отримання ВІДПОВІДНИХ ПОХІДНИХ піпери дину, f) обробку сполуки загальної формули (І), де Y - це -CR6=CR7- або де X і Y разом утворюють групу -CR4=CR5- або -CR4=CR5-CR6R7, відновлювальним агентом для відновлення подвійного зв'язку, одержуючи таким чином, відповідну відновлену циклічну систему, д) відновлювальне вилучення одного або декількох замісників R1 - R3 або R12 - R17 у сполуці загальної формули (І), у якій один або декілька із зазначених замісників вибрані з хлору, брому або йоду, п) діалкілування аміну формули де R1 - R3, X, У, Z, W і переривчаста ЛІНІЯ такі, як визначено вище, і А" - це група, вибрана з групи формули (III) або (IV), як показано вище, в яких R 1 - це водень, алкілувальними або ацилювальними реагентами формули R11-G, де G - це підхожа відщеплювана група, така як галоген, мезилат або тозилат, і R11 такий, як визначено вище, але не водень, після чого сполуки формули (І) виділяють як вільну основу або в формі її кислотно-адитивної солі Відновлення по способу а), переважно, проводять в інертному органічному розчинникові, такому як діетиловий простий ефір або тетрапдрофуран, в присутності літійалюмінійпдриду при температурі дефлегмації ВИХІДНІ сполуки формули (V) звичайно одержують з реагентів формули (VI), 1,3-незаміщених ІНДОЛІВ І оксалілхлоридів, як описано в наведених нижче прикладах Алкілування по способу Ь) зручно проводити в інертному органічному розчинникові, такому як спирт або кетон з підхожою температурою кипін 59408 16 15 ня, переважно, в присутності основи (карбонат pax в інертному розчинникові, такому як хлорбенкалію або триетиламш) при температурі дефлегзол, толуол, N-метилпіролідон, диметилформамації мід або ацетонітрил Реакцію можна проводити в присутності основи, такої як, наприклад, карбонат ПОХІДНІ арилпіперазинів формули (VI) звикалію або триетиламш ВИХІДНІ матеріали для чайно одержують з ВІДПОВІДНОГО ариламіну за способів п) та і) комерційно доступні або їх можна способом, описаним Martin et al , J Med Chem , отримати з комерційно доступних матеріалів з 1989, 32, 1052, або за способом, описаним Kruse використанням звичайних способів et al , Rec Trav Chim Pays-Bas, 1988, 107, 303 ВИХІДНІ ариламіни або комерційно доступні, або N-алкілування за способом j) проводять в добре описані в літературі інертному розчинникові, такому як, наприклад, спирт або кетон, при підвищених температурах в ПОХІДНІ арилтетрапдропіридинів формули присутності основи, наприклад, карбонату калію (VI) добре ВІДОМІ з літератури, порівняй, патент або триетиламшу, при температурі дефлегмації США №2891066, McElvam et al , J Amer Chem Альтернативно, можна використати реагент пеSoc 1959, 72, 3134 Зручно, коли ВІДПОВІДНИЙ реносу фаз арилбромід ЛІТІЮЮТЬ BuLi з наступним додаванням 1-бензил-4-піперидону Наступна обробка Наступні приклади будуть далі ілюструвати кислотою дасть N-бензиларилтетрапдропіридин винахід Вони, однак, не повинні тлумачитися як Бензильну групу можна потім видалити каталітиобмеження винаходу чним гідруванням або обробкою, наприклад, Приклади етилхлороформіатом з отриманням ВІДПОВІДНОГО Галоген-, метил- або метоксизамещені індоетилкарбамату з наступним кислотним або лужли, які застосовані, як описано в прикладі 1, є ним гідролізом ВИХІДНІ арилброміди або комеркомерційно доступними ційно доступні, або добре описані в літературі Заміщені 2-(1-ІНДОЛІЛ)ОЦТОВІ кислоти, які виРеагенти формули G-CH2CH2-A або комеркористовувалися як описано в прикладі 3, одерційно доступні, або можуть бути отримані за літежують з ВІДПОВІДНОГО заміщеного індолу і етилбратурними способами, наприклад, з ВІДПОВІДНОГО ромоацетату за звичайними способами ПОХІДНОГО оцтової кислоти відновленням у 2Заміщені 3-(2-бромоетил) індоли, які викорипдроксиетил похід не і перетворенням пдроксигсталися як описано в прикладі 2, одержують з рупи в групу G звичайними способами ВІДПОВІДНОГО складного ефіру 2-(1-ІНДОЛІЛ)ОЦТОВОІ кислоти відновленням в спирт літійалюмінійпдВідновлювальне алкілування по способу с) ридом і наступною обробкою системою тетрабпроводять за стандартними літературними споромометанл'рифенілфосфш за стандартним лісобами Реакцію можна проводити в дві стадії, тературним методом тобто поєднанням (VI) і реагенту формули В-СЬЬА за стандартними способами через утворення Арилпіперазини, які використалися як описахлорангідриду карбонової кислоти або шляхом но в прикладах 1, 2 і 3, одержують з ВІДПОВІДНОГО використання об'єднаних реагентів, таких як, наариламіну за способом, описаним в Martin et al, приклад, дициклогексилкарбодиімід, з наступним J Med Chem 32 (1989) 1052, або за способом, відновленням одержуваного аміду літійалюмшійописаним в Kruse et al , Rec Trav Chim Pays-Bas пдридом Реакцію можна також проводити за 107(1988)303 стандартною методикою в одній судині КарбоноВИХІДНІ ариламіни або комерційно доступні, ві кислоти або альдегіди формули В-СЬЬ-А або або описані в літературі наступним чином комерційно доступні, або описані в літературі Синтез 5-амшо-1,4-бензодюксану описано в Dauksas et al , Zh Org Khim 3(1967)1121 ВІДВідновлення подвійного зв'язку індолу за ПОВІДНІ хлоровані ПОХІДНІ одержують аналогічним способом d) зручно проводити обробкою дибораспособом ном або попередником диборану, таким як комплекс з триметиламіном або диметилсульфідом, Синтез 7-амшо-2,3-дипдробензофурану опив інертному розчинникові, такому як тетрапдросано в заявці на патент США №4302592 фуран або діоксан, при температурі від 0°С до Синтез 7-амшо-бензофурану описано в Van температури дефлегмації з наступним гідролізом Wijngaarden et al, J Med Chem 31 (1988)1934 проміжного похідного борану з кислотоюСинтез 7-амінобензо[Ь]тюфену описано в каталізатором Відновлення можна, альтернатиBoswell et al , J Heterocycl Chem 5 (1968) 69 вно, проводити обробкою ціаноборопдридом на7-амшо-2,3-диметилбензофуран і ВІДПОВІДНІ трію втрифторооцтовій кислоті 5-хлор- і 5-метилпохідні одержують за викладеним описом до заявки на патент Германії Відновлення подвійних зв'язків за способами №3526510 є) і f) дуже зручно проводити шляхом гідрування в спирті в присутності каталізатора типу благоро4-амінобензотюпіран одержують за заявкою дного металу, такого як, наприклад, платина або на європейський патент №79683 паладій 8-амшо-6-хлор-2,2-диметилбензопіран був отриманий звичайним нітруванням 6-хлор-2,2Вилучення галогенових замісників за спосодиметилбензопірану (отриманого за способом бом д) зручно проводити каталітичним гідруванBolzom et al , Angew Chem 90 (1978) 727) з наням в спирті в присутності паладієвого каталізаступним відновленням отриманого 8тора або обробкою форміатом амонію в спирті нітропохідного Аналогічним способом 7-амшо-5при підвищених температурах в присутності пахлор-3,3-диметилбензофуран був отриманий з 5ладієвого каталізатора хлор-3,3-диметилбензофурану (отриманого згідДіалкілування амінів за способами п) та і) дуно з заявкою на європейський патент № 7719 же зручно проводити при підвищених температу 59408 18 17 800206) ВІДПОВІДНІ дехлоропохідні були отримані (безводним МдЭСч або Na2SC4), фільтрування і обробкою газоподібним воднем в присутності випаровування розчинника у вакуумі Для хромакаталізатора типу благородного металу за стантографії на колонках використали силікагель типу дартними методиками Kieselgel 60, 230-400 меш по ASTM ПОХІДНІ арилтетрапдропіридинів ВІДОМІ З ліПриклад 1 тератури (порівняй, патент США №2891066 або Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5McElvam et al , J Amer Chem Soc 72 (1959) іл)піперазин-1 -іл]етил]-5-хлор-1 Н-індолу, 1 а 3134) Більш зручно, ВІДПОВІДНИЙ арилбромід ліРозчин 5-хлоршдолу (5,0г) в діетиловому тіюють BuLi з наступним додаванням 1-бензил-4простому ефірі (130мл) охолоджують до 0°С в піперидону Наступна обробка мінеральною кисатмосфері азоту, потім по краплям додають розлотою або трифторооцтовою кислотою дасть Nчин оксалілхлориду (4,6г) в діетиловому простобензиларилтетрапдропіридин Бензильну групу му ефірі (20,0мл) Після перемішування протягом можна усунути каталітичним гідруванням або 16 годин кристалічний продукт, 2-(5-хлор-1 Нобробкою, наприклад, етилхлороформіатом з шдол-3-іл)-2-оксоацетилхлорид, збирають фільтутворенням ВІДПОВІДНОГО етилкарбамату з настуруванням (7,2г) Розчин отриманого продукту пним кислотним або лужним гідролізом ВІДПОВІ(2,0г) в сухому тетрапдрофурані (25мл) по крапДНІ ПОХІДНІ піперидину можна отримати відновлюлям додають до суміші 1-(1,4-бензодюксан-5вальним вилученням подвійного зв'язку тетрапділ)піперазину (1,2г) і триетиламшу (7,5мл) в тетропіридинового кільця Всі зазначені методики рапдрофурані (75мл) при кімнатній температурі добре ВІДОМІ фахівцям в даній галузі ВИХІДНІ Суміш перемішують протягом 16 годин з наступарилброміди добре описані в літературі Аналогіним фільтруванням і вилученням розчинника в чним способом були отримані 4-(1,4вакуумі, одержуючи сирий 3-[2-[4-(1,4бензодюксан-5-іл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин, 4бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]-1,2-дюксоетил](2,3-дипдро-2,2-диметилбензофуран-7-іл)-1,2,3,65-хлор-1Н-шдол у вигляді твердого продукту тетрапдропіридин, 4-(2,3-дипдробензофуран-7Означений продукт розчиняють в тетрапдрофуіл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин, 4-(бензофуран-7рані (25мл) і додають по краплям до суспензії іл)-1,2,3,6-тетрапдропіридин, і ВІДПОВІДНІ піперилітіиалюмініигідриду (2,1г) втетрагідрофурані при дини кімнатній температурі в атмосфері азоту Після кип'ятіння В колбі зі зворотним холодильником Точки плавлення були визначені на приладі протягом 3,5 годин реакційну суміш гасять водBuchi SMP-20 і не були кореговані Мас-спектри ним гідроксидом натрію, а потім стандартним одержували на системі Quattro MS-MS від VG образом обробляють етилацетатом Одержуване Biotech, Fisons Instrument MS-MS-система була масло очищають флеш-хроматографією (елюент з'єднана з модулярною системою ВЕРХ HP 1050 гептан/етанол/етилацетатл'риетиламш, 15 2 2 1) Зразок в об'ємі 20-50мкл (10мкг/мл), розчинений Оксалатну сіль одержують з розчину в ацетоні з в суміші 1% оцтової кислоти в суміші 1 1 ацетонідодаванням щавлевої кислоти і перекристалізотрил/вода, вводили через автоприбор для ввевують з суміші метанолл'етрапдрофуран (1 5), дення проб при витоку ЗОмкл/хвилину в джерело одержуючи 0,8г 1а Т пл 224-28°С 1Н ЯМР електророзпилення Спектри були отримані при (ДМСО-de) 3,05 (т, 2Н), 3,10-3,50 (м, 10Н), 4,15двох стандартних серіях умов операції Одну се4,30 (м, 4Н), 6,50 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), рію проводили для отримання інформації про 7,10 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,65 (с, 1Н), молекулярну масу (МН+) (21 еВ) і другу серію 11,15 (с, 1Н) МС m/z (%) 398 (МН+, 9%), 233 проводили для отримання картин фрагментації (100%), 221 (29%), 218 (19%), 178 (59%) (70еВ) Фон віднімали ВІДНОСНІ інтенсивності ІОНІВ одержували з картини фрагментації Коли Аналогічно одержують наступні сполуки інтенсивність не виявляється для молекулярного Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5юну (МН+), цей іон був присутній тільки в першій іл)піперазин-1 -іл]етил]-5-6ром-1 Н-індолу, 1Ь, т 1 серії умов операції Н ЯМР-спектри реєстрували пл 236-40°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 3,10 (т, 2Н), для всіх нових сполук при 250МГц на Bruker AC 3,15-3,45 (м, 10Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 6,50 (д, 1Н), 250 або при 500МГц на Bruker DRX 500 В якості 6,60 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), розчинників використовували дейтерований хло7,35 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н) МС m/z роформ (99,8% D) або диметилсульфоксид (о/о) 444 (МН+, 5%), 442 (5%), 233 (80%), 224 (99,9% D) ТМС (тетраметилсилан) використову(21%), 222 (22%), 221 (25%), 218 (23%), 190 вали в якості внутрішнього еталонного стандарту (19%), 70(100%) ХІМІЧНІ зрушення висловлювали у величинах м д Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5Для мультиплетності сигналів ЯМР використовуіл)піперазин-1 -іл]етил]-2-метил-1 Н-індолу, 1с, т ються наступні абревіатури с=синглет, д=дублет,пл 205-8°С 1 НЯМР(ДМСО^ 6 ) 2,35 (с, ЗН), 2,95т=триплет, к=квартет, кві=квштет, г=гептет, 3,15 (м, 4Н), 3,15-3,45 (м, 8Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), пд=подвійний дублет, пт=подвійний триплет, 6,50 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), пк=подвійний квартет, тт=триплет триплетів, 7,00 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 10,85 (с, м=мультиплет ЯМР-сигнали ВІДПОВІДНІ КИСЛОТ1Н) МС m/z (%) 378 (МН+, 5%), 233 (9%), 221 НИМ протонам, звичайно не включають Вміст (7%), 218 (5%), 158 (100%) води в кристалічних сполуках визначали титруФумарат 6-хлор-3-[2-[4-(2,2,5-триметил-2,3ванням за Карлом Фішером Стандартні робочі дипдробензофуран-7-іл)піперидин-1 -іл]етил]-1 Нпроцедури відносяться до екстракції зазначеним індолу, 1d, т пл 232-37°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) органічним розчинником із підхожих водних роз1,40 (с, 6Н), 1,65-1,85 (м, 4Н), 2,20 (с, ЗН), 2,30 (т, чинів, сушки об'єднаних органічних екстрактів 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,70-2,85 (м, ЗН), 2,90 (с, ЗН), 19 3,10-3,30 (м, 2Н), 6,60 (с, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 10,95 (с, 1Н) МС m/z (%) 423 (МН+, 11%), 258 (100%), 178 (14%), 70 (41%) Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-4-хлор-1 Н-індолу, 1 є, т пл 210-18°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 3,10-3,50 (м, 12Н), 4,10-4,30 (м, 4Н), 6,50 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 11,40 (с, 1Н) МС m/z (%) 398 (МН+, 10%), 233 (100%), 221 (47%), 218 (18%), 180 (25%), 178 (84%) Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперидин-1 -іл]етил]-1 Ніндолу, 1f, т пл 190-93°С, 1Н ЯМР (flMCO-d6) 1,40 (с, 6Н), 1,75-1, 95 (м, 4Н), 2,50-2,70 (м, 2Н), 2,70-2,80 (м, 1Н), 2,85-3,05 (м, 6Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,95-7,10 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н) МС m/z (%) 409 (МН+, 6%), 244 (100%), 232 (9%), 178(16%) Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)-1,2,3,6-тетрапдро-1піридил]етил]-1Н-шдолу, 1д, т пл 200-4°С, 1Н ЯМР (ДМСО-de) 1,40 (с, 6Н), 2,70-2,80 (м, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 3,15 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 3,35-3,50 (м, 2Н), 3,85-4,00 (м, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,05-7,15 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 11,15 (с, 1Н) МС m/z (%) 407 (МН+, 2%), 207 (8%), 180 (33%), 178 (100%) Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1-іл]етил]-5-фтор-1Н-шдолу, 1п, т пл 224-26°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 3,10 (т, 2Н), 3,10-3,50 (м, 10Н), 4,15-4,35 (м, 4Н), 6,50 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,30-7,50 (м, 2Н), 11,10 (с, 1Н) МС m/z (%) 382 (МН+, 9%), 233 (78%), 221 (30%), 218 (22%), 190 (20%), 162 (97%), 70 (100%) Напівоксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1-іл]етил]-5-метокси-1Н-шдолу, 1і, т пл 189-96°С, 1Н ЯМР (ДМСО-de) 3,00 (т, 2Н), 3,05-3,30 (м, 10Н), 3,80 (с, ЗН), 4,15-4,35 (м, 4Н), 6,50 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,70-6,80 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 10,70 (с, 1Н) МС m/z (%) 394 (МН+, 7%), 233 (79%), 218 (21%), 190 (21%), 174 (61%), 70 (100%) Напівфумарат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-5-метил-1 Н-індолу, 1j, т пл 147-54°С, 1Н ЯМР (flMCO-d6) 2,40 (с, ЗН), 2,60-2,80 (м, 6Н), 2,85 (т, 2Н), 2,95-3,15 (м, 4Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 6,45 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н) Напівфумарат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-6-метил-1 Н-індолу, 1 к, т 1 пл 204-7°С, Н ЯМР (ДМСО-de) 2,35 (с, ЗН), 2,602,80 (м, 6Н), 2,90 (т, 2Н), 2,95-3,15 (м, 4Н), 4,104,30 (м, 4Н), 6,45 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 10,60 (с, 1Н) Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(7-хлор-1,4бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індолу, 11, т пл 237-38°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 3,00-3,15 (м, 2Н), 3,15-3,40 (м, 10Н), 4,20 (с, 4Н), 6,50 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,00 (пд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 10,95 (с, 1Н) МС m/z (%) 432 59408 20 (МН+, 3%), 267 (42%), 252 (12%), 224 (10%), 178 (27%), 70(100%) Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(6-хлор-1,4бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індолу, 1 1 т , т пл 216-17°С Н ЯМР (flMCO-d6) 2,60 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 3,10 (b, 4H), 3,30 (с, 4Н), 4,154,30 (м, 4Н), 6,15 (д, 1Н), 6,35 (д, 1Н), 7,00 (пд, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 10,95 (с, 1Н) МС m/z (%) 432 (МН+, 2%), 267 (47%), 252 (16%), 224 (16%), 178 (30%), 70(100%) Оксалат 5-хлор-3-[2-[4-(2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Ніндолу, 1п, т пл 134-38°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 2,65-2,80 (м, 6Н), 2,90 (т, 2Н), 3,00-3,25 (м, 6Н), 4,50 (т, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 11,05 (с, 1Н) МС m/z (%) 382 (МН+), 217 (39%), 205 (17%), 178 (38%), 143 (11%), 70 (100%) Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Ніндолу, 1о, т пл 205-7°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 2,60-2,75 (м, 6Н), 2,90 (т, 2Н), 3,00-3,20 (м, 6Н), 4,50 (т, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 10,95 (с, 1Н) МС m/z (%) 382 (МН+), 217 (33%), 202 (18%), 70 (100%) Оксалат 3-[2-[4-(2,3-дипдробензофуран-7іл)піперазин-1 -іл]етил]-5-фтор-1 Н-індолу, 1 р, т пл 145-49°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 2,65-2,85 (м, 6Н), 2,90 (т, 2Н), 3,00-3,20 (м, 6Н), 4,50 (т, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 10,95 (с, 1Н) МС m/z (%) 366 (МН+, 4%), 217 (31%), 205 (18%), 174 (16%), 162 (81%), 70 (100%) Оксалат 3-[2-[4-(бензотюфен-7-іл)піперазин1-іл]етил]-5-хлор-1Н-шдолу, 1q, т пл 175,2176,6°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 3,10 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 3,38-3,36 (м, 6Н), 7,05 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м, ЗН), 7,47 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н) МС m/z 398,1 (МН+, 1,1% (37СІ)), 396,1 (МН+, 2,8% (35СІ)), 230,9 (1005), 177,8 (58%), 69,8 (50,8%) 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)піперазин-1іл]етил]-5-хлор-1Н-шдолу, 1г, т пл 152-153°С 1Н ЯМР (CDCI3) 2,08 (м, 2Н), 2,75 (м, 6Н), 2,83 (м, 2Н), 2,98 (м, 4Н), 3,05 (м, 2Н), 6,80 (д, 1Н), 6,996,94 (м, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,14 (д, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н) МС m/z 412,3 (МН+, 100% (35СІ)), 414,5 (МН+, 63% (37СІ)), 247,1 (23,7%) 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)піперазин-1іл]етил]-5-бром-1Н-шдолу, 1s, т пл 166-167°С 1Н ЯМР (CDCI3) 2,04 (м, 2Н), 2,75 (м, 6Н), 2,82 (м, 2Н), 2,98 (м, 4Н), 3,05 (м, 4Н), 6,81 (д, 1Н), 6,986,93 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н) МС m/z 458,4 (МН+, 21,7% (81Вг), 456,3 (МН+, 23,9% (79Вг), 232,0 (58,7%), 143,1 (100%) 3-[2-[4-(Бензотюпіран-8-іл)пІперазин-1іл]етил]-6-хлор-1Н-шдолу, 1t, т пл 178-179°С 1Н ЯМР (CDCI3) 2,07 (м, 2Н), 2,75 (м, 6Н), 2,83 (м, 2Н), 2,98 (м, 4Н), 3,04 (м, 4Н), 6,80 (д, 1Н), 6,986,92 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н) МС m/z 412,3 (МН+, 31,8% (35СІ)), 247,3 (81,8%), 232,0 (63,9%), 178,1 59408 21 (63,6%), 143,1 (100%) 3-[2-[4-(Бензофуран-7-іл)піперазин-1-іл]етил]1 6-хлор-1Н-шдолу, 1u, т пл 202-4°С Н ЯМР (ДМСО-de) 2,65-2,85 (м, 6Н), 2,90 (т, 2Н), 3,203,40 (м, 4Н), 6,60 (с, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,05-7,30 (м, ЗН), 7,40 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н) МС m/z (%) 380 (МН+, 4%), 215 (100%), 200 (12%), 178 (36%), 172 (20%) Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5-іл)1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-іл]етил]-6-хлор-1Н1 індолу, 1v, т пл 240-47°С Н ЯМР (flMCO-d6) 2,70 (с, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 3,20-3,70 (м, 4Н), 3,80 (с, 2Н), 4,25 (с, 4Н), 5,85 (с, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,80 (д, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 11,10 (с, 1Н) MCm/z(%) 395 (МН+, 1%), 178 (100%) Оксалат 6-хлор-3-[2-[4-(2,3дипдробензофуран-7-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-іл]етил]-1Н-шдолу, 1х, т пл 211-14°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 2,75 (с, 2Н), 3,053,15 (м, 2Н), 3,20 (т, 2Н), 3,25-3,50 (м, 4Н), 3,85 (с, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,85 [т, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 11,10 (с, 1Н) МС m/z (%) 379 (МН+, 3%), 178(100%) Напівфумарат 3-[2-[4-(бензофуран-7-іл)1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-іл|етил]-6-хлор-1Ніндолу, 1у, т пл 214-20°С 1 Н ЯМР (flMCO-d6) 2,65 (с, 2Н), 2,75-2,85 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 2Н), 3,10-3,50 (м, ЗН), 6,55 (с, 2Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,15-7,30 (м, ЗН), 7,35 (с, 1Н), 7,50-7,60 (м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н) МС m/z (%) 377 (МН+, 25%), 178 (73%), 143 (22%) Оксалат 3-[2-[4-(бензофуран-7-іл)-1,2,3,6тетрапдропіридин-1 -іл]етил]-5-бром-1 Н-індолу, 1z, т пл 185-94°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 2,90 (с, 2Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 3,25-3,55 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 7,207,45 (м, 4Н), 7,60 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н) МС m/z (%) 423 (МН+ (81Вг), 22%), 421 (МН+ ГВг), 20%), 224 (70%), 222 (72%), 143 (33%) Напівоксалат 3-[2-[4-(6ензофуран-7-іл)1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-іл]етил]-5-фтор-1Ніндолу, 1аа, т пл 176-79°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 2,75 (с, 2Н), 2,90-3,25 (м, 6Н), 3,65 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,85-6,95 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 7,60 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н) МС m/z (%) 361 (МН+, 12%), 162 (100%), 115 (13%) Напівфумарат 3-[2-[4-(бензофуран-7іл)піперидин-1 -іл]етил]-6-хлор-1 Н-індолу, 1 bb, т пл 245-50°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 1,85-2,00 (м, 4Н), 2,75 (т, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 3,05 (тт, 1Н), 3,25 (д, 2Н), 6,55 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,157,25 (м, ЗН), 7,40 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н) МС m/z (%) 379 (МН+, 5%), 214 (10%), 178 (20%), 143 (100%) Оксалат 3-[2-[4-(бензофуран-7-іл)піперидин1-іл]етил]-5-фтор-1Н-шдолу, 1сс, т пл 191-94°С 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 2,05-2,25 (м, 4Н), 3,05-3,20 (м, 4Н), 3,20-4,40 (м, ЗН), 3,60-3,70 (м, 2Н), 6,907,00 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 2Н), 7,35-7,45 (м, ЗН), 7,55 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 11,05 (с, 1Н) МС m/z (%) 363 (МН+, 5%), 214 (9%), 161 (10%), 143 (24%) 22 Оксалат 3-[2-[4-(бензофуран-7-іл)піперидин1-іл]етил]-5-бром-1Н-шдолу, 1dd, т пл 153-57°С 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 2,05-2,20 (м, 4Н), 3,05-3,20 (м, 4Н), 3,20-3,40 (м, ЗН), 3,70 (д, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,15-7,25 (м, ЗН), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н) МС m/z (%) 423 (МН+, 36%), 224 (27%), 202 (45%), 143 (27%), 117(18%) Приклад 2 Напівфумарат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індолу, 2а Суміш 3-(2-бромоетил)-1 Н-індолу (1,5г), 1 (1,4-бензодюксан-5-іл)піперазину (1,2г), карбонату калію (1,9г) і йодиду калію (0,1г) в метилізобутилкетоні (ЮОмл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 годин Стандартна обробка етилацетатом дає масло, яке очищають флешхроматографією (елюент гептан/етанол/етилацетатл'риетиламш, 15 2 2 1) Фумаратну сіль одержують із розчину в етанолі додаванням фумарової кислоти Перекристалізація з етанолу дасть напівфумарат 2а (0,9г) Т пл 204-7°С, 1Н ЯМР (ДМСО-de) 2,60-2,80 (м, 6Н), 2,90 (т, 2Н), 2,95-3,10 (м, 4Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 6,50 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 10,75 (с, 1Н) МС m/z (%) 364 (МН+, 5%), 233 (57%), 218 (21%), 190 (19%), 144 (54%), 70(100%) 1 -Ацетил-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-4іл)піперазин-1 -іл]етил]-2,3-дипдро-1 Н-індолу, 2Ь, т пл 119-20°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 1,90 (д, 1Н), 2,20 (с, 4Н), 2,95-3,30 (м, 11Н), 3,40-3,50 (м, 4Н), 3,75-3,85 (м, 1Н), 4,20-4,30 (м, 4Н), 6,45 (пд, 1Н), 6,55 (пд, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 8,0 (д, 1Н) МС m/z (%) 408 (МН+, 54%), 233 (17%), 178 (100%), 119(20%) Приклад З Напівфумарат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-6-хлор-1 Н-індолу, За Суміш 2-(6-хлор-1Н-шдол-3-іл)оцтовоі кислоти (2,0г), 1 -(1,4-бензодюксан-5-іл)піперазину (3,6г) г\І,г\І-дициклогексилкарбодиіміду (2,4г) і 4диметиламшопіридину (0,2г) в сухому тетрапдрофурані (ЮОмл) перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту Фільтрування і стандартна обробка метиленхлоридом дадуть масло, яке очищають флешхроматографією (елюент етилацетат/гептан/метанол, 16 3 1), одержуючи 3-[2-[4(1,4-бензодюксан-5-іл)піперазин-1 -іл]-2оксоетил]-6-хлор-1Н-шдол у вигляді масла (2,0г) Масло розчиняють в тетрапдрофурані (25мл) і додають по краплям до суспензії літійалюмшійпдриду (0,9г) в сухому тетрапдрофурані (50мл) при кімнатній температурі з наступним кип'ятінням зі зворотним холодильником протягом 3 годин Гасіння 2М водним гідроксидом натрію і стандартна обробка дають вільну основу За у вигляді масла (1,9г) Напівфумаратну сіль, За (1,0г), одержують з розчину в етанолі додаванням фумарової кислоти Т пл 215-16°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 2,60-2,85 (м, 6Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 2,95-3,10 (м, 4Н), 4,10-4,30 (м, 4Н), 6,45 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 7,00 (пд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 10,95 23 (с, 1Н) МС m/z (%) 398 (МН+, 10%), 234 (13%), 233(100%), 178(12%) Аналогічно одержували наступні сполуки Напівфумарат 3-[2-[4-(5-хлор-2,2-диметил2,3-дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1-іл]етил]1Н-індолу, ЗЬ, т пл 210-12°С 1Н ЯМР (ДМСОde) 1,40 (с, 6Н), 2,55-2,75 (м, 6Н), 2,80-3,00 (м, 4Н), 3,05-3,20 (м, 4Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,35 (д, 1н), 7,55 (д, 1Н), 10,70 (с, 1Н) МС m/z (%) 410 (МН+, 18%), 281 (32%), 279 (10%), 144 (39%) Напівфумарат 6-хлор-3-[2-[4-(5-хлор-3,3диметил-2,3-дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1іл]етил]-1Н-шдолу, Зс, т пл 130-32°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 1,25 (с, 6Н), 2,55-2,70 (м, 6Н), 2,85 (т, 2Н), 3,00-3,20 (м, 4Н), 4,25 (с, 2Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 10,90 (с, 1Н) МС m/z (%) 446 (8%), 444 (МН+, 11%), 281 (34%), 280 (16%), 279 (100%), 178 (15%) Фумарат 6-хлор-3-[2-[4-(6-хлор-2,2-диметил3,4-дипдро-2Н-1-бензопіран-8-іл)піперазин-1іл]етил]-1Н-шдолу, 3d, т пл 224-25°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 1,30 (с, 6Н), 1,70 (т, 2Н), 2,60-2,75 (м, 8Н), 2,90 (т, 2Н), 2,95-3,10 (м, 4Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 10,95 (с, 1Н) МС m/z (%) 458 (МН+, 11%), 295 (32%), 293 (100%), 259 (11%), 178(14%) Фумарат 6-хлор-3-[2-[4-(2,2-диметил-2,3дипдробензофуран-7-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Ніндолу, Зе, т пл 165-67°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 1,40 (с, 6Н), 2,65-2,80 (м, 6Н), 2,90 (т, 2Н), 2,95 (с, 2Н), 3,00-3,20 (м, 4Н), 6,60 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н) МС m/z (%) 410 (МН+, 6%), 245 (67%), 209 (39%), 178 (8%), 127 (51%), 45(100%) Оксалат 1 -[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1-іл]етил]-6-хлор-1Н-шдолу, 3f, т пл 234-35°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 2,85 (с, 4Н), 2,953,15 (м, 6Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 4,40 (т, 2Н), 6,456,55 (м, ЗН), 6,70 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,70 (с, 1Н) МС m/z (%) 398 (МН+, 45%), 218 (100%), 178 (50%) Оксалат 1 -[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-5-хлор-1 Н-індолу, Зд, т пл 234-35°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 2,85 (с, 4Н), 2,95-3,15 (м, 6Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 4,45 (т, 2Н), 6,40-6,50 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,55-7,65 (м, 2Н) МС m/z (%) 398 (МН+, 44%), 218 (100%), 178 (62%) Оксалат 1 -[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1-іл]етил]-5-фтор-1Н-шдолу, 3h, т пл 230-31 °С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 2,90 (с, 4Н), 2,95-3,20 (м, 6Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 4,45 (т, 2Н), 6,40-6,50 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,00 (т, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,50-7,55 (м, 1Н) МС m/z (%) 382 (МН+, ?), 218 (63%), 162 (100%) Оксалат 1 -[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)пІперазин-1-іл]етил]-1Н-шдолу, Зі, т пл 22529°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 2,95 (с, 4Н), 3,05-3,20 (м, 6Н), 4,10-4,30 (м, 4Н), 4,45 (т, 2Н), 6,40-6,50 (м, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,55 (т, 2Н) МС m/z (%) 364 (МН+, 100%), 59408 24 218(85%), 146(80%) Оксалат 1-[2-[4-(2,3-дипдробензофуран-7іл)піперазин-1-іл]етил]-1Н-шдолу, 3j, т пл 22326°С ^Н ЯМР (ДМСО-de) 2,85 (с, 4Н), 3,00 (т, 2Н), 3,05-3,20 (м, 6Н), 4,40 (т, 2Н), 4,50 (т, 2Н), 6,45 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,55 (пд, 2Н) МС m/z (%) 348 (МН+, 38%), 231 (50%), 201 (100%), 174 (25%), 162 (41%), 146(98%) Приклад 4 Сесквюксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-2,3-дипдро-1 Н-індолу, 4а Розчин 2а (16г) в трифторооцтовій кислоті (200мл) обробляють по порціям боропдридом натрію (2 х 2,9г, інтервал 1,5 години) при кімнатній температурі з наступним перемішуванням протягом 2,5 годин при кімнатній температурі Реакційну суміш виливають на лід і роблять лужною водним гідроксидом натрію з наступною стандартною обробкою Одержуване масло очищають флеш-хроматографією (елюент гептан/етилацетат/етанолл'риетиламш, 15 2 21), одержуючи означену в заголовку основу у вигляді жовтого масла (13,8г) Означений в заголовку оксалат, у вигляді кристалічного матеріалу, одержують з вільної основи (1,4г) з етанолу додаванням щавлевої кислоти (0,9г) Т пл 145-50°С 1 Н ЯМР (ДМСО-de) 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,95-3,30 (м, 12Н), 3,60 (т, 1Н), 4,20 (д, 4Н), 6,50 (д, 2Н), 6,60 (д, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н) МС m/z (%) 366 (МН+, 10%), 221 (10%), 178 (14%), 150 (20%), 118 (100%) Аналогічно одержували наступні сполуки Напівоксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1-іл]етил]-2,3-дипдро-5-фтор-1Ніндолу, 4Ь, т пл 201-5°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 1,60-1,80 (м, 1Н), 1,95-2,10 (м, 1Н), 2,60-3,30 (м, 12Н), 3,35 (т, 1Н), 4,20 (д, 4Н), 6,35-6,55 (м, ЗН), 6,15-6,25 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н) МС m/z (%) 384 (МН+, 32%), 178 (28%), 150 (12%), 136 (100%) Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-5-хлор-2,3-дипдро-1 Ніндолу, 4с, т пл 153-57°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 1,70-1,85 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 1Н), 2,85-3,05 (м, 2Н), 3,05-3,35 (м, 10Н), 3,60 (т, 2Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 6,45-6,60 (м, ЗН), 6,75 (т, 1Н), 6,95 (пд, 1Н), 7,10 (д, 1Н) МС m/z (%) 400 (МН+, 39%), 178 (39%), 152(100%) Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-6-хлор-2,3-дипдро-1 Ніндолу, 4d, т пл 185-88°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 2,90-3,30 (м, 12Н), 3,60 (т, 1Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 6,45 (с, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,55 (т, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н) МС m/z (%) 400 (МН+, 14%), 221 (52%), 180 (22%), 152(100%) Приклад 5 Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 -бутил-1 Н-індолу, 5а Розчин 2а (1,0г) в сухому тетрапдрофурані (50мл) по краплям додають до суспензії гідриду натрію (60% в мінеральному маслі, 0,14г) в тетрапдрофурані (25мл) при кімнатній температурі Після перемішування протягом ЗО хвилин по краплям додають розчин 1-бромобутану (0,85г) в сухому тетрапдрофурані (Юмл) Перемішування 25 протягом 1 години з наступною стандартною обробкою дає масло, яке очищають флешхроматографією (елюент гептан/етилацетатл'риетиламш, 15 3 2) Одержуване масло перетворюють в оксалатну сіль (0,7г) з ацетону додаванням щавлевої кислоти Т пл 168-74°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 0,90 (т, ЗН), 1,25 (квін, 2Н), 1,70 (квін, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,15-3,40 (м, 8Н), 4,10 (т, 2Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 6,55 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н) МС m/z (%) 420 (МН+, 33%), 233 (39%), 200 (100%), 158 (36%) Аналогічно одержували наступні сполуки Оксалат 1 -аліл-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1-іл]етил]1Н-шдолу, 5Ь, т пл 18790°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 3,05 (т, 2Н), 3,10-3,40 (м, 10Н), 4,20 (д, 4Н), 4,75 (д, 2Н), 5,05 (д, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 5,90-6,05 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н) МС m/z (%) 404 (МН+, 38%), 233 (38%), 184 (43%), 120 (29%) Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 -пропарпл-1 Н-індолу, 5с, т пл 168-72°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 3,00-3,30 (м, 12Н), 3,40 (т, 1Н), 4,25 (д, 4Н), 5,05 (д, 2Н), 6,50 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н) МС m/z (%) 402 (МН+, 52%), 233 (50%), 182 (57%), 167 (100%) Приклад 6 Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1-іл]етил]-2,3-дипдро-1-метил-1Ніндолу, 6а Розчин 4а (1,5г) в сухому тетрапдрофурані (50мл) додають по краплям до суспензії гідриду натрію (60% в мінеральному маслі, 0,21г) в тетрапдрофурані (25мл) при кімнатній температурі Після перемішування протягом ЗО хвилин по краплям додають розчин йодометану (0,75г) в сухому тетрапдрофурані (25мл) Перемішування протягом 1 години з наступною стандартною обробкою етилацетатом дає масло, яке очищають флеш-хроматографією (елюент гептан/етилацетат/гриетиламш, 15 3 2) Одержуване масло перетворюють в означену в заголовку оксалатну сіль (0,3г) з ацетону додаванням щавлевої кислоти Т пл 155-65°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 2,70 (с, ЗН), 2,90-3,25 (м, 12Н), 3,40 (т, 1Н), 4,15-4,30 (м, 4Н), 6,45-6,55 (м, ЗН), 6,65 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н) МС m/z (%) 380 (МН+, 4%), 178 (4%), 132(53%) Аналогічно одержували наступні сполуки Оксалат 3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 -бензил-2,3-дипдро-1 Ніндолу, 6Ь, т пл 158-65°С 1Н ЯМР (flMCO-d6) 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,90-3,30 (м, 12Н), 3,45 (т, 1Н), 4,15-4,25 (м, 5Н), 4,35 (д, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,65-6,70 (м, 2Н), 6,75 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,35 (с, 4Н) МС m/z (%) 456 (МН+, 19%), 236 (25%), 178 (100%), 130(11%) Оксалат 1 -аліл-3-[2-[4-(1,4-бензодюксан-5іл)піперазин-1 -іл]етил]-2,3-дипдро-1 Н-індолу, 6с, т пл 133-36°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 2,95-3,35 (м, 12Н), 3,50 (т, 59408 26 1Н), 3,65 (пд, 1Н), 3,75 (пд, 1Н), 4,25 (д, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 5,30 (д, 1Н), 5,85-5,95 (м, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,55 (д, 2Н), 6,65 (т, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 7,10 (д, 1Н) МС m/z (%) 406 (МН+, 15%), 178 (178%), 158 (24%), 130 (31%), 117 (20%) Приклад 7 Оксалат 1 -ацетил-3~[2-[4-(1,4-бензодюксан5-іл)піперазин-1 -іл]етил]-1 Н-індолу, 7а Суміш 2а (2,0г) гідросульфату тетрабутиламонію (0,2г), гідроксиду натрію (1,0г) і метиленхлориду (40мл) перемішують протягом 10 хвилин, потім додають по краплям розчин ацетилхлориду (0,97г) в метиленхлориді при кімнатній температурі Після перемішування протягом 1 години додають воду з наступною стандартною обробкою Одержуване масло очищають флешхроматографією (елюент гептан/етилацетатл'риетиламш, 17 1 1) Одержують жовте масло, яке перетворюють в означену в заголовку оксалатну сіль (0,75г) з ацетону додаванням щавлевої кислоти Т пл 199-202°С 1Н ЯМР (ДМСО-de) 2,65 (с, ЗН), 3,05 (т, 2Н), 3,15 (с, 10Н), 4,20 (д, 2Н), 4,25 (д, 2Н), 6,50 (д, 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,75 (т, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,35 (д, 1Н) МС m/z (%) 406 (МН+, 28%), 233 (44%), 218 (39%), 144 (100%) Фармакологічне випробування Афінність сполук винаходу до 5-НТідрецепторів визначають шляхом вимірювання інгібування зв'язування радіоактивного ліганду при 5-НТід-рецепторах, як описано в наступному випробуванні Інгібування зв'язування 3Н-5-стиптицину з 5НТід-рецепторами людини Даним способом in vitro визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування 5НТід-агоніста, 3Н-5-карбоксамідотриптамшу (3Н-5стиптицину), з тонованими 5-НТід-рецепторами людини, стабільно експресованими в клітинах HeLa (HA7), що зазнали трансфекцм (Fargm, A et al , J ВюІ Chem , 1989, 264, 14848) Аналіз проводять як модифікацію способу, описаного в Harrington, М A et al , J Pharmacol Exp Ther, 1994, 268, 1098 5-НТіА-рецептори людини (40мкг гомогенату клітин) шкубують протягом 15 хвилин при 37°С в буфері 50мМ Трис при рН 7,7 в присутності 3Н-5-стиптицину Неспецифічне зв'язування визначають шляхом включення ЮмкМ метерголіну Реакцію завершують швидким фільтруванням крізь фільтри Umfilter GF/B на харвестері клітин Tomtec Радіоактивність фільтрів підраховують в рахувальному пристрої Packard Top Отримані результати представлені в таблиці 1 Таблиця 1 № сполуки 1а 1Ь 1с 1d 1е 1f 1q Інгібування ^Н-б-стиптицинузв'язування ICso (нМ) 17 7,2 2,5 55 11 6,1 2,8 27 59408 Продовження таблиці 1 № сполуки 1h 1і 1J 1k 11 1m 1n 2a 2b 1v 3a 3b 3d 4d Піндолол* Інгібування ^Н-б-стиптицинузв'язування ICso (нМ) 4,6 6,9 14 2,0 12 99 8,2 2,9 13 0,81 1,2 3,6 21 14 100 *Еталонна сполука Сполуки винаходу також були випробувані на їхню дію на зворотне захоплення серотоніну в наступному випробуванні Інгібування надходження 3Н-5-НТ в синаптосоми головного мозку щурів З використанням зазначеного способу in vitro визначають спроможність лікарських засобів інгібувати акумуляцію 3Н-5-НТ в цілих синаптосомах головного мозку щурів Аналіз проводять, як описано в Hyllet, J Psych о pharmacology, 1978, 60, 13 Отримані результати представлені в таблиці 2 Таблиця 2 № сполуки 1а 1Ь 1с 1d 1е 1f ig 1h 1і 1| 1k 11 1m 1n 1v 2a 2b 3a 3b 3d 4d Пароксетин* Інгібування зворотного захоплення серотоніну ІС50 (нМ) 5,0 2,8 45 36 0,25 5,9 3,8 1,7 6,8 3,5 18 7,7 57 2,1 0,85 3,5 12 5,3 8,3 15 4,3 0,29 ^Еталонна сполука 28 5-НТід-антагоністична активність деяких сполук винаходу була оцінена in vitro у тонованих 5НТід-рецепторів, стабільно експресованих в клітинах HeLa (НА7), що піддали трансфекцм В зазначеному випробуванні 5-НТід-антагоністичну активність оцінюють шляхом вимірювання здібності даних сполук протидіяти 5-НТ-шдукованому інгібуванню індукованої форсколіном акумуляції цАМФ Цей аналіз проводять, як модифікацію способу, описаного в Pauwels, P J et al, Biochem Pharmacol 1993, 45, 375 Отримані результати представлені в таблиці З № сполуки 1а 1Ь 1е 1f ig 1h 1і 1J 1k 1n 1o 1t 1u 1v 1x 2a 2b 3a 3c 3d 4d 6a Піндолол* Таблиця З Антагонізм інгібування індукованої форсколіном акумуляції цАМФ ICso (нМ) 2900 5000 2400 1800 1800 280 620 980 580 1900 3200 5900 2000 3300 3000 160 250 500 2600 2300 890 100 270 *Еталонна сполука Деякі з сполук винаходу були випробувані також на їхню дію in vivo на 5-НТід-рецептори в аналізі, описаному в Sanchez, С et al , Eur J Pharmacol , 1996, 315, p 245 В даному випробуванні антагоністичну дію випробуваних сполук визначали шляхом вимірювання здібності випробуваних сполук інгібувати 5-МеО-ОТМіндукований 5-НТ-синдром Сполуки даного винаходу мають цінну активність в якості інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і мають антагоністичну дію до 5-НТідрецепторів Тому сполуки винаходу вважаються корисними для лікування хвороб і порушень, сприйнятливих до інгібування зворотного захоплення серотоніну і антагоністичної активності до 5-НТід-рецепторів Хвороби, сприйнятливі до інгібування зворотного захоплення серотоніну, добре ВІДОМІ в даній галузі і включають афективні порушення, такі як депресія, психоз, тривожні порушення, включаючи загальне тривожне порушення, панічні порушення і нав'язливе компуль 29 59408 сивне порушення і т ін Як пояснювалося вище, антагоністична активність до 5-НТід-рецепторів сполук винаходу буде протидіяти механізму негативного зворотного зв'язку, індукованому інгібуванням зворотного захоплення серотоніну і внаслідок цього, як очікується, підвищить ефект сполук винаходу по шпбуючей активності зворотного захоплення серотоніну Заявлені тут сполуки, отже, розглядаються як особливо корисні для лікування депресії в якості лікарських засобів з швидким початком дії Дані сполуки можуть бути також корисні для лікування депресій, що несприйнятливі до доступних в цей час SSRI's Фармацевтичні готові препаративні форми винаходу можна приготувати звичайними в даній галузі способами Наприклад таблетки можна отримати змішуванням активного інгредієнту зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камедь і таке інше Можна використати будь-які ІНШІ ад'юванти або добавки, що звичайно використовуються для такої мети, такі як барвники, ароматизатори, консерванти і т Комп'ютерна верстка Е Гапоненко ЗО ш , за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами Розчини для ІН'ЄКЦІЙ можна приготувати розчиненням активного інгредієнта і, можливо, добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно, стерильній воді, регулюванням розчину до необхідного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм підхожих ампул або пляшечок Можна додати будь-яку підхожу добавку, що звичайно використовується в даній галузі, таку як агенти ТОНІЧНОСТІ, консерванти, антиоксиданти і т ш Фармацевтичні композиції даного винаходу або композиції, які виробляють згідно з цим винаходом, можна вводити будь-яким підхожим шляхом, наприклад, перорально в формі таблеток, капсул, порошків, сиропів і т ш , або парентерально в формі розчинів для ІН'ЄКЦІЙ ДЛЯ отримання таких композицій можна використати способи, добре ВІДОМІ в даній галузі, і можна використати будь-які фармацевтично прийнятні носи, розріджувачі, наповнювачі або ІНШІ добавки, що звичайно використовуються в даній галузі Сполуки винаходу зручно вводити у вигляді уніфікованої лікарської форми, що містить зазначені сполуки в КІЛЬКОСТІ біля від 0,01 до ЮООмг Загальна добова доза звичайно знаходиться в діапазоні біля 0,05-500мг і, більш переважно, біля від 1 до 50мг активної сполуки винаходу Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна