Інгібітори транспорту гліцину, їх застосування та фармацевтична композиція на їх основі

1. Сполуки загальної формули І 2 3 75081 4 R8, R9, R10, R11 і R12 незалежно являють собою R5 або R6 являють собою гетероарил, необов'язководень, галоген, СF3, ОСF3, CN, NO2, С1-6-алкіл, во заміщений одним або більше галогенами, або С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С1-6де R4 і R5 або R5 і R6 разом утворюють конденсо19 20 19 20 алкокси, С1-6-алкілтіо, ОН, SH, NR R , де R і R ваний арил. незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл; 7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 8 9 10 11 12 8 9 10 11 12 або R , R , R , R і R незалежно являють собою R , R , R , R і R незалежно являють собою 21 21 -COR , де R являє собою ОН, С1-6-алкокси, водень, галоген, алкіл, алкокси або R8 і R9 або R9 і 22 23 22 23 NR R , де R і R незалежно являють собою R10 разом утворюють конденсований арил. 8 9 10 11 12 водень або С1-6-алкіл; або R , R , R , R і R не8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де залежно являють собою арил або гетероарил, де R8, R9, R10, R11 або R12 незалежно являють собою арил або гетероарил є необов'язково заміщеними галоген, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси. одним або більше галогенами, СF3, ОСF3, CN, 9. Фармацевтична композиція, що містить принайNO2, С1-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, мні одну сполуку за будь-яким з попередніх пунктів С3-8-циклоалкілом, С1-6-алкокси, С1-6-алкілтіо, ОН, або її фармацевтично прийнятну кислотноSH, -COR26, де R26 являє собою ОН, С1-6-алкокси адитивну сіль у терапевтично ефективній кількості або С1-6-алкіл; або NR30R31, де R30 і R31 незалежно та у поєднанні з одним або декількома фармацевявляють собою водень або С1-6-алкіл; тично прийнятними носіями або розріджувачами. R8 і R9, або R9 і R10, або R10 і R11, або R11 і R12 ра10. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 1зом утворюють конденсоване ароматичне насиче8 для виробництва лікарського засобу для лікуне або частково насичене кільце, яке необов'язковання захворювання, чутливого до модуляції пево містить один або більше гетероатомів, таких як реносника гліцину. О, N або S; 11. Застосування за пунктом 10, де захворювання Y являє собою О, S, CH2 або СН, і коли Y являє чутливе до антагонізму переносника гліцину. собою СН, тоді пунктирна лінія являє собою зв'я12. Застосування за будь-яким з пунктів 10 або 11, зок; де захворювання вибране з групи, що включає n дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6; позитивні та негативні симптоми шизофренії, псиQ являє собою С, P-OR29 або S=O, де R29 являє хози, деменцію, біль, порушення пізнавальної здасобою водень або С1-6-алкіл; тності, хворобу Альцгеймера, деменцію, пов'язану Χ являє собою OR13 або NR27R28, де R13, R27 і R28 з множинними інфарктами, деменцію, пов'язану зі незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, арил СНІДом, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, або арил-С1-6-алкіл, де арил може бути заміщений боковий аміотрофічний склероз або захворювангалогеном, СF3, ОСF3, CN, NO2 або С1-6-алкілом; ня, при яких головний мозок ушкоджений внутріш27 28 необов'язково R і R разом утворюють кільце, нім або зовнішнім впливом, таким як травма голояке може додатково містити атоми азоту, кисню ви або удар. або сірки, і кільце може необов'язково бути част13. Спосіб лікування захворювання, чутливого до ково насиченим; модуляції переносника гліцину, при якому вводять R29 і R30 являють собою водень, С1-6-алкіл, циклопацієнту, який потребує такого лікування, ефектиалкіл або циклоалкілалкіл, вну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-8. або їх фармацевтично прийнятні адитивні солі. 14. Спосіб за пунктом 13, де захворювання чутливі 2. Сполука за пунктом 1, де n дорівнює 2 або 3. до антагонізму переносника гліцину. 3. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 15. Спосіб за пунктами 13 або 14, де захворюванR1 являє собою СН3. ня, які потрібно лікувати, вибрані з групи, що 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Q включає позитивні й негативні симптоми шизофявляє собою С. ренії, психози, деменцію, біль, порушення пізнава5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Χ льної здатності, хворобу Альцгеймера, деменцію, являє собою ОН або С1-6-алкокси. пов'язану з множинними інфарктами, деменцію, 6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де пов'язану зі СНІДом, хворобу Хантінгтона, хворобу R7 являє собою водень, a R4, R5 або R6 являють Паркінсона, боковий аміотрофічний склероз або собою водень, С1-6-алкіл, CN, галоген, СF3 або захворювання, при яких головний мозок ушкоджефеніл, необов'язково заміщений одним або більше ний внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як галогенами, С1-6-алкілом, С1-6-алкокси, СF3, або R4, травма голови або удар. Цей винахід відноситься до нових сполук загальної формули І та їх застосування в якості інгібіторів транспорту гліцину. Глутамінова кислота є основною збуджувальною амінокислотою в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців і діє через два класи рецепторів, іонотропні і метаботропні рецептори, відповідно. Іонотропні глутаматні рецептори поділяються на три підтипи на основі спорідненості агоністів до цих рецепторів, а саме рецептори N-метил-D аспартату (NMDA), (R,S)-2-аміно-3-(3-гідрокси-5метилізоксазол-4-іл)пропанової кислоти (АМПК) і каїнової кислоти (або каїнату). Рецептори NMDA містять сайти зв'язування для модуляторних сполук, таких як гліцин і поліаміни. Зв'язування гліцину з його рецепторами підсилює активацію рецепторів NMDA. Така активація рецепторів NMDA може бути потенційною мішенню для лікування шизофренії й інших захворювань, пов'язаних з дисфункцією рецепторів NMDA. 5 75081 6 Активація може бути досягнута за допомогою інгідень, галоген, CF3, NO2, CN, С1-6-алкіл, С2-6бітору переносника гліцину. алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С1-6-алкокси, Молекулярне клонування виявило існування С1-6-алкілтіо, ОН, SH, NR14R15, де R14 і R15 незаледвох типів гліцинових рецепторів, GIyT-1 і GlyT-2, жно являють собою водень або С1-6-алкіл; -COR16, де GIyT-1 можуть бути додатково розділені на де R16 являє собою ОН, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, 17 18 17 18 GlyT-1a, GlyT-1b і GIyT-1c. Рецептори NMDA блоNR R , де R і R незалежно являють собою куються такими сполуками, як фенциклідин, який водень або С1-6-алкіл; арил або гетероарил, де викликає психічний стан, що нагадує шизофренію. арил і гетероарил є необов'язково заміщеними Подібно до цього антагоністи NMDA, такі як кетаодним або більш галогенами, CF3, OCF3, CN, NO2, мїн, викликають негативні й когнітивні симптоми, С1-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С3-8подібні до шизофренії. Це вказує на те, що дисфуциклоалкілом, С1-6-алкокси, С1-6-тіоалкілом, ОН, нкція рецепторів NMDA зв'язана з патофізіологією SH або NR24R25, де R24 і R25 незалежно являють шизофренії. З рецепторами NMDA пов'язаний ряд собою водень або С1-6-алкіл; захворювань, таких як біль [Yaksh Pam 1989, 37, або R4 і R5, або R5 і R6, або R6 і R7 разом утво111-123], еластичність, міоклонія й епілепсія рюють конденсоване ароматичне насичене або [Truong et al. Mоvеment Disorders 1988, 3, 77-87], а частково насичене кільце, яке необов'язково містакож спроможність до навчання і пам'ять [Rison et тить один або більш гетероатомів, таких як О, N al. Neurоsci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552]. або S; Таким чином, антагоністи або інгібітори переR8, R9, R12, R11 і R12 незалежно являють собою носників гліцину, як вважають, будуть у високому водень, галоген, CF3, OCF3, CN, NO2, С1-6-алкіл, ступені корисними при лікуванні шизофренії, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С1-6включаючи як позитивні, так і негативні симптоми алкокси, С1-6-алкілтіо, ОН, SH, NR19R20, де R19 і R20 шизофренії, інших психозів, деменції та для понезалежно являють собою водень або С1-6-алкіл; ліпшення пізнавальної здатності при патологічних або R8, R9, R10, R11 і R12 незалежно являють собою станах, коли пізнавальні процеси знижені, тобто -COR21, де R21 являє собою ОН, С1-6-алкокси, хвороби Альцгеймера, деменції, пов'язаній з мноNR22R23, де R22 і R23 незалежно являють собою жинними інфарктами, деменції, пов'язаній зі СНІводень або С1-6-алкіл; або R8, R9, R10, R11 і R12 неДом, хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсона, залежно являють собою арил або гетероарил, де бокового аміотрофічного склерозу або хвороб, при арил або гетероарил є необов'язково заміщеними яких мозок ушкоджений внутрішнім або зовнішнім одним або більш галогенами, CF3, ОСF3, CN, NO2, впливом, таким як травма голови або удар. С1-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С3-8Повідомлялося про клінічні випробування з циклоалкілом, С1-6-алкокси, С1-6-алкілтіо, ОН, SH, 26 26 гліцином [Javitt et al., Am. J. Рsусhiatrу 1994, 151, COR , де R являє собою ОН, С1-6-алкокси або 1234-1236], [Leiderman et al. Biol. Рsусhiatrу 1996, С1-6-алкіл; або NR30R31, де R30 і R31 незалежно яв39, 213-215]. Лікування високими дозами гліцину, ляють собою водень або С1-6-алкіл; як повідомляється, полегшує симптоми шизофреR8 і R9, або R9 і R10, або R10 і R11, або R11 і R12 нії. Існує потреба в більш ефективних сполуках у paзом утворюють конденсоване ароматичне насиякості лігандів переносника гліцину для лікування чене або частково насичене кільце, яке необов'язпов'язаних з NMDA захворювань. ково містить один або більш гетероатомів, таких як Сполуки цього винаходу є сильними лігандами О, N або S; переносника гліцину. Υ являє собою О, S, CH2 або СН, і коли Υ явЦей винахід відноситься до нових сполук фоляє собою СН, тоді пунктирна лінія являє собою рмули І: зв'язок; n дорівнює 2, 3, 4, 5 або 6; Q являє собою С, P-OR29 або S=O, де R29 являє собою водень або С1-6-алкіл; X являє собою OR13 або NR27R28, де R13, R27 і 28 R незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, арил або арил-С1-6-алкіл, де арил може бути заміщений галогеном, CF3, OCF3, CN, NO2 або С1-6алкілом; необов'язково R27 і R28 разом утворюють кільце, яке може додатково містити атоми азоту, кисню або сірки, і кільце може необов'язково бути частково насиченим; R29 i R30 являють собою водень, С1-6-алкіл, циклоалкіл або циклоалкілалкіл, або до їх фармацевтично прийнятних адитивних солей. де Ці сполуки придатні в якості інгібіторів переноR1 являє собою водень, С1-6-алкіл, циклоалкіл сника гліцину та придатні для лікування захворюабо циклоалкілалкіл; вань, чутливих до інгібування переносника гліцину. R2 і R3 незалежно являють собою водень, гаУ кращому варіанті здійснення цього винаходу логен, С1-6-алкіл, С3-8-циклоалкіл або С3-8Q являє собою С. 2 3 циклоалкіл-С1-6-алкіл або R і R разом утворюють Іншими кращими варіантами здійснення є ті, С3-8-циклоалкіл; де n дорівнює 2 або 3. 4 5 6 7 R , R , R і R незалежно являють собою воІншим кращим варіантом здійснення є той, де 7 75081 8 R1 являє собою СН3. дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-NЩе одним кращим варіантом здійснення є той, метилгліцин, де X являє собою ОН або С1-6-алкокси; більш пеΝ-{3-[4-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3реважно, коли X являє собою ОН, ОСН3 або дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-ΝОС2Н5. метилгліцин, Іншими кращими варіантами здійснення є ті, Ν-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3де R7 являє собою водень, a R4, R5 або R6 являдигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Νють собою водень, CN, галоген, С1-6-алкіл, CF3 або метилаланін, феніл, необов'язково заміщений одним або більш Ν-{3-[6-хлор-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3галогенами, С1-6-алкілом, С1-6-алкокси, CF3, або R4, дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-NR5 або R6 являють собою гетероарил, необов'язметилгліцин, ково заміщений одним або більш галогенами, або Ν-{3-[6-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3ті, де R4 і R5 або R5 і R6 разом утворюють кондендигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Νсований арил. метилгліцин, Іншим кращим варіантом здійснення цього виΝ-{3-[6-хлор-1-(4-метилфеніл)-1,3находу є той, де R8, R9, R10, R11 і R12 незалежно дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Νявляють собою водень, галоген, С1-6-алкіл, С1-6метилгліцин, алкокси або R8 і R9 або R9 і R10 разом утворюють Ν-{3-[6-хлор-1-(4-метоксифеніл)-і,3конденсований арил. дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-ΝУ більш кращому варіанті здійснення один або метилгліцин, два з R8, R9, R10, R11 і R12 являють собою галоген, Ν-{3-[5-фтор-1-(4-хлорфеніл)-1,3С1-6-алкіл, CF3 або С1-6-алкокси. дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-ΝУ більш кращому варіанті здійснення цього метилгліцин, винаходу R4, R6, R7, R8, R9 i R12 yci являють собою Ν-{3-[5-фтор-1-(4-метоксифеніл)-1,3водень і R5 являє собою галоген, CF3, CN, С1-6дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Νалкіл, С1-6-алкокси або -COR16, де R16 являє собою метилгліцин, С1-6-алкіл; та R10 і R11 являють собою водень, галоΝ-{3-[5-трифторметил-1-(4-фторфеніл)-1,3ген, CF3 або CN, за умови, що, щонайменше, один дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nз R10 і R11 не є воднем; метилгліцин, R11 і R12 незалежно являють собою водень або Ν-{3-[5-трифторметил-1-(4-фторфеніл)-1,3С1-6-алкіл, або R11 і R12 разом утворюють С3-8дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nциклоалкіл. метилаланін, Іншими кращими варіантами здійснення цього Ν-{3-[5-ціано-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3винаходу є наступні сполуки: дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nетиловий ефір N-{3-[5-ціано-1-(4-фторфеніл)метилгліцин, 1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}гліцину, Ν-{3-[5-ціано-1-(4-ціанофеніл)-1,3етиловий eфір N-{3-[5-ціано-1-(4-фторфеніл)дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Ν1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nметилаланін, метилгліцину, Ν-{3-[5-ціано-1-(4-метоксифеніл)-1,3N-{3-[5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Νдигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}гліцин, метилгліцин, Ν-{3-[5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3Ν-{3-[5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Νдигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Νметилгліцин, метилгліцин, Ν-{3-[1-(3-хлорфеніл)-1,3Ν-{2-[5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nдигідроізобензофуран-1-іл]етил}-Ν-метилгліцин, метилгліцин, Ν-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл]Ν-{3-[1-(3-трифторметилфеніл)-1,3пропіл}-N-метилгліцин, дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-ΝΝ-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл]метилгліцин, пропіл}-N-метилаланін, Ν-{3-[1-(3-трифторметилфеніл)-1,3Ν-{3-[3-цикло-1-(4-метилфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Ν-метил(1дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Νетил)гліцин, метилгліцин, N-{3-[1-(4-метилфеніл)-1,3N-[3-(3,3-диметил-1-феніл-1,3-дигідродигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nбензо[с]тіофен-1-іл]-пропіл]-N-метилгліцин, метилгліцин, N-[3-(3,3-диметил-1-феніл-1,3-дигідроΝ-{3-[1-(4-фторфеніл)-1,3бензо[с]тіофен-1-іл]-пропіл]-N-метилаланін, дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-NN-{3-[1-(4-фторфеніл)-3,3-диметил-1,3метилгліцин, дигідроізобензофуран-1-іл]пропіл}-N-метилгліцин, Ν-{3-[1-(4-фторфеніл)-1,3N-{3-[5-бром-1-(4-хлорфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nдигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nметилаланін, метилгліцин, Ν-{3-[1-(4-фторфеніл)-1,3N-{2-[1-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N-метил(1дигідроізобензофуран-1-іл]етил}-N-метилгліцин, етил)гліцин, N-[3-(3-метил-1-феніл-1Н-інден-1-іл)-пропіл]-NΝ-{3-[4-хлор-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3метилгліцин, 9 75081 10 N-[3-(5-хлор-1-тіофен-2-іл-1,3Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метилгліцин, дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-Ν-метилгліцин, N-[3-(5-хлор-1-тіофен-2-іл-1,3Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метил(1дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин, етил)гліцин, Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(3N-[3-(3-метил-1-феніл-1,3трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метилаланін, іл]-етил}-N-метилгліцин, N-[3-(3-метил-1-феніл-1,3Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(3дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метил(1трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1етил)гліцин, іл]-пропіл}-N-метилгліцин, N-[3-(3,3-диметил-1-феніл-1,3N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(3,4-дихлорфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл)-етил]-N-метилаланін, дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин, N-[3-(3,3-диметил-1-(4-фторфеніл)-1,3Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл)-етил]-N-метилаланін, дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-Ν-метилгліцин, N-[3-(3,3-диметил-1-феніл-1,3N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(3-метилфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл)-етил]-N-метил-(1дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин, етил)гліцин, Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,3N-[3-(3,3-диметил-1-(4-фторфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин, дигідроізобензофуран-1-іл)-етил]-N-метил-(1N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,3етил)гліцин, дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин, N-[3-(3,3-діетил-1-феніл-1,3N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(3,4-дихлорфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метилаланін, дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин, N-[3-(3,3-діетил-1-(4-хлорфеніл)-1,3Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(2дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метилаланін, трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1N-[3-(3,3-діетил-1-(4-хлорфеніл)-1,3іл]-пропіл}-N-метилгліцин або дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метилгліцин, їх фармацевтично прийнятні солі. Ν-[3-(1-феніл-1,3-дигідробензо[с]тіофен-1-іл)Цей винахід відноситься до фармацевтичної пропіл]-N-метилаланін, композиції, яка містить, принаймні, одну сполуку N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-3,3-диметиліндан-1-іл]формули І, визначену вище, або її фармацевтично пропіл}-N-метилгліцин, прийнятну кислотно-адитивну сіль у терапевтично N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-3,3-діетил-1,3ефективній кількості й у поєднанні з одним або дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилаланін, декількома фармацевтично прийнятними носіями N-[2-(3-метил-1-феніліндан-1-іл)-етил]-аміно}або розріджувачами. N-метилаланін, Цей винахід відноситься також до застосуванΝ-[3-(1-феніл-(1Н)-інден-1-іл]-пропіл]-Nня сполук, представлених вище, для виробництва метилаланін, лікарських засобів для лікування захворювань, N-{3-[1-(4-фторфеніл)-5-(4чутливих до лігандів переносника гліцину. трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1Цей винахід відноситься до способу лікування іл]-пропіл}-N-метилгліцин, захворювань, чутливих до лігандів переносника Ν-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл]гліцину. пропіл}-N-метилгліцин, У кращих варіантах здійснення цього винаходу Ν-{3-[5-хлор-!-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл]ліганди є антагоністами переносника гліцину. пропіл}-N-метилаланін, Фармацевтично прийнятними адитивними соN-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4лями є солі, що утворюють фармакологічно притрифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1йнятні аніони, такі як аніони малеїнової, фумароіл]-етил}-N-метилгліцин, вої, бензойної, аскорбінової, бурштинової, N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфодигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин, нової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-1,3винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочдигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин, ної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(2-тіофеніл)-1,3аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітакодигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-Ν-метилгліцин, нової, гліколевої, р-амінобензойної, глутамінової, Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин, також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-1,38-бромотеофіліном. Прикладами таких неорганічдигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин, них солей є солі із хлористоводневої, бромистовоN-{3-[1-(4-xлopфeнiл)-5-(4дневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та тpифтopмeтилфeнiл)-1,3-дигiдpoізoбeнзoфypaн-1азотної кислот. iл]-пропіл}-N-метилгліцин, Сполуку цього винаходу можна вводити будьΝ-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1,3яким придатним шляхом, таким як пероральний, дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-Ν-метилгліцин, парентеральний, і вона може бути представлена в Ν-{2-[1-(4-хлорфеніл)-5-(5-хлортіофен-2-іл)будь-якій придатній формі для такого введення, 1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-Nнаприклад, у формі таблеток, капсул, порошків, метилгліцин, сиропів або розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(3-метилфеніл)-1,3Переважно, і відповідно до цілей цього винаходу, дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-Ν-метилгліцин, сполуку вводять у формі твердого фармацевтич 11 75081 12 ного препарату, відповідно, у виді таблетки, або до восьми атомів С, такий як циклопропіл, циклокапсули, або у формі суспензії, розчину або диспентил, циклогексил тощо. персії для ін'єкцій. Термін "С3-8-циклоалкілалкіл" означає циклоаСпособи приготування твердих фармацевтичлкіл, визначений вище, і алкіл, визначений вище. них препаратів добре відомі фахівцям. Так, таблеТерміни "С1-6-алкокси" і "С1-6-алкілтіо" означатки можуть бути виготовлені змішуванням активють такі групи, у яких алкільна група являє собою них інгредієнтів зі звичайними ад'ювантами та/або С1-6-алкіл, визначений вище. розріджувачами з наступним пресуванням суміші в Термін "арил" означає ароматичний вуглевопридатній таблетувальній машині. Приклади ад'юдень, такий як феніл або нафтил. вантів або розріджувачів включають: кукурудзяний Термін "гетероарил" відноситься до моно- або крохмаль, лактозу, тальк, стеарат магнію, желабіциклічної гетероциклічної ароматичної групи, що тин, лактозу, камеді і подібні речовини. Можна містить, принаймні, один атом N, S або О, такий як також використовувати будь-які інші ад'юванти або фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіадобавки, такі як барвники, ароматизатори, консерзоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил, ванти тощо за умови, що вони є сумісними з актитетразоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензимідавними інгредієнтами. золіл, індоліл. Кращі гетероарили є моноциклічниКрім того, сполуки цього винаходу можуть ісми гетероарилами. Особливо кращим є тієніл. нувати у несольватованих, а також у сольватоваСполуки цього винаходу можуть бути одержані них формах з фармацевтично прийнятними розв такий спосіб: чинниками, такими як вода, етанол і подібні. В 1) алкілуванням аміну формули II алкілувальосновному, для цілей цього винаходу, сольватоним агентом формули І вані форми вважаються еквівалентними несольватованим формам. Деякі зі сполук цього винаходу мають хіральні центри, і такі сполуки існують у формі ізомерів (наприклад, енантіомерів). Цей винахід включає всі такі ізомери і будь-які їх суміші, включаючи рацемічні суміші. Рацемічні форми можуть бути розділені на оптичні антиподи відомими методами, наприклад, розподілом їх діастереомерних солей з оптично активною кислотою і виділенням оптично активного аміну сполуки обробкою основою. Інший спосіб розподілу рацематів на оптичні антиподи базується на хроматографії на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки цього винаходу, таким чином, можуть бути розподілені на їх оптичні антиподи, де G є придатною групою, яка видаляється, наприклад, фракційною кристалізацією d- і I- (тартакою, як, наприклад, галоген або мезилат, а замітрати, манделати або камфорсульфонати) солей. сники R1-R12, n, Υ і X є такими, як визначено вище; Сполуки цього винаходу можуть бути також розді2) алкілуванням аміну формули III алкілувальлені шляхом одержання діастереомерних похідним агентом формули IV них. Можна використовувати додаткові методи розподілу оптичних ізомерів, відомі досвідченим фахівцям. Такі методи включають ті, котрі обговорювалися [J.Jaques, A.Collet та S.Wilen в "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]. Оптично активні сполуки можна також одержати з оптично активних вихідних речовин. Визначення замісників Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Кращими галогенами є F і СІ. Термін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. Кращими алкілами є метил і етил. Подібним же чином терміни "С2-6-алкеніл" і "С26-алкініл", відповідно, означають групи, які мають від 2 до 6 атомів вуглецю, які містять один подвійний зв'язок і потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл. Термін "С3-8-циклоалкіл" означає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що має від трьох де замісники R1-R12, n, Y і X є такими, як визначено вище; 3) приєднанням арильного замісника формули VI до арилбромідного похідного формули V 13 75081 14 присутності водного розчину основи, такої як, наприклад, гідроксид натрію, при кімнатній температурі. Вихідні речовини формули V одержують за методами 1 або 2. Температури плавлення були визначені на приладі Büchi SMP-20 і не корегувалися. Аналітичні дані РХ-МС були отримані на апараті РЕ Sciex API 150EX, обладнаному джерелом IonSpray і системою РХ Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Рідинну хроматографію (РХ) проводили (50 4,6мм YMC ODSA з розміром часток 5мкм) елююванням з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 90:10:0,05 до 10:90:0,03) протягом 7 хвилин 4 7 1 3 8 при 2мл/хв. Чистота визначалася інтеграцією УФ де замісники R -R є галогенами, R -R і R сліду (254нм). Час затримки (Rt) виражали в хвиR12, n, Υ і X є такими, як визначено вище. линах. 4) гідролізом естерної групи сполуки формули Мас-спектри одержували методом перемінноVII з одержанням відповідного похідного карбоного сканування для одержання інформації про мової кислоти лекулярну вагу. Молекулярний іон, МН+, одержували при низькій вихідній напрузі (5-20В) і фрагментуванням при високій вихідній напрузі (100В). Препаративне РХ-МС-розподілення проводили на тому ж апараті. Умови РХ (50 20мм YMC ODS-A з розміром часток 5мкм) являли собою елюювання з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 80:20:0,05 до 10:90:0,03) протягом 7 хвилин при 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою MC-детектування розгалуженого потоку. Спектр 1H ЯМР реєстрували при 500,13МГц на апараті Bruker Avance DRX500 або при 250,13МГц на апараті Bruker AC250. У якості розчинників ви1 12 де замісники R -R , n і Υ є такими, як визнакористовували дейтеровані хлороформ (99,8% D) чено вище, і X являє собою ОН у кінцевому продуабо диметилсульфоксид (99,9% D). Як внутрішній кті. стандарт використовували TMS. Величини хімічАлкілування за методами 1 і 2 зручно провоних зсувів виражали в м.ч. (млн.-1). Для позначендити в інертному розчиннику, такому як спирт або ня різних ЯМР сигналів використовували наступні кетон із придатною температурою кипіння, або в абревіатури: с=синглет, д=дублет, т=триплет, тетрагідрофурані, переважно в присутності органікв=квартет, кві=квінтет, г=гептет, дд=подвійний чної або неорганічної основи (карбонат калію, діідублет, дт=подвійний триплет, дк=подвійний кварзопропілетиламін або триетиламін) при температет, тт=триплет триплетів, м=мультиплет, турі кипіння. Альтернативно, алкілування може шир.с=широкий синглет. ЯМР сигналами, що відпроводитися при фіксованій температурі, яка відповідають кислотним протонам, звичайно зневарізняється від температури кипіння одного зі згажали. Вміст води в кристалічних сполуках визнаданих вище розчинників або у диметилформаміді, чали титруванням за Карлом Фішером. Стандартні диметилсульфоксиді або N-метилпіролідин-2-оні, методики обробки відносяться до екстракції зазнапереважно в присутності основи. ченим органічним розчинником з відповідних водРеагенти формули І одержують за методами, них розчинів, висушування об'єднаних органічних описаними у літературі, [див., наприклад, US екстрактів (безводним MgSO4 або Na2SO4), фільт3549656, GB 1166711 і Dykstra et at. J. Med. Сhem. рування і випарювання розчинника у вакуумі. Для 1967, 10(3), 418-28]. хроматографії на колонках використовували силіПохідні гліцину формули II добре описані в лікагель типу Kieselgel 60, 230-400меш за ASTM. тературі. Для іонообмінної хроматографії використовували Аміни формули III одержують так, як описано в наступний матеріал: SCX, 1г, від компанії Varian [Bigler et аl. Еur. J. Med. Сhem. 1977, 12, 289]. Mega Bond Elut , Chrompack cat. No. 220776. ПеБіарильні похідні формули IV одержують за ред використанням колонку SCX попередньо конреакцією сполучення Сузукі арилборонової кислодиціювали 10% розчином оцтової кислоти в метати з бажаним галогенідом у диметоксиетані, тетранолі (3мл). гідрофурані або толуолі, що містить неорганічну Наступні приклади додатково ілюструють цей основу, таку як карбонат натрію, і паладієвий кавинахід. Вони, проте, не повинні тлумачитися як талізатор, при температурі між кімнатною темпеобмежуючі. ратурою і температурою кипіння розчинника. Приклад 1 Гідроліз за методом 4 зручно проводити в 1a. Етиловий ефір N-(3-(5-ціано-1-(4спирті, який має відповідну температуру кипіння, у фторфеніл)-1,3-дигілроізобензофуран-1-іл)-1 15 75081 16 пропіл)гліцину Гідрохлорид N-{3-[1-(4-метилфеніл)-1,3Суміш, що перемішується, 3-(5-ціано-1-(4дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nфторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл)-1метилгліцину пропіламіну (1,5г), карбонату калію (1,3г) і етанолу РХ/МС (м/з) 378 (МН+), чистота (УФ 91%). (15мл) обробляли розчином етилбромацетату 3g. Приклад 8: (0,75г) у етанолі (15мл) по краплях при кімнатній Гідрохлорид N-{3-[1-(4-фторфеніл)-1,3температурі. Після кип'ятіння зі зворотним холодигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nдильником протягом 1,5 години суміш охолоджуметилгліцину вали і концентрували у вакуумі. Стандартна оброРХ/МС (м/з) 344 (МН+), чистота (УФ 81%). бка етилацетатом давала олію, яку очищали 3h. Приклад 9: флеш-хроматографією (елюент: гепГідрохлорид N-{3-[1-(4-фторфеніл)-1,3тан/етилацетат/триетиламін, 26:70:4). Сполуку, дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nзазначену в заголовку, одержували у вигляді прометилаланіну зорої олії (0,77г). РХ/МС (м/з) 383 (МН+), чистота РХ/МС (м/з) 358 (МН+), чистота (УФ 81%). (УФ): >99%. 3і. Приклад 10: Приклад 2 Гідрохлорид N-{3-[1-(4-фторфеніл)-1,32а. Етиловий ефір N-(3-(5-ціано-1-(4дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N-метил(1фторфеніл)-1,3-лигілроізобензофуран-1-іл)-1етил)гліцину пропіл)-N-метилгліцину РХ/МС (м/з) 372 (МН+), чистота (УФ 86%). Суміш, що перемішується, 3-(5-ціано-1-(43j. Приклад 11: фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл)-1Гідрохлорид N-{3-[4-хлор-1-(3-метил-4пропілйодиду (3,1г), етил-N-метилгліцинату (4,4г) і фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1діетилізопропіламіну (4,4г) у тетрагідрофурані пропіл}-N-метилгліцину (50мл) кип'ятили зі зворотним холодильником проРХ/МС (м/з) 392 (МН+), чистота (УФ 86%). тягом 16 годин. Стандартна обробка етилацтета3к. Приклад 12: том давала олію, яку очищали флешГідрохлорид N-{3-[4-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3хроматографією (елюент: гепдигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nтан/етилацетат/триетиламін, 64:32:4), що дала метилгліцину сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді прозорої PX/MC (м/з) 394 (МН+), чистота (УФ 98%). олії (1,4г). 31. Приклад 13: РХ/МС (м/з) 397 (МН+), чистота (УФ): >99%. Гідрохлорид N-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3Приклад 3 дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N3а. Гілрохлорид N-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)метилаланіну 1.3-дигідроізобензофуран-1-іл)-1-пропіл)гліцину РХ/МС (м/з) 408 (МН+), чистота (УФ 85%). Суміш етилового ефіру N-(3-(5-ціано-1-(43m. Приклад 14: фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл)-1Гідрохлорид N-{3-[6-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3пропіл)гліцину (0,7г), метанолу (6мл) і 6Μ гідрокдигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nсиду натрію (2мл) перемішували при кімнатній метилгліцину температурі протягом 2 годин. Доведення pH до РХ/МС (м/з) 394 (МН+), чистота (УФ 99%). менш ніж 6,5 розведеною соляною кислотою з на3n. Приклад 15: ступною стандартною обробкою етилацетатом Гідрохлорид Ν-{3-[6-хлор-1-(4-метилфеніл)давало сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді 1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nолії (0,2г). метилгліцину РХ/МС (м/з) 355 (МН+), чистота (УФ): >90%. РХ/МС (м/з) 374 (МН+), чистота (УФ 76%). Подібним же чином одержували наступні спо3о. Приклад 16: луки: Гідрохлорид Ν-{3-[6-хлор-1-(4-метоксифеніл)3b. Гідрохлорид N-(3-(5-ціано-1-(4-фторфеніл)1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N1,3-дигідроізобензофуран-1-іл)-1-пропіл)-Nметилгліцину метилгліцину РХ/МС (м/з) 390 (МН+), чистота (УФ 98%). РХ/МС (м/з) 369 (МН+), чистота (УФ): >90%. 3р. Приклад 17 3c. Приклад 4: Гідрохлорид Ν-{3-[5-фтор-1-(4-хлорфеніл)-1,3Гідрохлорид Ν-{3-[l-(3-[хлорфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nдигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nметилгліцину метилгліцину РХ/МС (м/з) 378 (МН+), чистота (УФ 85%). РХ/МС (м/з) 360 (МН+), чистота (УФ 90%). 3q. Приклад 18: 3d. Приклад 5: Гідрохлорид N-{3-[5-фтор-1-(4-метоксифеніл)Гідрохлорид N-{3-[1-(3-трифторметилфеніл)1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nметилгліцину метилгліцину РХ/МС (м/з) 378 (МН+), чистота (УФ 99%). РХ/МС (м/з) 394 (МН+), чистота (УФ 79%). 3r. Приклад 19: 3е. Приклад 6: Гідрохлорид N-{3-[5-трифторметил-1-(4Гідрохлорид N-{3-[1-(3-трифторметилфеніл)фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-11,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nпропіл}-N-метилгліцину метил(1-етил)гліцину РХ/МС (м/з) 412 (МН+), чистота (УФ 81%). РХ/МС (м/з) 422 (МН+), чистота (УФ 79%). 3s. Приклад 20: 3f. Приклад 7: Гідрохлорид N-{3-[5-трифторметил-1-(4 17 75081 18 фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1РХ/МС (м/з) 394 (МН+), чистота (УФ 80%). пропіл}-N-метилаланіну 3aj. Приклад 37: РХ/МС (м/з) 426 (МН+), чистота (УФ 98%). N-[3-(3-метил-1-феніл-1,33t. Приклад 21: дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метилаланін Гідрохлорид N-{3-[5-ціано-1-(3-метил-4РХ/МС (м/з) 354 (МН+), чистота (УФ 78%). фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-13аk. Приклад 38: пропіл}-N-метилгліцину N-[2-(3-метил-1-феніліндан-1-іл)-етил]-аміно}РХ/МС (м/з) 383 (МН+), чистота (УФ 83%). N-метилаланін 3u. Приклад 22: РХ/МС (м/з) 451, чистота (УФ 92%). Гідрохлорид Ν-{3-[5-ціано-1-(4-ціанофеніл)3аl. Приклад 39: індан-1-іл]-1-пропіл}-Ν-метилаланіну N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3РХ/МС (м/з) 388 (МН+), чистота (УФ 80%). дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин 3ν. Приклад 23: Приклад 4 Гідрохлорид Ν-{3-[5-ціано-1-(4-метоксифеніл)4а, Етиловий ефір N-{3-[5-бромхлор-1-(4ί,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nхлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1метилгліцину етил}-N-метилгліцину (226мг, 0,5ммоль) розчиняли РХ/МС (м/з) 381 (МН+), чистота (УФ 81%). в суміші 1:1 тетрагідрофурану і диметоксиетану 3х. Приклад 24: (3мл), що містить тетраГідрохлорид Ν-{3-[5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3кіс(трифенілфосфін)паладій в атмосфері азоту. До дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nреакційної суміші додавали 4-хлорфенілборонову метилгліцину кислоту (102мг, 0,75ммоль) і 0,5Μ водний розчин РХ/МС (м/з) 369 (МН+), чистота (УФ 98%). карбонату натрію (2мл, 1ммоль) і реакційну суміш 3у. Приклад 25: нагрівали до 65°С протягом 18 годин. Розчин розГідрохлорид N-{2-[5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1,3бавляли водою (5мл) і етилацетатом (7мл). Оргадигідроізобензофуран-1-іл]етил}-N-метилгліцину нічний шар відокремлювали і водний шар повторРХ/МС (м/з) 355 (МН+), чистота (УФ 94%). но екстрагували етилацетатом (5мл). Органічні 3z. Приклад 26: екстракти об'єднували і промивали насиченим Гідрохлорид Ν-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)соляним розчином (7мл) перед випарюванням у індан-1-іл]пропіл}-N-метилгліцину присутності 1г силікагелю. Неочищений продукт, РХ/МС (м/з) 392 (МН+), чистота (УФ 98%). абсорбований на силікагелі, виливали в картридж 3аа. Приклад 27: із 20г силікагелю і елюювали за допомогою градієГідрохлорид Ν-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)нтної системи розчинників від гептану до гептаіндан-1-іл]пропіл}-N-метилаланіну ну/етилацетату (1:1) протягом 37 хвилин. Продукт РХ/МС (м/з) 406 (МН+), чистота (УФ 95%). виділяли у вигляді світлої олії (135мг, 64%). РХ/МС 3аb. Приклад 28: 479. Гідрохлорид N-{3-[3-спіроциклопентил-1-(4Сполуки гідролізували, як описано в експериметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1ментальній частині 3а, з одержанням Nпропіл}-N-метилгліцину метилгліцингідрохлоридного похідного. 3ас. Приклад 29: РХ/МС (м/з) 436, чистота (УФ 92%) Гідрохлорид N-[3-(3,3-диметил-1-феніл-1,3Аналогічним чином одержували наступні сподигідробензо[с]тіофен-1-іл)пропіл]-N-метилгліцину луки: 3ad. Приклад 30: 4b. Приклад 40 N-[3-(3,3-диметил-1-феніл-1,3N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-1,3дигідробензо[с]тіофен-1-іл)пропіл]-N-метилаланін дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин PX/MC (м/з) 370 (МН+), чистота (УФ 96%). РХ/МС (м/з) 452, чистота (УФ 94%). 3ае. Приклад 32: 4с. Приклад 41 N-{3-[5-бром-1-(4-хлорфеніл)-1,3N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(2-тіофеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-Nдигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин метилгліцин РХ/МС (м/з) 428, чистота (УФ 96%). РХ/МС (м/з) 440 (МН+), чистота (ELSD 93%). 4d. Приклад 42 3af. Приклад 33: N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3N-{2-[І-(4-Хлорфеніл)-3,3-диметил-1,3дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин РХ/МС (м/з) 450, чистота 91%. РХ/МС (м/з) 374 (МН+), чистота (УФ 72%). 4е. Приклад 43 3ag. Приклад 34: N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-1,3N-[3-(3-метил-1-феніл-1Н-інден-1-іл)пропіл]-Nдигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин метилгліцин РХ/МС (м/з) 466, чистота (УФ 95%). РХ/МС (м/з) 336 (МН+), чистота (УФ 85%). 4f. Приклад 44 3ah. Приклад 35: N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(4N-[3-(5-хлор-1-тіофен-2-іл-1,3трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метилаланін іл]-пропіл}-N-метилгліцин РХ/МС (м/з) 380 (МН+), чистота (УФ 85%). РХ/МС (м/з) 504, чистота (УФ 89%). 3аі. Приклад 36: 4g. Приклад 45 N-[3-(5-хлор-1-тіофен-2-іл-1,3N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1,3дигідроізобензофуран-1-іл)-пропіл]-N-метил(1дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин етил)гліцин РХ/МС (м/з) 456, чистота 96%. 19 75081 20 4h. Приклад 46 дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин N-{2-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(5-хлортіофен-2-іл)PX/MC (м/з) 450, чистота 96%. 1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N4q. Приклад 55 метилгліцин N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,3РХ/МС (м/з) 462, чистота 74%. дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин 4і. Приклад 47 РХ/МС (м/з) 450, чистота 93%. N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(3-метилфеніл)-1,34r. Приклад 56 дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,3РХ/МС (м/з) 436, чистота УФ 94%. дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин 4j. Приклад 48 РХ/МС (м/з) 506, чистота 9!%. N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,34s. Приклад 57 дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(3,4-дихлорфеніл)-1,3РХ/МС (м/з) 436 (МН+), чистота (УФ 91%). дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин 4k. Приклад 49 РХ/МС (м/з) 504, чистота 95%. N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,34t. Приклад 58 дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(2РХ/МС (м/з) 490, чистота 94%. трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-14l. Приклад 50 іл]-пропіл}-N-метилгліцин N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(3РХ/МС (м/з) 504, чистота 78%. трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1Фармакологічні випробування іл]-етил}-N-метилгліцин Сполуки цього винаходу випробували за добРХ/МС (м/з) 490, чистота 89%. ре відомим і надійним тестом з кількісним визна4m. Приклад 51 ченням захоплення гліцину. N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(3Захоплення [3H]-гліцину трифторметилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1Клітини, трасфектовані людськими GIyT-1b, іл]-пропіл}-N-метилгліцин висівали в 96-лункові планшети. Перед експериРХ/МС (м/з) 506, чистота 91%. ментом клітини двічі промивали HBS (10мМ 4n. Приклад 52 Hepes-трис (pH 7,4), 2,5мМ КСI, 1мМ СаСI2, 2,5мМ N-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(3,4-дихлорфеніл)-1,3MgSO4) і попередньо інкубували з випробовувадигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N-метилгліцин ною сполукою протягом 6 хвилин. Потім у кожну РХ/МС (м/з) 490, чистота 89%. лунку додавали 10нМ 3H-гліцину й інкубацію про4о. Приклад 53 довжували протягом 15 хвилин. Клітини двічі проN-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-1,3мивали HBS. Додавали сцинтиляційну рідину і дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин планшети піддали рахуванню на сцинтиляційному РХ/МС (м/з) 470, чистота (УΦ 94%). лічильнику Trilux (Wallac). 4р. Приклад 54 Результати іспиту наступні: Інгібування трансN-{3-[1-(4-Хлорфеніл)-5-(3-метилфеніл)-1,3порту гліцину hGtyTСполуки Назва сполуки 1 2 3f Ν-{3-[1-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N-метилгліцин N-{3-[4-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N3k метилгліцин N-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N3I метилаланін N-{3-[6-хлор-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N3m метилгліцин N-{3-[6-хлор-1-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N3n метилгліцин N-{3-[5-ціано-1-(3-метил-4-фторфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N3t метилгліцин N-{3-[5-ціано-1-(4-метоксифеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N3v метилгліцин 3z N-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл]-пропіл}-N-метилгліцин 3aa N-{3-[5-хлор-1-(4-хлорфеніл)-індан-1-іл]-пропіл}-N-метилаланін N-{3-[5-бром-1-(4-хлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-1-пропіл}-N3ae метилгліцин N-{2-[1-(4-хлорфеніл)-3,3-диметил-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N3af метилгліцин 3ak N-[2-(3-метил-1-феніліндан-1-іл)-етил]-аміно}-Ν-метилаланін N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N3al метилгліцин N-{3-[1-(4-xлopфeнiл)-5-(2-тioфeнiл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-N4c метилгліцин IC50 GlyT-1b 3 5400 4100 5500 7200 9600 5700 8600 1100 470 4000 3500 2200 2200 1200 21 75081 22 Продовження 1 4d 4j 4k 2 N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(4-метилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-пропіл}-Nметилгліцин Ν-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(2-метилфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-Nметилгліцин N-{3-[1-(4-хлорфеніл)-5-(2,5-дихлорфеніл)-1,3-дигідроізобензофуран-1-іл]-етил}-Nметилгліцин 3 1500 710 950 Вищенаведені результати показують, що сполуки цього винаходу здатні інгібувати захоплення гліцину синаптосомами в мікромолярних концентраціях. Комп’ютерна верстка О.Воробєй Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601