Сполуки для лікування розладів метаболізму

УКРАЇНА (19) UA (11) 95613 (13) C2 (51) МПК A61K 31/216 (2006.01) ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОЛУКИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РОЗЛАДІВ МЕТАБОЛІЗМУ A(CH2)t(N)q(CH)n O OR1 (CH2)m * R4 O , Формула І де n є 1 або 2; одне із чисел m та х є 0, а друге є 0, 1, 2, 3 або 4; q є 0 або 1; t є 0 або 1; 2 R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 3 R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 4 5 один із замісників R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а другий - водень (13) 95613 R5 (CH2)x (11) R3 R2 або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, який містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому цей циклоалкіл є незаміщеним або один атом чи два атоми вуглецю в циклі незалежно один від одного монозаміщені метилом або етилом; або 5- або 6-членний гетероароматичний цикл, який містить у циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому цей гетероароматичний цикл ковалентно приєднаний до решти молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і 1 R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю; 1 або, якщо R є водень, фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 2. Застосування за п. 1, причому одне із чисел m та х є 0, а друге - 0, 2 або 4. 3. Застосування за п. 2, причому n є 1; q є 0; t є 0; 3 R є водень; і А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 4. Застосування за п. 3, причому один із замісників 4 5 R та R - водень. 5. Застосування за п. 3, причому кожний із заміс4 5 ників R та R незалежно від іншого - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. 6. Застосування за п. 3, причому А є 2,6диметилфеніл. 7. Застосування за п. 6, причому біологічно активна речовина вибрана з групи, яку складають: 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилоцтова кислота, 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2-етилоцтова кислота та 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилпропіонова кислота. UA (21) a200804957 (22) 09.11.2006 (24) 25.08.2011 (86) PCT/US2006/060727, 09.11.2006 (31) 60/734,803 (32) 09.11.2005 (33) US (46) 25.08.2011, Бюл.№ 16, 2011 р. (72) РОМАНЦЕВ ФЕДОР ЄВГЕНЬЕВІЧ, US, ШАРМА ШАЛІНІ, US, ФОН БОРШТЕЛЬ РІД У., US, УОЛП СТІВЕН Д., US (73) УЕЛЛСТАТ ТЕРЕПЬЮТІКС КОРПОРЕЙШН, US (56) WO 2004073611 A2 02.09.2004 WO 02100341 A2 19.12.2002 WO 2004091486 A2 28.10.2004 (57) 1. Застосування біологічно активної речовини при виготовленні лікарського засобу для лікування хворобливого стану, вибраного з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну, діабет, в тому числі діабет типу І та діабет типу II, та синдром полікістозу яєчників; або для лікування або зниження ймовірності розвитку атеросклерозу, артеріосклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, нефропатії, невропатії, ретинопатії, виразок на стопах ніг або катаракт, пов'язаних із діабетом; або для лікування хворобливого стану, вибраного з групи, яку складають гіперліпідемія, кахексія та ожиріння; де згаданою речовиною є сполука формули І: C2 2 (19) 1 3 95613 8. Застосування за будь-яким із пп. 1-7, причому згаданий лікарський засіб виготовлений у формі, пристосованій для перорального вживання. 9. Спосіб лікування пацієнта-ссавця, який страждає на хворобливий стан, вибраний з групи, яку складають резистентність до інсуліну, діабет, синдром полікістозу яєчників, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, атеросклероз та артеріосклероз, який включає введення в організм пацієнта певної кількості біологічного агента, де згаданим агентом є сполука формули І: R3 R2 A(CH2)t(N)q(CH)n R5 (CH2)x O OR1 (CH2)m * R4 O , Формула І де n є 1 або 2; одне з чисел m та х є 0, а друге є 0, 1, 2, 3 або 4; q є 0 або 1; t є 0 або 1; 2 R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 3 R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 4 5 один із замісників R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а другий - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, який містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому цей циклоалкіл є незаміщеним або один атом чи два атоми вуглецю в циклі незалежно один від одного монозаміщені метилом або етилом; або 5- або 6-членний гетероароматичний цикл, який містить у циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому цей гетероароматичний цикл ковалентно приєднаний до решти молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і 1 R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю; 1 або, якщо R є водень, фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що одне із чисел m та х є 0, а друге – 0, 2 або 4. 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що п є 3 1; q є 0; t є 0; R є водень; і А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що 4 5 один із замісників R та R - водень. 4 13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що 4 5 кожний із замісників R та R незалежно від іншого - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. 14. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що А є 2,6-диметилфеніл. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що біологічно активну речовину вибирають з групи, яку складають: 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилоцтова кислота, 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2-етилоцтова кислота та 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилпропіонова кислота. 16. Спосіб за будь-яким із пп. 9-15, який відрізняється тим, що згаданим пацієнтом є людина. 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що згаданий агент вводять в організм перорально в кількості 1-400 мг на добу. 18. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що згаданим хворобливим станом є синдром резистентності до інсуліну або діабет типу II. 19. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що згадане лікування послаблює симптом діабету або знижує ймовірність розвитку симптому діабету, причому згаданий симптом вибраний з групи, яку складають атеросклероз, ожиріння, гіпертензія, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, нефропатія, невропатія, ретинопатія, вкривання виразками стоп ніг та катаракти, пов'язані з діабетом. 20. Фармацевтична композиція для застосування при лікуванні хворобливого стану, вибраного з групи, яку складають синдром резистентності до інсуліну, діабет, синдром полікістозу яєчників, гіперліпідемія, жирова інфільтрація печінки, кахексія, ожиріння, атеросклероз, артеріосклероз, та пристосована для перорального вживання, яка містить фармацевтично прийнятний носій та від 1 мг до 400 мг біологічно активного агента, де згаданим агентом є сполука формули І: R3 R2 A(CH2)t(N)q(CH)n R5 (CH2)x O OR1 (CH2)m * R4 O , Формула І де n є 1 або 2; одне із чисел m та х є 0, а друге є 0, 1, 2, 3 або 4; q є 0 або 1; t є 0 або 1; 2 R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 3 R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 4 5 один із замісників R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а другий - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 5 95613 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, який містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому цей циклоалкіл є незаміщеним або один атом чи два атоми вуглецю в циклі незалежно один від одного монозаміщені метилом або етилом; або 5- або 6-членний гетероароматичний цикл, який містить у циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому цей гетероароматичний цикл ковалентно приєднаний до решти молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і 1 R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю; 1 або, якщо R є водень, фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що одне із чисел m та х є 0, а друге - 0, 2 або 4. 22. Фармацевтична композиція за п. 21, яка відрі3 зняється тим, що n є 1; q є 0; t є 0; R є водень; і А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 23. Фармацевтична композиція за п. 22, яка відрі4 5 зняється тим, що один із замісників R та R - водень. 24. Фармацевтична композиція за п. 22, яка відрі4 5 зняється тим, що кожний із замісників R та R незалежно від іншого - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. 25. Фармацевтична композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що А є 2,6-диметилфеніл. 26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, яку складають: 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилоцтова кислота, 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2-етилоцтова кислота та 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилпропіонова кислота. 27. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 20-26 у дозованій лікарській формі для перорального вживання. 28. Біологічно активна речовина, де згаданою речовиною є сполука формули І: 6 Формула І де n є 1 або 2; одне із чисел m та х є 0, а друге є 0, 1, 2, 3 або 4; q є 0 або 1; t є 0 або 1; 2 R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 3 R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; 4 5 один із замісників R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а другий - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, який містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому цей циклоалкіл є незаміщеним або один атом чи два атоми вуглецю в циклі незалежно один від одного монозаміщені метилом або етилом; або 5- або 6-членний гетероароматичний цикл, який містить у циклі 1 гетероатом або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають N, S та О, причому цей гетероароматичний цикл ковалентно приєднаний до решти молекули сполуки формули І через вуглецевий атом циклу; і 1 R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю; 1 або, якщо R є водень, фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки. 29. Біологічно активна речовина за п. 28, де одне з чисел m та х є 0, а друге - 0, 2 або 4. 30. Біологічно активна речовина за п. 29, де n є 1; 3 q є 0; t є 0; R є водень; і А є феніл, незаміщений або заміщений 1 групою або 2 групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. 31. Біологічно активна речовина за п. 30, де один 4 5 із замісників R та R - водень. 32. Біологічно активна речовина за п. 30, де кож4 5 ний із замісників R та R незалежно від іншого алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. 33. Біологічно активна речовина за п. 30, де А є 2,6-диметилфеніл. 34. Біологічно активна речовина за п. 33 вибрана з групи, яку складають: 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилоцтова кислота, 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2-етилоцтова кислота та 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилпропіонова кислота. Ця заявка претендує на пріоритет попередньої заявки на патент США № 60/734,803, поданої 9 листопада 2005 p., зміст якої включено до цього документа шляхом посилання. Цукровий діабет належить до головних причин захворюваності та смертності. Хронічне підвищення рівня глюкози в крові спричиняє ускладнення, які послаблюють організм: нефропатію, яка часто R3 R2 A(CH2)t(N)q(CH)n R5 (CH2)x O OR1 (CH2)m * R4 O , 7 вимагає застосування діалізу або трансплантації нирок; периферичну невропатію; ретинопатію, яка призводить до сліпоти; вкривання виразками нижніх кінцівок, що призводить до ампутації; жирову інфільтрацію печінки, яка іноді призводить до цирозу; та схильність до захворювання коронарних артерій та інфаркту міокарда. Існують два основних типи діабету. Діабет типу І, або інсулінозалежний цукровий діабет (IDDM), зумовлюється автоімунною деструкцією бетаклітин, які продукують інсулін, в острівцях підшлункової залози. Це захворювання починається звичайно у дитинстві або молодості. Лікування полягає, головним чином, у багаторазових щоденних ін'єкціях інсуліну в поєднанні із частим тестуванням рівня глюкози у крові з метою визначення доз інсуліну, оскільки надлишок інсуліну може викликати гіпоглікемію та подальше пошкодження мозку та інших функцій. Діабет типу II, або інсулінонезалежний цукровий діабет (NIDDM), л розвивається, як правило, у дорослому віці. NIDDM пов'язаний із резистентністю тканин, які засвоюють глюкозу, наприклад, жирової, м'язової та печінкової тканин, до дії інсуліну. У початковому періоді ця резистентність компенсується за рахунок секреції надлишкового інсуліну бета-клітинами острівців підшлункової залози. В кінцевому підсумку, руйнування цих острівців призводить до декомпенсації та хронічної гіперглікемії. Навпаки, помірна недостатність острівців може передувати периферичній резистентності до інсуліну або співпадати з такою резистентністю. Існують кілька класів лікарських засобів, корисних для лікування NIDDM: 1) стимулятори секреції інсуліну, які безпосередньо стимулюють вивільнення інсуліну, спричиняючи ризик гіпоглікемії; 2) "передобідні" стимулятори секреції інсуліну, які посилюють секрецію інсуліну, індуковану глюкозою, і мають вживатися перед кожним прийомом їжі; 3) бігуаніди, в тому числі метформін, які послаблюють печінковий глюконеогенез (котрий парадоксально посилюється при діабеті); 4) сенсибілізатори до інсуліну, наприклад, похідні тіазолідиндіону розиглітазон та піоглітазон, які посилюють периферичну реакцію на інсулін, але спричиняють певні побічні ефекти, наприклад, збільшення маси тіла, набряки та іноді токсичний вплив на печінку; 5) ін'єкції інсуліну, які часто є необхідними на пізніх стадіях NIDDM, коли острівці зруйновані внаслідок постійної гіперстимуляції. Резистентність до інсуліну може мати місце також без вираженої гіперглікемії, і вона звичайно пов'язана з атеросклерозом, ожирінням, гіперліпідемією та істотною гіпертензією. Ця сукупність розладів складає "метаболічний синдром", або "синдром резистентності до інсуліну". Резистентність до інсуліну пов'язана також із жировою інфільтрацією печінки, яка може розвинутися у хроніч 95613 8 не запалення (NASH; "неалкогольний стеатогепатит"), фіброз та цироз. Загалом синдроми резистентності до інсуліну, в тому числі (але не тільки) діабет, лежать в основі багатьох важливих причин захворювань та смерті людей у віці понад 40 років. Незважаючи на наявність вищезгаданих лікарських засобів, діабет залишається однією з головних проблем системи охорони здоров'я, значення якої постійно зростає. Ускладнення на пізній стадії діабету вимагають витрат значної частки коштів, що асигнуються на потреби національної системи охорони здоров'я. Існує потреба у нових терапевтичних засобах, активних при пероральному застосуванні, які ефективно впливають на головні чинники резистентності до інсуліну та пошкодження острівців при зменшенні кількості або інтенсивності побічних ефектів у порівнянні з існуючими лікарськими засобами. На даний час відсутні безпечні та ефективні засоби для лікування жирової інфільтрації печінки. Тому таке лікування мало б значну цінність у боротьбі з цим розладом. У WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) та WO 04/073611 (Wellstat Therapeutics Corp.) розкрито деякі сполуки, заміщені двома атомами водню у кінцевому положенні молекули кислоти, наприклад, 4-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)масляну , кислоту та 3(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтову кислоту. У WO 04/091486 (Wellstat Therapeutics Соф.) розкрито деякі сполуки, заміщені гідроксилом у кінцевому положенні молекули кислоти, наприклад, 4-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-4-гідроксимасляну кислоту. У вищезгаданих публікаціях не описано будь-які сполуки, які охоплюються представленою нижче Формулою І, де кінцеве положення кислоти заміщене алкілом. Цей винахід пропонує біологічно активний агент, описаний нижче. Винахід пропонує застосування біологічно активного агента, описаного нижче, при виготовленні лікарського засобу для лікування синдрому резистентності до інсуліну, діабету, кахексії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу. Цей винахід пропонує способи лікування ссавців, що страждають на синдром резистентності до інсуліну, діабет, кахексію, гіперліпідемію, жирову інфільтрацію печінки, ожиріння, атеросклероз або артеріосклероз, які включають введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості біологічно активного агента, описаного нижче. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить біологічно активний агент, описаний нижче, та фармацевтично прийнятний носій. Біологічно активним агентом за цим винаходом є сполука Формули І: 9 де n є 1 або 2; одне із чисел m та x є 0, а друге 2 є 0, 1, 2, 3 або 4; q є 0 або 1; t є 0 або 1; R - алкіл, 3 який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R водень, галоген, алкіл:, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; один із замісників 4 5 R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а другий - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; А - феніл, незаміщений або заміщений однією абодвома групами, вибраними з групи, яку складають: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа; або циклоалкіл, який містить у циклі від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, причому цей циклоалкіл є незаміщеним або один чи два атоми вуглецю у циклі незалежно один від одного монозаміщені метилом або етилом; або 5- або 6-членний гетероароматичний цикл, який містить у циклі 1 гетероатом чи 2 гетероатоми, вибрані з групи, до якої входять N, S та О, причому цей гетероароматичний цикл ковалентно приєднаний до решти молекули сполуки Формули І вуглецевим атомом циклу; 1 і R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. За альтернативним варіантом, 1 якщо R є водень, то біологічно активна речовина може являти собою фармацевтично прийнятну сіль сполуки Формули І. Біологічно активні речовини, описані вище, виявляють активність при одному або кількох описаних нижче випробуваннях біологічної активності, які виконуються на встановлених тваринних моделях людського діабету та синдрому резистентності до інсуліну. Отже, такі сполуки можуть бути корисними при лікуванні діабету та синдрому резистентності до інсуліну. Усі описані у прикладах сполуки, які були випробувані, виявили активність при щонайменше одному з випробувань біологічної активності, яким вони були піддані. Фіг. 1: Крива доза-реакція для Сполуки CW у випробуванні на транс-активування людської PPARα. Визначення Термін "алкіл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкільну групу лінійної або розгалуженої будови. Алкіл, ідентифікований як такий, що містить певну кількість атомів вуглецю, означає будь-який алкіл, який містить вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад, алкіл, який містить три атоми вуглецю, може бути пропілом або ізопропілом; алкіл, який містить чотири атоми вуглецю, може бути я-бутилом, 1-метилпропілом, 2метилпропілом або трет-бутилом. 95613 10 Термін "галоген" у значенні, вживаному в цьому описі, означає один або кілька замісників із групи, яку складають фтор, хлор, бром та йод. Термін "перфтор" у значенні, вживаному в цьому описі, як, наприклад, у складі термінів "перфторметил" або "перфторметоксигрупа", означає, що у вказаній групі усі атоми водню замінені на атоми фтору. Позначення "Ас" в цьому описі означає групу СН3С(О)-. Деякі хімічні сполуки характеризуються в цьому описі їхніми хімічними назвами або дволітерними кодовими назвами, вказаними нижче. Сполуки CW, СХ та DP охоплюються Формулою І, показаною вище. CW 2-(3-(2,6-диметилоксибензил)феніл)-2(R,S)-метилоцтова кислота СХ 2-(3-(2,6-диметилоксибензил)феніл)-2(R,S)-етилоцтова кислота DP 3-(3-(2,6-диметилоксибензил)феніл)-2(R,S)-метилпропіонова кислота Перехідний термін "включає" або "містить" у значенні, вживаному в цьому описі, не є обмежувальним. Пункт формули винаходу, де вжито цей термін, може містити додаткові елементи, крім згаданих у цьому пункті. Сполуки за цим винаходом Зірочкою в поданому вище зображенні Формули І вказано хіральний центр. Цей винахід пропонує рацемат, (R)-енантіомер та (S)-енантіомер сполук Формули І, причому всі вони є активними. Суміші цих енантіомерів можна розділяти, застосовуючи РХВЕ, наприклад, як описано у Chirality 11:420-425 (1999). Відповідно до одного варіанта сполуки, застосування, способу або фармацевтичної композиції, описаних вище у розділі «Суть винаходу», x є 0 та m є 0, 1, 2, 3 або 4. Відповідно до більш конкретного варіанта m є 0, 2 або 4. Відповідно до іншого варіанта m є 0 та x є 0, 1, 2, 3 або 4. Відповідно до більш конкретного варіанта x є 0, 2 або 4. Відповідно до одного варіанта сполуки, застосування, способу або фармацевтичної композиції, описаних вище у розділі «Суть винаходу», n є 1; q 3 є 0; t є 0; R - водень; та А - феніл, незаміщений або заміщений однією або двома групами, вибраними з групи, до якої входять: галоген, алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, перфторметил, алкоксигрупа, яка містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, та перфторметоксигрупа. Відповідно до більш конкретного варіанта А - 2,6-диметилфеніл. До прикладів таких сполук належать Сполуки CW, СХ та DP. Відповідно до варіанта біологічно активної речовини за цим винаходом, якому віддається пере 11 95613 12 вага, згадана речовина знаходиться у практично чистій формі (щонайменше 98%). Схеми реакцій Біологічно активні речовини за цим винаходом можуть бути одержані згідно з поданими нижче схемами реакцій. Сполуки Формули І, де m є 0, x є 0 або 1, q є 0 2 або 1, t є 0 або 1 та n є 1 або 2, R - алкіл, який 3 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю; R - во день, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 4 1 атома до 3 атомів вуглецю; один із замісників R 5 та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а другий - водень або алкіл, який містить 1 від 1 атома до 3 атомів вуглецю, R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за Схемою 1. 2 У схемі реакції за Схемою 1 A, t, n, m, q, x, R , 3 4 5 R , R та R відповідають поданим вище визначен1 ням. R -алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми 7 вуглецю. R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 1 атомів вуглецю, та Y -галогенід. Сполуку Формули II алкілують сполукою Формули III за реакцією стадії (а), і одержують сполуку Формули IV. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, суміші тетрагідрофурану з 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагідро-2-(1Н)-піримідиноном, суміші тетрагідрофурану з гексаметилфосфорамідом тощо. Як правило, для одержання сполуки Формули IV, де 4 R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів 5 вуглецю, a R - водень, цю реакцію виконують у присутності від 2 до 3 молярних еквівалентів осно4 ви, а для одержання сполуки Формули IV, де R та 5 R - алкіли, які містять від 1 атома до 3 атомів вуглецю - у присутності від 4 до 6 молярних еквівалентів основи. Придатною основою для цієї мети може бути гідрид натрію, гідрид калію, біс(триметилсиліл)амід калію, біс(триметилсиліл)амід літію, діізопропіламід літію тощо. При проведенні цієї реакції перевага зви чайно віддається застосуванню солей лужних металів із гексаметилдисилазаном. Реакцію проводять при температурах від -78°С до 25°С. Загалом, проведення реакції потребує часу від 6 год до 72 год. Для очищення продукту можна застосовувати звичайні способи, наприклад, екстракцію, випарювання, хроматографію та перекристалізацію. Сполука Формули IV є сполукою Формули І, де 1 R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. Сполуку Формули IV можна перетворити у 1 вільну кислоту, тобто у сполуку Формули І, де R Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Для одер1 жання сполуки Формули І, де R - Н, можна застосувати будь-який звичайний метод гідролізу складного ефіру. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильної групи сполуки Формули II. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні «Групи захисту в органічному синтезі» (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи придатні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 1 реакції Сполуку Формули І, де m - число від 1 до 4, x 2 є 0, q є 0 або 1, t є 0 або 1 та n є 1 або 2, R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, 3 R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, один із замісників R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а другий - водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вугле1 цю, R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, тобто сполуки формули: 4 5 13 де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за Схемою 2. У схемі реакції за Схемою 2 символи A, t, n, 2 3 4 5 m, q, x, R , R , R та R відповідають поданим 1 вище визначенням. R - алкіл, який містить 1 1 атом або 2 атоми вуглецю. Y - галогенід. Сполуку Формули IV можна відновити до сполуки Формули V за реакцією стадії (b). Цю реакцію проводять із використанням звичайного відновлювального реагента, наприклад, гідриду лужного металу, наприклад, алюмогідриду літію. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для виконання реакції стадії (b) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій відновлення. Сполуку Формули V можна перетворити у сполуку Формули VI шляхом заміни гідроксильної групи на галоген, причому перевага серед галогенів віддається брому або хлору. До придатних галогенувальних реагентів належать (але без обмеження переліченими нижче сполуками) оксалілхлорид, тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан тощо. Для виконання реакції стадії (с) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій галогенування. Сполуку Формули VI можна перетворити у сполуку Формули VII шляхом проведення реакції сполуки Формули VI із ціанідом лужного металу, наприклад, міді, натрію або калію. Цю реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, в Ν,Ν-диметилформаміді, етанолі, диметилсульфоксиді тощо. Для виконання реакції стадії (d) можна застосовувати будь-які звичайні умови одержання нітрилів. Сполуку Формули VII можна перетворити у сполуку Формули VIII за реакцією стадії (e) шляхом кислотного або основного гідролізу. При проведенні цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню основного гідролізу, наприклад, із використанням водного розчину гідроксиду натрію. Для виконання реакції стадії (є) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення гідролізу нітрилів. Для очищення продукту можна застосовувати звичайні способи, наприклад, екстракцію, випарювання, хроматографію та перекристалізацію. Сполука Формули VIII є сполукою Формули І, 1 де m є 1 та R - Н. Сполуку Формули VIII можна перетворити у 1 сполуку Формули І, де R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, шляхом естерифікації сполуки Формули VIII метанолом або етанолом. Цю реакцію можна виконувати або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювальних засобів, 95613 14 наприклад, дициклогексанкарбодііміду тощо. Для виконання цієї реакції можна застосовувати будьякі звичайні умови проведення таких реакцій естерифікації. Сполуку Формули VI можна ввести в реакцію з діетилмалонатом із використанням придатної основи, наприклад, гідриду натрію, і одержати сполуку Формули IX. Цю реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді, тетрагідрофурані тощо. Для виконання реакції стадії (f) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій алкілування. Сполуку Формули IX можна піддати гідролізу та декарбоксилюванню із застосуванням гідроксиду натрію у придатному розчиннику, наприклад, у водно-етанольній суміші, і одержати сполуку Формули X. Для виконання реакції стадії (g) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. Для очищення продукту можна застосовувати звичайні способи, наприклад, екстракцію, випарювання, хроматографію та перекристалізацію. Сполука Формули X є сполукою Формули І, 1 де m є 2 та R - Н. Сполуку Формули X можна перетворити у 1 сполуку Формули І, де R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, шляхом естерифікації сполуки Формули X метанолом або етанолом. Цю реакцію можна виконувати або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювальних засобів, наприклад, дициклогексанкарбодііміду тощо. Для виконання цієї реакції можна застосовувати будьякі звичайні умови проведення таких реакцій естерифікації. Сполуку Формули X можна відновити до сполуки Формули XI за реакцією стадії (h). Цю реакцію можна виконувати таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (b). Сполуку Формули XI можна перетворити у сполуку Формули XII за реакцією стадії (і) таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (с). Сполуку Формули XII можна перетворити у сполуку Формули XIII за реакцією стадії (j) таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (d). Сполуку Формули XIII можна перетворити у сполуку Формули XIV за реакцією стадії (k) таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (e). Для очищення продукту можна застосовувати звичайні способи, наприклад, екстракцію, випарювання, хроматографію та перекристалізацію. 15 Сполука Формули XIV є сполукою Формули І, 1 де m є 3 та R - Н. Сполуку Формули XIV можна перетворити у 1 сполуку Формули І, де R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, шляхом естерифікації сполуки Формули XIV метанолом або етанолом. Цю реакцію можна виконувати або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювальних засобів, наприклад, дициклогексанкарбодііміду тощо. Для виконання цієї реакції можна застосовувати будьякі звичайні умови проведення таких реакцій естерифікації. Сполуку Формули XII можна перетворити у сполуку Формули XV за реакцією стадії (l) таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (f). Сполуку Формули XV можна перетворити у сполуку Формули XVI за реакцією стадії (m) таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (g). Для очищення продукту можна застосовувати звичайні способи, наприклад, екстракцію, випарювання, хроматографію та перекристалізацію. 95613 16 Сполука Формули XVI є сполукою Формули І, 1 де m є 4 and R - Η. Сполуку Формули XVI можна перетворити у 1 сполуку Формули І, де R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, шляхом естерифікації сполуки Формули XVI метанолом або етанолом. Цю реакцш можна виконувати або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювальних засобів, наприклад, дициклогексанкарбодіїміду тощо. Для виконання цієї реакції можна застосовувати будьякі звичайні умови проведення таких реакцій естерифікації. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильної групи сполуки Формули IV. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні «Групи захисту в органічному синтезі» (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи придатні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. 17 95613 18 Схема 2 реакції Сполуку Формули І, де x - число від 2 до 4, m 2 є 0, q є 0 або 1, t є 0 або 1 та n є 1 або 2, R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, 3 R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, один із 4 5 замісників R та R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, а другий – водень або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вугле1 цю, R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, тобто сполуки формули: 19 де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за Схемою 3. У схемі реакції за Схемою 3 символи A, t, n, 2 3 4 5 m, q, x, R , R , R та R відповідають поданим вище визначенням. Υ - галогенід або відщеплювана група, p - число від 2 до 4, s - число від 1 до 1 1 3, u - число від 1 до 3 та Y - галогенід. R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. Сполуку Формули XVII перетворюють у сполуку Формули XIX за реакцією стадії (n) шляхом конденсації сполуки Формули XVII зі сполукою Формули XVIII за реакцією Міцунобу із застосуванням трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату або діізопропілазодикарбоксилату. Цю реакцію виконують у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для виконання реакції стадії (n) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакцій Міцунобу. Сполуку Формули XIX можна одержати також шляхом етерифікації або алкілування сполуки Формули XVII сполукою Формули XX або сполукою Формули XXI за реакцією стадії (о) шляхом застосування відповідної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, триетиламіну, піридину тощо. У сполуці Формули XXI, Υ може означати мезилоксигрупу, тозилоксигрупу, хлор, бром, йод тощо, проте без обмеження переліченими значеннями. Для виконання реакції стадії (о) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення алкілування гідроксильної групи із застосуванням галогеніду або відщеплюваної групи. Якщо сполука Формули XXI є легко доступною, то реакції стадії (о) віддається перевага перед реакцією стадії (n). Сполуку Формули XIX перетворюють у сполуку Формули XXIII за реакцією стадії (р), застосовуючи реакцію Віттіга, шляхом оброблення сполуки Формули XIX сполукою Формули XXII. Для виконання реакції стадії (р) можна застосувати будь-який звичайний спосіб проведення реакції альдегіду з гідрогалогенідом триарилфосфіну. Для виконання реакції стадії (р) можна застосувати будь-які звичайні умови проведення реакцій Віттіга. Продукт реакції можна виділити та очистити такими способами, як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполуку Формули XXIII перетворюють у сполуку Формули XXIV за реакцією стадії (q) шляхом гідрування. Цю реакцію виконують із застосуванням хлортрис(трифенілфосфін)родію (каталізатора Уїлкінсона). Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, в абсолютному етанолі тощо. Для виконання реакції стадії (q) 95613 20 можна застосувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. Продукт реакції можна виділити та очистити такими способами, як екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. Сполуку Формули XXIV алкілують сполукою Формули III за реакцією стадії (r), і одержують сполуку Формули XXV. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, суміші тетрагідрофурану з 1,3-диметил3,4,5,6-тетрагідро-2-(1Н)-піримідиноном, суміші тетрагідрофурану з гексаметил-фосфорамідом тощо. Як правило, для одержання сполуки Фор4 мули XXV, де R - алкіл, який містить від 1 атома 5 до 3 атомів вуглецю, a R - водень, цю реакцію виконують у присутності від 2 до 3 молярних еквівалентів основи, а для одержання сполуки Фо4 5 рмули XXV, де R та R - алкіли, які містять від 1 атома до 3 атомів вуглецю - у присутності від 4 до 6 молярних еквівалентів основи. Придатною основою для цієї мети може бути гідрид натрію, гідрид калію, біс(триметилсиліл)амід калію, біс(триметилсиліл)амід літію, діізопропіламід літію тощо. При проведенні цієї реакції перевага звичайно віддається застосуванню солей лужних металів із гексаметилдисилазаном. Реакцію проводять при температурах від -78°С до 25°С. Загалом, проведення реакції потребує часу від 6 год до 72 год. Для очищення продукту можна застосовувати звичайні способи, наприклад, екстракцію, випарювання, хроматографію та перекристалізацію. Сполука Формули XXV є сполукою Формули І, 1 де R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю. Сполуку Формули XXV можна перетворити у вільну кислоту, тобто у сполуку Формули І, 1 де R - Н, шляхом гідролізу складного ефіру. Для 1 одержання сполуки Формули І, де R - Н, можна застосувати будь-який звичайний метод гідролізу складного ефіру. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильної групи сполуки Формули XVIII, сполуки Формули XX та сполуки Формули XXI. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні «Групи захисту в органічному синтезі» (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи придатні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 3 реакції 21 Сполуку Формули II, де m є 0, x є 0, q є 0 або 3 1, t є 0 або 1 та n є 1 або 2, R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 1 3 атомів вуглецю, та R - водень або алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за Схемою 4. У схемі реакції за Схемою 4 символи A, t, n, 1 3 m, q, x, R та R відповідають поданим вище визначенням. Υ - галогенід або відщеплювана група. Сполуку Формули XXVI перетворюють у сполуку Формули II за реакцією стадії (s) шляхом 95613 22 конденсації сполуки Формули XXVI зі сполукою Формули XVIII за реакцією Міцунобу із застосуванням трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату або діізопропілазодикарбоксилату. Цю реакцію виконують у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для виконання реакції стадії (s) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакцій Міцунобу. Сполуку Формули II можна одержати також шляхом етерифікації або алкілування сполуки Формули XXVI сполукою Формули XXI за реакцією стадії (s). У сполуці Формули XXI, Υ може означати мезилоксигрупу, тозилоксигрупу, хлор, бром, йод тощо, проте без обмеження переліченими значеннями. Для виконання реакції стадії (s) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення алкілування гідроксильної групи із застосуванням галогеніду або відщеплюваної групи. Схема 4 реакції 23 95613 Сполуку Формули II, де m є 0, x є 0, q є 1, t є 0 2 або 1 та n є 1 або 2, R - алкіл, який містить від 1 3 атома до 3 атомів вуглецю, R - водень, галоген, алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 1 3 атомів вуглецю, та R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, тобто сполуки формули: де А відповідає поданому вище опису, можна одержати за Схемою 5. У схемі реакції за Схемою 5 символи A, t, m, 1 2 3 n, q, x, R , R та R відповідають поданим вище 1 визначенням. Υ - галогенід. Сполуку Формули XXVII можна мезилювати з одержанням сполуки Формули XXVIII за реакцією стадії (t). Для виконання реакції стадії (і) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакції мезилювання гідроксильної групи. Потім сполуку Формули XXVIII нагрівають зі сполукою Формули XXIX, і одержують сполуку Формули XXX. Для виконання реакції стадії (u) можна застосовувати будь-які звичайні умови одержання аміноспиртів. 3 Сполуку Формули XXVI, де m є 0, x є 0, R водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який міс1 тить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, та R - ал 24 У сполуці Формули XXX спиртову групу можна замінити хлором або бромом шляхом оброблення сполуки Формули XXX оксалілхлоридом, тіонілхлоридом, бромом, трибромідом фосфору тощо, і одержати сполуку Формули XX. Для виконання реакції стадії (ν) можна застосовувати будь-які звичайні умови заміни спиртової групи хлором або бромом. Сполуку Формули XX можна ввести в реакцію зі сполукою Формули XXVI за реакцією стадії (w) у присутності відповідної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, триетиламіну, піридину тощо. Цю реакцію проводять у звичайному розчиннику, наприклад, в Ν,Ν-диметилформаміді, тетрагідрофурані, дихлорметані тощо, і одержують відповідну сполуку Формули II. Для виконання реакції стадії (w) можна застосовувати будь-які звичайні умови етерифікації гідроксильної групи у присутності основи (серед основ перевага віддається карбонату калію) із застосуванням хлору або брому. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильної групи. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні «Групи захисту в органічному синтезі» (Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи придатні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 5 реакції кіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, тобто сполуки формули: 25 можна одержати за Схемою 6. 1 3 У схемі реакції за Схемою 6 символи R та R 1 відповідають поданим вище визначенням. Υ галогенід. Сполуку Формули XXXI можна відновити з одержанням сполуки Формули XXXII за реакцією стадії (х). Цю реакцію виконують із застосуванням звичайного відновлювального реагенту, наприклад, гідриду лужного металу, наприклад, алюмогідриду літію. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані тощо. Для виконання реакції стадії (х) можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій відновлення. Сполуку Формули XXXII можна перетворити у сполуку Формули XXXIII шляхом заміни гідроксильної групи на галоген, причому перевага серед галогенів віддається брому або хлору. До придатних галогенувальних реагентів належать (але без обмеження переліченими нижче сполуками) оксалілхлорид, тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан тощо. Для виконання реакції стадії (у) можна застосовувати будь-які Сполуку Формули XVIII, де t є 0 або 1, n є 1 або 2, тобто сполуки формули: A-(CH2)t+n-OH та сполуку Формули XXI, де t є 0 або 1, n є 1 або 2, тобто сполуки формули: A-(CH2)t+n-Y можна одержати за Схемою 7. У реакції за Схемою 7 А відповідає поданому вище визначенню. Υ - відщеплювана група. Сполуку Формули XXXVI можна відновити з одержанням сполуки Формули XXXVII за реакцією стадії (с'). Цю реакцію виконують із застосуванням звичайного відновлювальНого реагенту, наприклад, гідриду лужного металу, наприклад, алюмогідриду літію. Реакцію проводять у придат 95613 26 звичайні умови проведення таких реакцій галогенування. Сполуку Формули XXXIII можна перетворити у сполуку Формули XXXIV шляхом проведення реакції сполуки Формули XXXIII з ціанідом металу, наприклад, міді, натрію або калію. Цю реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, в Ν,Ν-диметилформаміді, етанолі, диметилсульфоксиді тощо. Для виконання реакції стадії (z) можна застосовувати будь-які звичайні умови одержання нітрилів. Сполуку Формули XXXIV можна перетворити у сполуку Формули XXXV за реакцією стадії (а') шляхом кислотного або основного гідролізу. При проведенні цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню основного гідролізу, наприклад, із використанням водного розчину гідроксиду натрію. Для виконання реакції стадії (а') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення гідролізу нітрилів. Сполуку Формули XXXV можна перетворити у сполуку Формули XXVI шляхом естерифікації сполуки Формули XXXV метанолом або етанолом. Цю реакцію можна виконувати або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювальних засобів, наприклад, дициклогексанкарбодііміду тощо. Для виконання реакції стадії (b') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій естерифікації. Схема 6 реакції ному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для виконання реакції стадії (с') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій відновлення. . Сполука Формули XXXVII є сполукою Формули XVIII, де t є 0 та n є 1. Сполуку Формули XXXVII можна перетворити у сполуку Формули XXXVIII шляхом заміни гідроксильної групи на галоген, причому перевага серед галогенів віддається брому або хлору. До придатних галогенувальних реагентів належать (але без обмеження переліченими нижче сполуками) оксалілхлорид, тіонілхлорид, бром, трибромід фосфору, тетрабромметан тощо. Для виконання реакції стадії (d') можна застосовувати 27 95613 будь-які звичайні умови проведення таких реакцій галогенування. Сполука Формули XXXVIII є сполукою Формули XXI, де t є 0 та n є 1. Сполуку Формули XXXVIII можна перетворити у сполуку Формули XXXIX шляхом проведення реакції сполуки Формули XXXVIII із ціанідом металу, наприклад, міді, натрію або калію. Цю реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, в етанолі, диметилсульфоксиді та Ν,Νдиметилформаміді тощо. Для виконання реакції стадії (e') можна застосовувати будь-які звичайні умови одержання нітрилів. Сполуку Формули XXXIX можна перетворити у сполуку Формули XL за реакцією стадії (f') шляхом кислотного або основного гідролізу. При проведенні цієї реакції перевага, як правило, віддається застосуванню основного гідролізу, наприклад, із використанням водного розчину гідроксиду натрію. Для виконання реакції стадії (f') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення гідролізу нітрилів. Сполуку Формули XL можна відновити до сполуки Формули XLI за реакцією стадії (g'). Цю реакцію можна виконувати таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (с'). Сполука Формули XLI є сполукою Формули XVIII, де t є 1 та n є 1. Сполуку Формули XLI можна перетворити у сполуку Формули XLII за реакцією стадії (h') таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (d'). Сполука Формули XLII є сполукою Формули XXI, де t є 1 та n є 1. Сполуку Формули XXXVIII можна ввести в реакцію з діетилмалонатом з використанням 3 Сполука Формули XXXI, де R - галоген, тобто сполуки формули: або наявні на ринку, або можуть бути одержані за методиками, описаними у таких літературних джерелах: 1. 3-Вr або F-2-OHC6H3CO2H 28 придатної основи, наприклад, гідриду натрію, і одержати сполуку Формули XLIII. Цю реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді, тетрагідрофурані тощо. Для виконання реакції стадії (і') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій алкілування. Сполуку Формули XLIII можна піддати гідролізу та декарбоксилюванню із застосуванням гідроксиду натрію у придатному розчиннику, наприклад, у водно-етанольній суміші, і одержати сполуку Формули XLIV. Для виконання реакції стадії (j') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій. Сполуку Формули XLIV можна перетворити у сполуку Формули XLV за реакцією стадії (k') таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (с'). Сполука Формули XLV є сполукою Формули XVIII, де t є 1 та n є 2. Сполуку Формули XLV можна перетворити у сполуку Формули XLVI за реакцією стадії (l') таким самим способом, як описано вище у зв'язку з реакцією стадії (d'). Сполука Формули XLVI є сполукою Формули XXI, де t є 1 та n є 2. Якщо А - феніл, заміщений однією або двома гідроксильними групами, то, як правило, перевага віддається захисту гідроксильної групи сполуки Формули XXXVI. Придатні для цього групи захисту описані в монографії Гріні «Групи захисту в органічному синтєзі»(Рrоteсtіve Groups in Organic Synthesis by Т. Greene). Групу захисту можна відщеплювати, застосовуючи придатні відщеплювальні реагенти, наприклад, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 7 реакції Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545. 2. 4-Br-2-OHC6H3CO2H WO 9916747 або JP 04154773. 3. 2-Br-6-OHC6H3CO2H JP 47039101. 4. 2-Br-3-OHC6H3CO2H WO 9628423. 5. 4-Br-3-OHC6H3CO2H WO 2001002388. 6. 3-Br-5-OHC6H3CO2H 29 Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-182. 7. 2-Br-5-OHC6H3CO2H та 3-Сl-4-ОНС6Н3СО2Н WO 9405153 та US 5519133. 8. 2-Br-4-OHC6H3CO2H та 3-Br-4-OHC6H3CO2H WO 20022018323 9. 2-Сl-6-ОНС6Н3СО2Н JP 06293700 10. 2-Сl-3-ОНС6Н3СО2Н Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-151. 11. 3-Cl-5-OHC6H3CO2H WO 2002000633 та WO 2002044145. 12. 2-Cl-5-OHC6H3CO2H WO 9745400. 13. 5-I-2-OHC6H3CO2H та 3-І, 2-OHC6H3CO2H Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320. 14. 4-I-2-OHC6H3CO2H Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405. 15. 6-I-2-OHC6H3CO2H US 4932999. 16. 2-I-3-OHC6H3CO2H та 4-І-3-ОНС6Н3СО2Н WO 9912928. ι 17. 5-I-3-OHC6H3CO2H J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-687. 18. 2-I-4-OHC6H3CO2H Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-477. 19. 3-I-4-OHC6H3CO2, J.O.C. (1990), 55(18), 5287-5291. 3 Сполуку Формули XXXI, де R - алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: можна одержати за Схемою 8. 1 3 У реакції за Схемою 8 R та R відповідають 6 поданим вище визначенням. R - алкіл, який міс8 тить 1 атом або 2 атоми вуглецю. R - алкіл, який 1 містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю. Y - галогенід. Сполуку Формули XLVII можна перетворити у сполуку Формули XLVIII шляхом відновлення альдегіду до первинного спирту. При проведенні цієї реакції перевага серед відновлювальних реагентів віддається боргідриду натрію, але без обмеження цим реагентом. Для виконання реакції стадії (m') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій відновлення. Сполуку Формули XLVIII можна перетворити у сполуку Формули XLIX за реакцією стадії (n') шляхом "введення групи захисту 1-3-діолів із використанням 1,1,3,3-тетраізопропіддисилоксану. Умови, придатні для введення цієї групи захисту, описані в монографії Гріні «Групи захисту в орга 95613 30 нічному синтезі»(Protective Groups in Organic Synthesis by T. Greene). Сполуку Формули XLIX можна перетворити у сполуку Формули L за реакцією стадії (о') шляхом введення групи захисту фенольної групи з використанням бензилброміду. Умови, придатні для введення цієї групи захисту, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Сполуку Формули L можна перетворити у сполуку Формули LI шляхом відщеплення групи захисту з використанням фториду тетрабутиламонію за реакцією стадії (р'). Умови, придатні для відщеплення групи захисту, описані у вищезазначеній монографії Гріні. Сполуку Формули LI можна перетворити у сполуку Формули LII за реакцією стадії (q') шляхом окиснення. Для виконання реакції стадії (q') можна застосовувати будь-які звичайні реагенти, які перетворюють первинний спирт у кислоту, наприклад, оксид хрому тощо. Сполуку Формули LII можна перетворити у сполуку Формули LIII шляхом естерифікації сполуки Формули LII метанолом або етанолом. Цю реакцію можна виконувати або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювальних засобів, наприклад, дициклогексанкарбодііміду тощо. Для виконання реакції стадії (r') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій естерифікації. Сполуку Формули LIII можна перетворити у сполуку Формули LVI за реакцією стадії (s') шляхом конденсації сполуки Формули LIII зі сполукою Формули LIV за реакцією Міцунобу із застосуванням трифенілфосфіну та діетилазодикарбоксилату або діізопропілазодикарбоксилату. Цю реакцію виконують у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для виконання реакції стадії (s') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакцій Міцунобу. Сполуку Формули LIII можна перетворити у сполуку Формули LVI також шляхом етерифікації або алкілування сполуки Формули LIII сполукою Формули LV за реакцією стадії (s'). Цю реакцію проводять із застосуванням відповідної основи, наприклад, карбонату калію, гідриду натрію, триетиламіну, піридину тощо. Реакцію проводять у звичайному розчиннику, наприклад, в Ν,Νдиметилформаміді, тетрагідрофурані, дихлорметані тощо. Для виконання реакції стадії (s') можна застосовувати будь-які звичайні умови етерифікації гідроксильної групи у присутності основи (серед основ перевага віддається карбонату калію) із застосуванням хлору або брому. Сполуку Формули LVI можна перетворити у сполуку Формули XXXI шляхом відщеплення захисних груп складного ефіру або бензилу за реакцією стадії (f'). Придатні відщеплювальні реагенти описані у вищезазначеній монографії Гріні. Схема 8 реакції 31 95613 3 Сполука Формули XXXI, де R - алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: або наявні на ринку, або можуть бути одержані за методиками, описаними у таких літературних джерелах: 1. 2-ОМе-4-ОНС6Н3СО2Н US 2001034343 або WO 9725992. 2. 5-ОМе-3-ОНС6Н3СО2Н J.O.C (2001), 66(23), 7883-7888. 3. 2-OMe-5-OHC6H3CO2H US 6194406 (стор. 96) та Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-2573. 4. 3-OEt-5-OHC6H3CO2H Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56. 5. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H WO 9626176 6. 2-OEt-4-OHC6H3CO2H Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-228. JP 07070025. 7. 3-OEt-4-OHC6H3CO2H WO 9626176. 8. 3-OPr-2-OHC6H3CO2H JP 07206658, DE 2749518. 9. 4-OPr-2-OHC6H3CO2H Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-466. JP 08119959. 10. 2-OPr-5-OHC6H3CO2H та 2-OEt-5OHC6H3CO2H 32 Адаптувати синтез, описаний у US 6194406 (стор. 96), використовуючи пропілйодид та етилйодид. 11. 4-ОРr-3-ОНС6Н3СО2Н Адаптувати синтез, описаний у WO 9626176 12. 2-ОРr-4-ОНС6Н3СО2Н Адаптувати синтез, описаний у Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-228, використовуючи пропілгалогенід. 13. 4-OEt-3-OHC6H3CO2H Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-169. 14. 3-OPr-5-OHC6H3CO2H Адаптувати синтез, описаний у Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56, використовуючи пропілгалогенід. 3 Сполука Формули XXXI, де R - алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: або наявні на ринку, або можуть бути одержані за методиками, описаними в таких літературних джерелах: 1. 5-Ме-3-ОНС6Н3СО2Н та 2-Ме-5ОНС6Н3СО2Н WO 9619437. J.O.C. 2001, 66, 7883-7888. 2. 2-Ме-4-ОНС6Н3СО2Н WO 8503701. 3. 3-Et-2-OHC6H3CO2H та 5-Et-2-OHC6H3CO2H J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265. 33 4. 4-Et-2-OHC6H3CO2H Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71. 5. 2-Et-6-OHC6H3CO2H та 2-n-Pr-6OHC6H3CO2H J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 (1979), (8), 20692078, 6. 2-Et-3-OHC6H3CO2H JP 10087489 та WO 9628423. 7. 4-Et-3-OHC6H3CO2H J.O.C. 2001, 66, 7883-7888. WO 9504046. 8. 2-Et-5-OHC6H3CO2H J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-2129. 9. 2-Et-4-OHC6H3CO2H та 3-Et-4-OHC6H3CO2H JP 04282345. . 10. 3-n-Pr-2-OHC6H3CO2H J.O.C (1991), 56(14), 4525-4529. 11. 4-n-Pr-2-OHC6H3CO2H EP 279630. 12. 5-n-Pr-2-OHC6H3CO2H J. Med. Chem. (1981), 24(10), 1245-1249. 13. 2-n-Pr-3-OHC6H3CO2H WO 9509843 та WO 9628423. 14. 4-n-Pr-3-OHC6H3CO2H WO 9504046. 15. 2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H Можна адаптувати синтез, описаний у J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-2129, використовуючи етил-αформілвалерат. 16. 3-n-Рr-4-ОНС6Н3СО2Н Polymer (1991), 32(11) 2096-2105. 17. 2-n-Рr-4-ОНС6Н3СО2Н 3-пропілфенол можна метилювати з одержанням 3-пропіланізолу, який потім можна формілувати з одержанням 4-метокси-3бензальдегіду. Альдегід можна окиснити реагентом Джоуна (Jone), і одержати відповідну кислоту, а після відщеплення групи захисту метилу з використанням ВВr3 одержують вказану цільову сполуку. 18. 1. 3-Et-5-OHC6H3CO2H та 3-Рr-n-5ОНС6Н3СО2Н Адаптувати синтез, описаний у J.O.C. 2001, 66, 7883-7888, застосовуючи 2-етилакролеїн та 2пропілакролеїн. 3 Сполуку Формули XVII, де R - водень, галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, який містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: 95613 34 можна одержати за Схемою 9. 3 У схемі реакції за Схемою 9, R відповідає 6 поданому вище визначенню. R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, а Р - група захисту. Сполуку Формули LVII можна перетворити у сполуку Формули LVIII за реакцією стадії (u') шляхом введення групи захисту гідроксилу з використанням відповідної захисної групи, наприклад, груп, описаних у вищезазначеній монографії Гріні. Сполуку Формули LVIII можна перетворити у сполуку Формули LIX за реакцією стадії (ν') шляхом відновлення кислоти до спирту. Цю реакцію виконують із застосуванням звичайного відновлювального реагенту, наприклад, гідриду лужного металу, наприклад, алюмогідриду літію. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані. Для виконання реакції стадії (ν') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій відновлення. Сполуку Формули LIX можна перетворити у сполуку Формули LX за реакцією стадії (w') шляхом окиснення спирту до альдегіду. Цю реакцію можна виконувати із застосуванням відповідного окиснювального реагенту, наприклад, хлорхромату піридинію, диметилсульфоксиду, активованого 2,4,6-трихлор-[1,3,5]-триазином (цианурхлоридом, ТСТ) в умовах окиснення за Сверном (Swern) (J.O.C. 2001, 66, 7907-7909) тощо. Для виконання реакції стадії (w') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій окиснення. У сполуці Формули LX групу захисту гідроксилу можна відщепити за реакцією стадії (х') із застосуванням відповідних відщеплювальних реагентів, наприклад, описаних у вищезазначеній монографії Гріні, і одержати сполуку Формули XVII. Схема 9 реакції 35 95613 36 1 Сполуку Формули LXI вводять у реакцію зі сполукою Формули LXII за реакцією стадії (у'), і одержують сполуку Формули XXII. Для виконання реакції стадії (у') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення реакцій трифенілфосфіну з гідрогалогенідом. Схема 10 реакції 6 ступнів ніг та катаракт, причому кожний із цих симптомів пов'язаний з діабетом. Цей винахід пропонує також спосіб лікування гіперліпідемії, який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування цього хворобливого стану. Як показано в розділі "Приклади", описані вище сполуки знижують рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот у сироватці крові тварин, які страждають на гіперліпідемію. Цей винахід пропонує також спосіб лікування кахексії, який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування кахексії. Цей винахід пропонує також спосіб лікування ожиріння, який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування цього хворобливого стану. Цей винахід пропонує також спосіб лікування хворобливого стану, вибраного з групи, яку складають атеросклероз та артеріосклероз, який включає введення в організм пацієнта кількості описаного в цьому документі біологічно активного агента, ефективної щодо лікування цього хворобливого стану. Активні агенти за цим винаходом є ефективними при лікуванні гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, кахексії, ожиріння, атеросклерозу або артеріосклерозу, незалежно від наявності або відсутності у пацієнта синдрому резистентності до інсуліну. Згаданий агент можна вводити в організм будь-яким звичайним шляхом системного введення. Перевагу віддають пероральному введенню агента. Відповідно, перевагу віддають виготовленню лікарських засобів для перорального застосування. До інших способів введення, які можна використовувати згідно з винаходом, належать ректальний, парентеральний, ін'єкційний (наприклад, внутрішньовенний, підшкірний, внутрішньом'язовий або внутрішньоочеревинний) та назальний способи. Подальші варіанти кожного із застосувань та способів лікування за цим винаходом включають застосування будь-якого з варіантів біологічно активних агентів, описаних вище. З міркувань уникнення непотрібної надлишкової інформації, кожний такий агент та група агентів не описані повторно, але мається на увазі, що вони включені до цього опису застосувань та способів лікування таким чином, як були б включені в разі повторення їх опису. Сполуку Формули XXII, де R - алкіл, який містить 1 атом або 2 атоми вуглецю, а р - 2 число від 2 до 4, тобто сполуки формули: + 1 Ph3P -(CH2)DCO2R }Br можна одержати за Схемою 10. 1 У реакції за Схемою 10 R та ρ відповідають поданим вище визначенням. Сполуку Формули LVII, де R - алкіл, який мі3 стить 1 атом або 2 атоми вуглецю, R - галоген, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, або алкіл, алкоксигрупа, яка містить від 1 атома до 3 атомів вуглецю, тобто сполуки формули: можна одержати за Схемою 11. 3 6 У реакції за Схемою 11 R та R відповідають поданим вище визначенням. Сполуку Формули XXXI можна перетворити у сполуку Формули LVII за реакцією стадії (z') шляхом естерифікації сполуки Формули XXXI метанолом або етанолом. Цю реакцію можна виконувати або із застосуванням каталізаторів, наприклад, H2SO4, TsOH тощо, або із застосуванням зневоднювальних засобів, наприклад, дициклогексанкарбодііміду тощо. Для виконання реакції стадії (z') можна застосовувати будь-які звичайні умови проведення таких реакцій естерифікації. Схема 11 реакції Застосування у способах лікування Цей винахід пропонує спосіб лікування пацієнта-ссавця, який страждає на хворобливий стан, вибраний з групи, до якої входять синдром резистентності до інсуліну, діабет (як первинний основний діабет, наприклад, діабет типу І або діабет типу II, так і вторинний неосновний діабет) та синдром полікістозу яєчників, який включає введення в організм пацієнта біологічно активної речовини, описаної в цьому документі, у кількості, ефективній для лікування згаданого хворобливого стану. Згідно зі способом за цим винаходом можна послабити симптом діабету або знизити ймовірність розвитку симптому діабету, наприклад, атеросклерозу, ожиріння, гіпертензії, гіперліпідемії, жирової інфільтрації печінки, нефропатії, невропатії, ретинопатії, вкривання виразками 37 Численні захворювання або розлади, на лікування яких спрямовані сполуки за цим винаходом, належать до двох широких категорій: синдромів резистентності до інсуліну та наслідків хронічної гіперглікемії. Порушення регуляції енергетичного метаболізму, особливо резистентність до інсуліну, яке саме по собі може мати місце за відсутності діабету (стійка гіперглікемія), пов'язане з різноманітними симптомами, в тому числі з гіперліпідемією, атеросклерозом, ожирінням, істотною гіпертензією, жировою інфільтрацією печінки (NASH; неалкогольним стеатогепатитом), а також, особливо в контексті раку або системного запального захворювання, з кахексією. Кахексія може мати місце також у контексті діабету типу І або пізньої стадії діабету типу II. Оскільки активні агенти за цим винаходом поліпшують енергетичний метаболізм у тканинах, вони є корисними для профілактики або полегшення протікання захворювань та симптомів, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, як показано на тваринах у прикладах. Хоча у індивідуального пацієнта можуть сукупно спостерігатися кілька ознак та симптомів, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, у багатьох випадках може переважати тільки один симптом внаслідок індивідуальних відмінностей чутливості численних фізіологічних систем, на які впливає резистентність до інсуліну. Однак, оскільки резистентність до інсуліну є основним чинником при багатьох хворобливих станах, лікарські засоби, які впливають на цей клітинний та молекулярний дефект, є корисними для профілактики або полегшення, в кінцевому підсумку, будь-якого симптому у будь-якій системі органів, який може бути спричинений або обтяжений резистентністю до інсуліну. При достатній тяжкості резистентності до інсуліну та супроводжуваного нею неадекватного продукування інсуліну острівцями підшлункової залози виникає хронічна гіперглікемія, котрою визначається початок цукрового діабету типу II (NIDDM). Окрім вищезгаданих розладів метаболізму, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, у хворих на NIDDM виникають симптоми захворювання, які є вторинними наслідками гіперглікемії. До них належать нефропатія, периферична невропатія, ретинопатія, захворювання капілярних судин, вкривання виразками кінцівок та наслідки неферментативного глікозилювання протеїнів, наприклад, пошкодження колагену та інших з'єднувальних тканин. Послаблення гіперглікемії знижує швидкість виникнення та тяжкість цих наслідків діабету. Оскільки, як показано в розділі "Приклади", активні агенти та композиції за цим винаходом сприяють послабленню гіперглікемії при діабеті, вони є корисними для профілактики та полегшення ускладнень хронічної гіперглікемії. Спосіб лікування за цим винаходом можна застосовувати як до людей, так і до інших ссавців. Оптимальну дозу конкретного активного агента для конкретного пацієнта може визначити фахівець-клініцист при клінічних випробуваннях. В разі перорального застосування до людини з метою лікування розладів, пов'язаних із резистентністю до інсуліну, діабетом, гіперліпідемією, 95613 38 жировою інфільтрацією печінки, кахексією або ожирінням, згаданий агент застосовують, як правило, у добовій дозі від 1 мг до 400 мг, які вводять пацієнту один або два рази на добу. В разі перорального застосування до миші згаданий агент застосовують, як правило, у добовій дозі від 1 мг до 300 мг агента на кілограм маси тіла тварини. Активні агенти за цим винаходом застосовують при монотерапії діабету або синдрому резистентності до інсуліну або в комбінації з одним або кількома іншими лікарськими засобами, корисними при захворюваннях цих типів, наприклад, зі стимуляторами секреції інсуліну, "передобідніми" стимуляторами секреції інсуліну, бігуанідами або із самим інсуліном. Такі додаткові лікарські засоби застосовують згідно зі стандартною клінічною практикою. У деяких випадках агенти за цим винаходом підвищують ефективність лікарських засобів інших класів, забезпечуючи можливість введення пацієнтам менших (і, отже, менш токсичних) доз таких засобів при задовільних терапевтичних результатах. Встановлені діапазони безпечних та ефективних доз типових сполук для людини характеризуються поданими нижче межами: метформін від 500 мг/доба до 2550 мг/доба; глібурид від 1,25 мг/доба до 20 мг/доба; GLUCOVANCE (комбінований препарат метформіну та глібуриду) від 1,25 мг/доба до 20 мг/доба глібуриду та від 250 мг/доба до 2000 мг/доба метформіну; аторвастатин від 10 мг/доба до 80 мг/доба; ловастатин від 10 мг/доба до 80 мг/доба; правастатин від 10 мг/доба до 40 мг/доба; і симвастатин від 5 мг/доба до 80 мг/доба; клофібрат 2000 мг/доба; гемфіброзил від 1200 мг/доба до 2400 мг/доба, розиглітазон від 4 мг/доба до 8 мг/доба; піоглітазон від 15 мг/доба до 45 мг/доба; акарбоз від 75 мг/доба до 300 мг/доба; репаглінід від 0,5 мг/доба до 16 мг/доба. Цукровий діабет типу І. Хворі на діабет типу І впливають на протікання свого захворювання, головним чином, шляхом щоденного самостійного вживання однієї або кількох доз інсуліну при частому контролюванні рівня глюкози в крові для відповідного вибору дози та часового режиму вживання інсуліну. Хронічна гіперглікемія спричиняє ускладнення, наприклад, нефропатію, невропатію, ретинопатію, вкривання виразками ступнів ніг та передчасну смерть; гіпоглікемія внаслідок передозування інсуліну може спричиняти порушення пізнавальної здатності або втрату притомності. Хворих на діабет типу І лікують дозами активного агента за цим винаходом від 1 мг/доба до 400 мг/доба у формі таблеток або капсул в одиничній дозі або у вигляді кількох часткових доз. Очікуваним ефектом є зменшення дози або частоти вживання інсуліну, необхідного для підтримання рівня глюкози у крові в межах задовільного діапазону та зниження частоти та тяжкості проявів гіпоглікемії. Клінічний ефект контролюють шляхом вимірювання рівня глюкози в крові та глікозилованого гемоглобіну (індекс адекватності глікемічного регулювання, сумований за період кількох місяців), а також за зниженням частоти та тяжкості типових ускладнень при діабеті. Біологі 39 чно активні агенти за цим винаходом можна застосовувати в поєднанні з трансплантацією острівців із метою підтримання протидіабетичної ефективності трансплантату острівця. Цукровий діабет типу II. Хворі на діабет типу II (NIDDM) у типових випадках впливають на протікання свого захворювання за допомогою дієти та фізичних вправ, а також шляхом вживання лікарських засобів, наприклад, метформіну, глібуриду, репаглініду, розиглітазону або акарбозу. Усі ці засоби забезпечують певне поліпшення глікемічної регуляції у деяких хворих, проте жоден із них не позбавлений побічних ефектів або втрати ефективності лікування внаслідок розвитку захворювання. З часом у хворих на NIDDM настає пошкодження острівців, і в значної частки пацієнтів виникає необхідність в ін'єкціях інсуліну. Очікується, що щоденне лікування активним агентом за цим винаходом (із застосуванням або без застосування додаткових класів антидіабетичних лікарських засобів) має покращити глікемічну регуляцію, зменшити швидкість руйнування острівців та забезпечити зниження частоти та тяжкості проявів типових симптомів діабету. Крім того, активні агенти за цим винаходом мають знизити підвищений рівень тригліцеридів та жирних кислот у сироватці крові, тим самим забезпечуючи зниження ризику виникнення серцево-судинних захворювань, які є важливою причиною смертності хворих на діабет. Як і при застосуванні усіх інших антидіабетичних лікарських засобів, виконується вибір оптимальної дози для індивідуальних пацієнтів з урахуванням потреби, клінічного ефекту та чутливості до побічних ефектів. Гіперліпідемія. Підвищені рівні тригліцеридів та вільних жирних кислот у крові мають місце у значної частки населення та є важливими чинниками ризику виникнення атеросклерозу та інфаркту міокарда. Активні агенти за цим винаходом є корисними для зниження рівнів тригліцеридів та вільних жирних кислот у хворих на гіперліпідемію. У хворих на гіперліпідемію часто спостерігаються також підвищені рівні холестерину в крові, що також підвищує ризик серцево-судинних захворювань. На додаток до агентів за цим винаходом, до хворих на гіперліпідемію можна застосовувати лікарські засоби, що знижують рівень холестерину, наприклад, інгібітори HMG-CoA-редуктази ("статини"), факультативно введені до складу тієї самої фармацевтичної композиції. Жирова інфільтрація печінки. Значна частка населення страждає на жирову інфільтрацію печінки, відому також під назвою неалкогольного стеатогепатиту (NASH); NASH часто є пов'язаним з ожирінням та діабетом. Стеатоз печінки - присутність крапель тригліцеридів при гепатоцитах спричиняє схильність до хронічного запалення печінки (яке виявляється при біопсії як інфільтрація запальних лейкоцитів), яке може призвести до фіброзу та цирозу. Жирова інфільтрація печінки, як правило, виявляється у формі підвищених рівнів у сироватці крові специфічних до печінки ферментів, наприклад, трансаміназ ALT та AST, які є індикаторами пошкодження гепатоцитів, а також як наявність симптомів, до яких належать 95613 40 втомлюваність та болі в ділянці печінки, хоча для однозначної діагностики часто буває необхідною біопсія. Очікуваним сприятливим ефектом є послаблення запалення печінки та зниження вмісту жиру, результатом чого є послаблення, припинення або обернення розвитку NASH в напрямку фіброзу та цирозу. Фармацевтичні композиції Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка включає описаний вище біологічно активний агент та фармацевтично прийнятний носій. Подальші варіанти фармацевтичних композицій за цим винаходом включають будь-який з варіантів описаних вище біологічно активних агентів. З міркувань уникнення непотрібної надлишкової інформації, кожний такий агент та група агентів не описані повторно, але мається на увазі, що вони включені до цього опису фармацевтичних композицій таким чином, як були б включені в разі повторення їх опису. Перевагу віддають композиціям, пристосованим для перорального застосування, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих або м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Як правило, одиниця композиції для перорального застосування включає від 1 мг до 400 мг такого агента. Для пацієнта зручним є ковтання однієї або двох таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже або желатинових капсул на добу. Однак згадана композиція може бути пристосована для введення в організм будь-яким іншим звичайним способом системного введення, в тому числі ректальним, наприклад, у формі супозиторіїв, парентеральним, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій, або назальним. Для виготовлення фармацевтичних композицій згадані біологічно активні сполуки можна переробляти спільно з фармацевтично інертними неорганічними або органічними носіями. Наприклад, як носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можна застосовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо. Однак, у зв'язку з природою активного інгредієнта, у випадку м'яких желатинових капсул, як правило, непотрібні будь-які носії, окрім самого м'якого желатину. Придатними носіями для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо. Для супозиторіїв придатними носіями є, наприклад, природні або гідрогенізовані олії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли тощо. Крім того, фармацевтичні композиції можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, змочувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для регулювання осмотичного тиску, буферні сполуки, покривні речовини або антиоксиданти. Вони можуть додатково містити інші речовини, які мають терапевтичну цінність, зокрема, антидіабетичні або гіполіпідемічні агенти, механізми дії яких відмінні від 41 механізмів, які лежать в основі ефекту сполук за цим винаходом. Необмежувальними прикладами агентів, які можна з вигодою поєднувати зі сполуками за цим винаходом в комбінованих лікарських препаратах, є бігуаніди, наприклад, метформін, агенти вивільнення інсуліну, наприклад, глібурид та інші агенти на основі сульфонілсечовини, лікарські засоби для зниження рівня холестерину, наприклад, інгібітори HMG-CoAредуктази, як-от аторвастатин, ловастатин, правастатин та симвастатин, агоністи α-PPAR (рецепторів, що активуються проліфераторами пероксисом), наприклад, клофібрат та гемфіброзил, агоністи γ-PPAR, наприклад, тіазолідиндіони (якот розиглітазон та піоглітазон), інгібітори αглюкозидази, наприклад, акарбоз (інгібітори ферментації крохмалю) та "передобідні" агенти вивільнення інсуліну, наприклад, репаглінід. Кількості додаткових агентів, які поєднуються зі сполуками за цим винаходом у комбінованих лікарських препаратах, відповідають дозам, уживаним у стандартній клінічній практиці. Встановлені діапазони безпечних та ефективних доз для деяких типових сполук вказано вище. Винахід буде більш зрозумілим при розгляді поданих нижче прикладів, які ілюструють описаний винахід, але не обмежують його обсяг. Приклади хімічних синтезів Приклад 1 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилоцтова кислота Стадія А: Одержання етил-3гідроксифенілацетату: Розчин 3-гідроксифенілоцтової кислоти (25 г, 164,31 ммоль) та моногідрату nтолуолсульфонової кислоти (3,49 г, 18,3 ммоль) в абсолютному етанолі (250 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год або до повного витрачання вихідного матеріалу. Реакційну суміш концентрували, розводили етилацетатом та промивали водою. Органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент гексан:етилацетат, 2:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,2 (t, 3Н); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,6-7,2 (m, 4Н). Стадія В: Одержання етил-3-(2,6диметилбензилокси)фенілацетату: Розчин 2,6-диметилбензилового спирту (5,25 г, 38,6 ммоль) та діізопропіл-азодикарбоксилату (DIAD, 8,49 г, 42 ммоль) у THF (30 мл) та DMF (13 мл) додавали краплями до розчину етил-3гідроксифенілацетату (Стадія А, 6,66 г, 37 ммоль) та трифенілфосфіну (11 г, 42 ммоль) у THF (100 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год, розводили діетиловим ефіром та промивали водою. Органічний шар 95613 42 сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент гексан: етилацетат, 4:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. Щ ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,2 (t, 3Н); 2,4 (s, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H). Стадія С: Одержання етил-2-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-метилацетату: До розчину етил-3-(2,6диметилбензилокси)фенілацетату (Стадія В, 4 г, 13,6 ммоль) у безводному THF (ЗО мл) додавали краплями при перемішуванні в атмосфері сухого аргону при -68°С LiHMDS (1 Μ розчин у THF, 17,45 мл, 17,4 ммоль), і одержаний оранжевий розчин перемішували при низькій температурі протягом 30 хв, після чого додавали СН3І (5,71 г, 40,26 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 15 год. Гасили реакцію льодом, екстрагували продукт EtOAc (2χ), органічну фазу промивали розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флешхроматографією на колонці із силікагелем (елюент гексан:діетиловий ефір, 5:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,2 (t, 3Н); 1,5 (t, 3Н); 2,4 (s, 6Н); 3,7 (m, 1Н); 4,1 (q, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H). Стадія D: Одержання 2-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-метилоцтової кислоти: До розчину етил-2-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-метилацетату (Стадія С, 3 г, 9,6 ммоль) в абсолютному етанолі (60 мл) додавали при перемішуванні 1-н. розчин NaOH (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 3 год, підкислювали до рН 3,5-4,0 1-н. розчином НСI і концентрували. Залишок розчиняли в хлороформі та промивали 0,1-н. розчином НСI, розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент хлороформ:метанол, 95:5, з незначною домішкою оцтової кислоти), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,5 (t, 3Н); 2,4 (s, 6Н); 3,7 (m, 1Н); 5,0 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H). Приклад 2 2-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2етилоцтова кислота Стадія А: Одержання етил-3гідроксифенілацетату: Вказану сполуку одержували із застосуванням способу за Прикладом 1, Стадія А. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,2 (t, 3Н); 3,5 (s, 2Н); 4,1 (q, 2H); 6,6-7,2 (m, 4Н). 43 Стадія В: Одержання етил-3-(2,6диметилбензилокси)фенілацетату: Вказану сполуку одержували із застосуванням способу за Прикладом 1, Стадія В. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,2 (t, 3Н); 2,4 (s, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H). Стадія С: Одержання етил-2-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-етилацетату: До розчину етил-3-(2,6диметилбензилокси)фенілацетату (Стадія В, 4,84 г, 16,2 ммоль) у безводному THF (60 мл) та НМРА (15 мл) додавали краплями при перемішуванні в атмосфері сухого аргону при -78°С LDA (2 Μ розчин у THF, 25 мл, 48,72 ммоль), і одержаний оранжевий розчин перемішували при низькій температурі протягом 30 хв, після чого додавали СН3СН2І (10,13 г, 64,96 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 15 год. Гасили реакцію водним розчином лимонної кислоти, екстрагували продукт EtOAc (2×), органічну фазу промивали розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент гексан:етилацетат, 4:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 0,9 (t, 3Н); 1,2 (t, 3Н); 1,8 (m, 1Н); 2,l(m, 1H); 2,4 (s, 6H); 3,4 (t, 1H); 4,1 (q, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 5H). Стадія D: Одержання 2-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-етилоцтової кислоти: До розчину етил-2-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-етилацетату (Стадія С, 3,26 г, 10,0 ммоль) в абсолютному етанолі (60 мл) додавали при перемішуванні 1-н. розчин NaOH (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 3 год, підкислювали 1-н. розчином НСI і концентрували. Залишок розчиняли в хлороформі та промивали 0,1-н. розчином НСI, розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент хлороформ:метанол, 95:5, з незначною домішкою оцтової кислоти), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 0,9 (t, 3Н); 1,8 (m, 1Н); 2,l(m, 1H); 2,4 (s, 6H); 3,4 (t, 1H); 5,0 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 5H). Приклад 3 3-(3-(2,6-диметилбензилокси)феніл)-2метилпропіонова кислота Стадія А: Одержання етил-3-(3-гідроксифеніл)пропаноату: Розчин 3 95613 44 гідроксифенілпропіонової кислоти (25 г, 150,60 ммоль) та моногідрату я-толуолсульфонової кислоти (3,80 г, 20 ммоль) в абсолютному етанолі (250 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год або до повного витрачання вихідного матеріалу. Реакційну суміш концентрували, розводили етилацетатом та промивали водою. Органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флешхроматографією на колонці із силікагелем (елюент гексан:етилацетат, 2:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,2 (t, 3Н); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 6,7-6,8 (m, 3Н); 7,2 (m, 1Н). Стадія В: Одержання етил-3-(2,6диметилбензилокси)феніл)пропаноату: Розчин 2,6-диметилбензилового спирту (7,71 г, 56,7 ммоль) та діізопропіл-азодикарбоксилату (DIAD, 11,36 г, 56,18 ммоль) у THF (30 мл) та DMF (13 мл) додавали краплями до розчину етил-3-(3-гідроксифеніл)пропаноату (Стадія А, 10,0 г, 51,5 ммоль) та трифенілфосфіну (14,73 г, 56,18 ммоль) у THF (100 мл) при 0°С. Реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 4 год, розводили діетиловим ефіром та промивали водою. Органічний шар сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флеш-хроматографією на колонці із силікагелем (елюент гексан:етилацетат, 4:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,2 (t, 3Н); 2,4 (s, 6H); 2,6 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,2 (q, 2Н); 5,1 (s, 2Н); 6,8 (m, 3Н); 7,2-7,4 (m, 4Н). Стадія С: Одержання етил-3-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-метилпропаноату: До розчину етил-3-(2,6диметилбензилокси)фенілпропаноату (Стадія В, 4,53 г, 14,5 ммоль) у безводному THF (30 мл) додавали краплями при перемішуванні в атмосфері сухого аргону при -68°С LiHMDS (1 М розчин у THF, 21,77 мл, 21,77 ммоль), і одержаний оранжевий розчин перемішували при низькій температурі протягом 30 хв, після чого додавали СН3І (20,60 г, 145,2 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 15 год. Гасили реакцію льодом, екстрагували продукт EtOAc (2×), органічну фазу промивали розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флешхроматографією на колонці із силікагелем (елюент гексан:діетиловий ефір, 5:1), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,2 (t, 3Н); 1,5 (t, 3Н); 2,4 (s, 6H); 2,51-2,58 (m, 1Н); 2,71 (dd, 1Н); 2,88 (dd, 1Н); 4,2 (q, 2Н); 5,1 (s, 2Н); 6,9 (m, 3Н); 7,2-7,4 (m, 4Н). Стадія D: Одержання 3-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-метилпропіонової кислоти: До розчину етил-3-(3-(2,6диметилбензилокси)феніл)-2-метилпропаноату (Стадія С, 1,61 г, 4,9 ммоль) в абсолютному етанолі (25 мл) додавали 1-н. NaOH (10 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішува 45 ли протягом 3 год, підкислювали до рН 3,5-4,0 1н. розчином НСI і концентрували. Залишок розчиняли в хлороформі та промивали 0,1-н. розчином НСI, розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували, концентрували та очищали флешхроматографією на колонці із силікагелем (елюент хлороформ:метанол, 95:5, з незначною домішкою оцтової кислоти), одержуючи вказану в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (270 МГц, CDCІ3): 1,5 (t, 3Н); 2,4 (s, 6Н); 2,51-2,58 (m, 1Н); 2,71 (dd, 1Н); 2,88 (dd, 1Н); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 3H); 7,2-7,4 (m, 4H).Для всіх поданих нижче прикладів біологічної активності було виготовлено Сполуку CW за методикою хімічного синтезу Прикладу 1. Приклади біологічної активності Приклад А: Протидіабетичні ефекти Сполуки CW на мишей типу db/db Миші типу db/db мають дефект у лептиновому провідному шляху, що призводить до гіпералгії, ожиріння та діабету. Крім того, на відміну від мишей типу ob/ob на тлі C57BL/6J, миші типу db/db на тлі C57BLKS зазнають руйнування своїх продукуючих інсулін клітин острівців підшлункової залози, наслідком чого є перехід від гіперінсулінемії (пов'язаної з периферичною резистентністю до інсуліну) до гіпоінсулінемічного діабету. Самців (гомозигота db/db) мишей, які страждають на ожиріння, лінії C57BL/Ksola у віці приблизно 8 тижнів одержували від фірми from Jackson Labs (Bar Harbor, ME) та розподіляли за випадковою схемою по групах (5-7 тварин у кожній) таким чином, щоб показники маси тіла (40-45 г) та рівня глюкози у сироватці (300 мг/дл після годування) для всіх груп були аналогічними. Контрольними тваринами були групи самців худих мишей (гетерозигота db/+). Після прибуття тварин витримували щонайменше 7 днів для адаптації. Усіх тварин тримали в умовах регульованої температури (23°С), відносної вологості (50±5%) та світлового режиму (7:00-19:00) при вільному доступі до стандартного корму (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) та води. Миші щоденно одержували перорально дози носія або Сполуки CW протягом 2 тижнів. Наприкінці періоду оброблення з ретроорбітальної пазухи відбирали у гепаринізовану капілярну трубку 100 мкл венозної крові для хімічного аналізу сироватки. На момент відбирання крові миші були нагодованими. Після двотижневого щоденного перорального введення Сполука CW спричиняла значне зниження рівня глюкози у крові (Таблиця 1). Аналогічно, Сполука CW знижувала рівень тригліцеридів у сироватці (Таблиця 2). 95613 46 Таблиця 1 Вплив Сполуки CW на рівень глюкози у сироватці крові мишей типу db/db як моделі діабету типу II Групи Носій (контроль) Сполука CW, 100 мг/кг Глюкоза, мг/дл 735±66 171±66* *р