Похідні арилоксифенілу та арилсульфанілфенілу як інгібітори транспорту гліцину, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування захворювань

1. Сполуки загальної формули І (R4)г (R1)p AR (R3)s A X N Q C2 2 (19) 1 3 76259 4 утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково (+/-)-{4-[2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл]-2містить ще один гетероатом; або два суміжні R3 метилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; замісники разом утворюють кільце, сконденсоване (+/-)-{4-[2-(4-ізо-пропілфенілсульфаніл)феніл]-2з кільцем AR, вибране з групи, що складається з метилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; R' (+/-)-2-{4-[2-(4-третW W бутилфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5R' R' диметилпіперазин-1-іл}пропіонову кислоту; R'' W W {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]R'' R'' , , , 2(R)-метилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; R' {4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]-2(R),5(S)R' диметилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]-2,2диметилпіперазин-1-іл} оцтову кислоту (+/-)-{4-[5-хлор-2-(4R'' R'' , трифторметилфенілсульфаніл)феніл]-2, метилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; де W являє собою О або S, і R' і R" являють собою {4-[5-хлор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл]водень або С1-6-алкіл; 2(R)-метилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; або два суміжні R3 замісники разом утворюють (+/-)-{4-[2-(4-фенілфенілокси)феніл]-2гетероарил, що містить один або два гетероатоми, метилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; сконденсованих з AR; (+/-)-{4-[2-(4-метилфенілсульфаніл)феніл]трансабо їх кислотно-адитивні солі. 2,5-диметилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; 2. Сполука за п. 1, де Y являє собою N. (+/-)-{4-[2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл]транс3. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, 2,5-диметилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; де Х являє собою S. (+/-)-{4-[2-(2,44. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, диметилфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5де Q являє собою С. диметилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; 5. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, (+/-)-2-{4-[2-(4-трет-бутилфенілсульфаніл)феніл]-3де А являє собою ОН. метилпіперазин-1-іл}пропіонову кислоту; 6. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, {4-[2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл]де р являє собою 1 або 2. піперазин-1-іл}оцтову кислоту; 7. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, (+/-)-2-{4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]-3де m являє собою 1. метилпіперазин-1-іл}пропіонову кислоту; 8. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, або їх фармацевтично прийнятні кислотноде q являє собою 0. адитивні солі. 9. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, 17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуде r являє собою 0 або 1. ку за пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятну 10. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, кислотно-адитивну сіль і щонайменше один фарде s являє собою 1 або 2. мацевтично прийнятний носій або розріджувач. 11. Сполука за будь-яким з вищезгаданих пунктів, 18. Застосування сполуки за пп. 1-16 або її фарде AR являє собою феніл, тіофен, піридил, піримімацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі дил, тіазоліл, імідазоліл або бензотіазоліл. для виготовлення лікарського препарату для ліку12. Сполука за будь-яким з пп.1 - 11, де AR являє вання захворювань, вибраних з групи, що складасобою феніл, r і q обидва дорівнюють 0, р являє ється з шизофренії, включаючи як позитивні, так і собою 1 або 2, s являє собою 1 або 2, r являє сонегативні симптоми шизофренії, та інших психозів, бою 0 або 1, m являє собою 1, R1 являє собою і при поліпшенні пізнавальної функції при станах, СН3, А являє собою ОН, Q являє собою С, Y являє при яких пізнавальні процеси знижені, тобто, хвособою N і Х являє собою S. 3 роби Альцгеймера, деменції унаслідок множинних 13. Сполука за п. 12, де R незалежно вибраний з інфарктів, деменції при СНІД, хвороби Хантінгтогалогену, С1-6-алкокси або С1-6-алкілу. на, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного 14. Сполука за п. 13, де R3 вибраний з групи, що склерозу або захворювань, при яких мозок пошкоскладається з Сl, F, ОСН3, трет-бутилу, 2-пропілу джений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким або метилу. як травма голови або інсульт, і судомних розладів, 15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 4 таких як епілепсія, м'язова спастичність або міокR являє собою СН3. лонус. 16. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє со19. Спосіб лікування захворювання, вибраного з бою: групи, що складається з шизофренії, включаючи як (+/-)-{4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]транспозитивні, так і негативні симптоми шизофренії, та 2,5-диметилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; інших психозів, і при поліпшенні пізнавальної фун(+/-)-{4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5кції при станах, при яких пізнавальні процеси знидиметилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; жені, тобто, хвороби Альцгеймера, деменції унас(+/-)-{4-[2-(4-третлідок множинних інфарктів, деменції при СНІД, бутилфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсона, бічного диметилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; аміотрофічного склерозу або захворювань, при (+/-)-{4-[2-(4-фторфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5яких мозок пошкоджений внутрішнім або зовнішнім диметилпіперазин-1-іл}оцтову кислоту; впливом, таким як травма голови або інсульт, і 5 76259 6 судомних розладів, таких як епілепсія, м'язова терапевтично ефективну кількість вказаної вище спастичність або міоклонус в живому організмі сполуки за пп. 1-16 або її фармацевтично прийнятварини, у тому числі людини, при якому вводять тної кислотно-адитивної солі. Цей винахід відноситься до нових сполук, які є інгібіторами транспортера гліцину, і, по суті, ефективні при лікуванні розладів в ЦНС. Глутамінова кислота є основною збуджувальною амінокислотою в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців і діє через два класи рецепторів, іонотропні і метаботропні рецептори, відповідно. Іонотропні глутаматні рецептори поділяються на три підтипи на основі спорідненості агоністів до цих рецепторів, а саме, на рецептори N-метил-Оаспартату (NMDA), (R,S)-2-аміно-3-(3-гідрокси-5метилізоксазол-4-іл)пропанової кислоти (AMPА) і каїнової кислоти (або каїнату). Рецептори NMDA містять сайти зв'язування для модуляторних сполук, таких як гліцин і поліаміни. Зв'язування гліцину з його рецептором підсилює активацію рецептора NMDA. Така активація рецептора NMDA може бути потенційною мішенню для лікування шизофренії й інших захворювань, пов'язаних з дисфункцією рецептора NMDA. Активацію можна досягти інгібітором транспортера гліцину. Молекулярне клонування виявило існування двох типів транспортерів гліцину, GlyT-1 і GlyT-2, причому GlyT-1 можна далі підрозділити на GlyT1a, GlyT-1b і GlyT-1c. Рецептор NMDA блокується сполуками, такими як фенциклідин, які індукують психотичний стан, що нагадує шизофренію. Аналогічним чином, антагоністи NMDA, такі як кетамін, викликають негативні й когнітивні симптоми, подібні до шизофренії. Це указує на те, що дисфункція рецептора NMDA залучена в патофізіологію шизофренії. З рецептором NMDA пов'язаний ряд захворювань, таких як біль (Yaksh Pain 1989, 37,111-123), еластичність, міоклонус й епілепсія (Truong et al. Movement Disorders 1988, 3, 77-87), а також спроможність до навчання і пам'ять (Rison et al. Neurosci. Biobehav. Rev. 1995,19, 533-552). Вважають, що антагоністи або інгібітори транспортера гліцину дуже корисні при лікуванні шизофренії (Javitt WO 97/20533). Антагоністи або інгібітори транспорту гліцину можна застосовувати для лікування як позитивних, так і негативних симптомів шизофренії, й інших психозів та для поліпшенні пізнавальної функції при станах, при яких пізнавальні процеси знижені, тобто хвороби Альцгеймера, деменції, пов'язаній з множинними інфарктами, деменції, пов'язаній зі СНІДом, хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсона, бокового аміотрофічного склерозу або хвороб, при яких мозок ушкоджений внутрішнім або зовнішнім впливом, таким як травма голови або інсульт. Аналогічним чином, антагоністи транспортера гліцину можуть сприятливо діяти на судомні розлади, такі як епілепсія, м'язова еластичність або міоклонус. Повідомлялося про клінічні випробування з гліцином [Javitt etal.Am.J. Psychiatry 1994,151,12341236 та Leiderman et al. Biol. Psychiatry 1996, 39,213-215]. Лікування високими дозами гліцину, як повідомляється, полегшує симптоми шизофренії. Існує потреба в більш ефективних сполуках для лікування пов'язаних з NMDA захворювань. Цей винахід надає сполуки, які є сильними інгібіторами транспортера гліцину і, отже, їх можна застосовувати при лікуванні захворювань, пов'язаних з дисфункцією NMDA. Цей винахід відноситься до сполук загальної формули І де Υ являє собою Ν, С або СН; χ являє собою О або S; m являє собою 1 або 2; p являє собою 0,1,2, 3 або 4; q являє собою 0, 1 або 2; s являє собою 0,1,2 або 3; r являє собою 0,1 або 2; Q являє собою С, P-OR5 або S=O, де R5 являє собою водень або С1-6-алкіл; А являє собою OR6, де R6 являє собою водень, С1-6-алкіл, арил або арил-С1-6-алкіл, де арил може бути заміщений галогеном, CF3, OCF3, CN, NO2 або С1-6-алкілом; AR являє собою феніл або гетероарил; кожний R4 окремо являє собою С1-6-алкіл, С3-8циклоалкіл або С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл; пунктирна лінія являє собою необов'язковий зв'язок; кожний R1, які можуть бути однаковими або різними, незалежно вибраний з групи, що складається з С1-6-алкілу, або два R1, приєднані до одного і того ж атома вуглецю, можуть утворювати 3-6членний спіроприєднаний циклоалкіл; кожний R2, які можуть бути однаковими або різними, незалежно вибраний з групи, що складається з галогену, ціано, нітро, С1-6-алк(ен/ін)ілу, С16-алк(ен/ін)ілокси, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідрокси-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілокси, С3-8циклоалк(ен)ілу, С3-8-Циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)ілу, ацилу, С1-6-алк(ен/ін)ілоксикарбонілу, С1-6-алк(ен/ін)ілсульфонілу або -NR9R10, де R9 і R10 незалежно являють собою водень, С1-6алк(ен/ін)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-8циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл або арил, або R9 і R10 разом утворюють 3-7-членне кільце, яке необов'язково містить ще один гетероатом; 7 76259 8 кожний R3, яким заміщений AR, можуть бути Винахід пропонує спосіб лікування захворюоднаковими або різними, незалежно вибирають з вань, вибраних з групи, що складається з шизофгрупи, що складається з галогену, ціано, нітро, С1ренії, включаючи як позитивні, так і негативні симС1-6-алк(ен/ін)ілокси, С1-6птоми шизофренії, та інших психозів, і при 6-алк(ен/ін)ілу, алк(ен/ін)ілсульфанілу, гідрокси, гідрокси-С1-6поліпшенні пізнавальної функції при станах, при алк(ен/ін)ілу, галоген-С1-6-алк(ен/ін)ілу, галоген-С1яких пізнавальні процеси знижені, тобто, хвороби С3-8-циклоалк(ен)ілу, С3-8Альцгеймера, деменції унаслідок множинних ін6-алк(ен/ін)ілокси, циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6фарктів, деменції при СНІД, хвороби Хантінгтона, алк(ен/ін)ілсульфонілу, арилу, арил-С1-6хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склеалк(ен/ін)ілокси, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілу, С1-6розу або захворювань, при яких мозок пошкоджеалк(ен/ін)ілоксикарбонілу, ацилу, -NHCO-С1-6ний внутрішнім або зовнішнім впливом, алк(ен/ін)ілу, -CONR11R12, де R11 і R12 незалежно таким як травма голови або інсульт, і судомявляють собою водень, С1-6-алк(ен/ін)іл, С3-8них розладів, таких як епілепсія, м'язова еластичциклоалк(ен)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл ність або міоклонус в живому організмі тварини, у або арил, або R11 і R12 разом з азотом, до якого тому числі людини, який включає введення теравони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке певтично ефективної кількості вказаної вище спонеобов'язково містить ще один гетероатом; луки формули І або її фармацевтично прийнятної або NR13R14, де R13 і R14 незалежно являють кислотно-адитивної солі. собою водень, С1-6-алк(ен/ін)іл, С3-8Докладний опис винаходу циклоалк(ен)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл Переважним варіантом здійснення винаходу є або арил; або R13 і R14 разом з азотом, до якого сполуки, де Υ являє собою N. вони приєднані, утворюють 3-7-членне кільце, яке Переважним варіантом здійснення винаходу є необов'язково містить ще один гетероатом; сполуки, де X являє собою S. або два суміжні R3 замісники разом утворюють Переважним варіантом здійснення винаходу є кільце, сконденсоване з кільцем AR, вибране з сполуки, де Q являє собою С групи, що складається з Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де А являє собою ОН. Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де p являє собою 1 або 2. Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де m являє собою 1. Переважним варіантом здійснення винаходу є сполуки, де q являє собою 0. де W являє собою О або S, a R' і R" являють Переважним варіантом здійснення винаходу є собою водень або С1-6-алкіл; сполуки, де r являє собою 0 або 1. або два суміжні R3 замісники разом утворюють Переважним варіантом здійснення винаходу є гетероарил, що містить один або два гетероатоми, сполуки, де s являє собою 1 або 2. сконденсованих з AR; Переважним варіантом здійснення винаходу є або їх кислотно-адитивні солі. сполуки, де AR являє собою феніл, тіофен, піриУ разі, коли р, q, r або s дорівнюють 0, замісдил, піримідил, тіазоліл, імідазоліл або бензотиниками є атоми водню. золіл. Якщо Υ являє собою С, то присутня пунктирна Переважним варіантом здійснення, вказаного лінія. Пунктирна лінія не присутня, якщо Υ являє вище, є сполуки, де R4 являє собою СН3. собою N або СН. Переважним варіантом здійснення винаходу є Винахід пропонує вказані вище сполуки форсполуки, де AR являє собою феніл, а r і q дорівмули І для застосування як лікарського засобу. нюють 0, p являє собою 1 або 2, s являє собою 1 Винахід пропонує фармацевтичну композицію, або 2, r являє собою 0 або 1, m являє собою 1, R1 що містить вказану вище сполуку формули І або її являє собою СН3, А являє собою ОН, Q являє софармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль бою С, Υ являє собою N і X являє собою S. і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний Ще більш переважним варіантом здійснення, носій або розріджувач. вказаного вище, є сполуки, де R3 є незалежно виВинахід пропонує застосування вказаної вище браним з галогену, С1-6-алкокси або С1-6-алкілу. сполуки формули І або її фармацевтично прийнятЩе більш переважним варіантом здійснення, ної кислотно-адитивної солі для виготовлення лівказаного вище, є сполуки, де R3 є вибраним з карського препарату для лікування захворювань, групи, що складається з СІ, F, ОСН3, трет-бутилу, вибраних з групи, що складається з шизофренії, 2-пропілу або метилу. включаючи як позитивні, так і негативні симптоми Особливо переважними варіантами здійсненшизофренії, та інших психозів, і при поліпшенні ня винаходу є такі, де сполука винаходу є будьпізнавальної функції при станах, при яких пізнаваякою з наступних: льні процеси знижені, тобто хвороби Альцгеймера, (+/-)-{4-[2-(4деменції унаслідок множинних інфарктів, деменції метоксифенілсульфаніл)феніл]транс-2,5при СНІД, хвороби Хантінгтона, хвороби Паркінсодиметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, на, бічного аміотрофічного склерозу або захворю(+/-)-{4-[2-(4-хлорфенілсульфаніл)феніл]трансвань, при яких мозок пошкоджений внутрішнім або 2,5-диметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, зовнішнім впливом, таким як травма голови або (+/-)-{4-[2-(4-третінсульт, і судомних розладів, таких як епілепсія, бутилфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5м'язова спастичність або міоклонус. 9 76259 10 диметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, лічний або біциклічний карбоцикл, що має від (+/-)-{4-[2-(4трьох до восьми атомів С, і включає один подвійфторфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5ний зв'язок. диметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, Терміни "С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл", (+/-)-{4-[2-(4-трет"С3-8-циклоалк(ен)іл" і "С1-6-алк(ен/ін)іл" є такими, бутилфенілсульфаніл)феніл]-2-метилпіперазин-1як визначено вище. іл}оцтова кислота, Терміни "С1-6-алк(ен/ін)ілокси", "С1-6(+/-)-{4-[2-(4-ізо-пропілфенілсульфаніл)феніл]алк(ен/ін)ілсульфаніл", "гідрокси-С1-6-алк(ен/ін)іл", 2-метилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, галоген-С1-6-алк(ен/ін)іл", "галоген-С1-6(+/-)-2-{4-[2-(4-треталк(ен/ін)ілокси", "С1-6-алк(ен/ін)ілсульфоніл" тощо бутилфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5позначають такі групи, де С1-6-алк(ен/ін)іл є таким, диметилпіперазин-1-іл}пропіонова кислота, як визначено вище. {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]У використовуваному тут значенні, "С1-62(R)-метилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, алк(ен/ін)ілоксикарбоніл" відноситься до груп фо{4-[2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]рмули "С1-6-алк(ен/ін)іл-О-СО-", в якій С1-62(R),5(S)-диметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, алк(ен/ін)ілові групи є такими, як визначено вище. {4-[5-хлор-2-(4-метоксифенілсульфаніл)феніл]Термін "ацил", що використовується тут, від2,2-диметилпіперазин-1-іл} оцтова кислота, носиться до формільної, С1-6(+/-)-{4-[5-хлор-2-(4алк(ен/ін)ілкарбонільної, арилкарбонільної, арилтрифторметилфенілсульфаніл)феніл]-2С1-6-алк(ен/ін)ілкарбонільної, С3-8метилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, циклоалк(ен)ілкарбонільної або "С3-8{4-[5-хлор-2-(3-метоксифенілсульфаніл)феніл]Циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілкарбонільної групи. 2(R)-метилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, Термін, що використовується тут, "3-7-членне (+/-)-{4-[2-(4-фенілфенілокси)феніл]-2кільце, що необов'язково містить ще один гетероаметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, том", відноситься до кільцевих систем, таких як 1(+/-)-{4-[2-(4мофолініл, 1-піперидиніл, 1-азепініл, 1-піперазиніл, метилфенілсульфаніл)феніл]транс-2,51-гомопіперазиніл, 1-імідазоліл, 1-піроліл або 1диметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, піразоліл, усі з яких можуть бути далі заміщеними (+/-)-{4-[2-(4-iзоС1-6-алкілом. пропілфенілсульфаніл)феніл]транс-2,5Термін "гетероарил" може представляти 5диметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, членні моноциклічні кільця, такі як 3H-1,2,3(+/-)-{4-[2-(2,4оксатіазол, 1,3,2-оксатіазол, 1,3,2-діоксазол, 3Hдиметилфенілсульфаніл)феніл]транс-2,51,2,3-дитіазол, 1,3,2-дитіазол, 1,2,3-оксадіазол, диметилпіперазин-1-іл}оцтова кислота, 1,2,3-тидіазол, 1H-1,2,3-тіазол, ізоксазол, оксазол, (+/-)-2-{4-[2-(4-третізотіазол, тіазол, 1Н-імідазол, 1H-піразол, 1Hбутилфенілсульфаніл)феніл]-3-метилпіперазин-1пірол, фуран або тіофен, і 6-членні моноциклічні іл}пропіонова кислота, кільця, такі як 1,2,3-оксатіазин, 1,2,4-оксатіазин, {4-[2-(4-ізопропілфенілсульфаніл)феніл]1,2,5-оксатіазин, 1,4,2-оксатіазин, 1,4,3-оксатіазин, піперазин-1-іл}оцтова кислота, 1,2,3-діоксазин, 1,2,4-діоксазин, 4H-1,3,2(+/-)-2-{4-[2-(4-метоксифенілсульфаціл)феніл]діоксазин, 1,4,2-діоксазин, 2H-1,5,2-діоксазин, 3-метилпіперазин-1-іл}пропіонова кислота, 1,2,3-дитіазин, 1,2,4-дитіазин, 4H-1,3,2-дитіазин, або їхні фармацевтично прийнятні кислотно1,4,2-дитіазин, 2H-1,5,2-дитіазин, 2H-1,2,3адитивні солі. оксадіазин, 2H-1,2,4-оксадіазин, 2H-1,2,5Визначення замісників оксадіазин, 2H-1,2,6-оксадіазин, 2H-1,3,4Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. оксадіазин, 2H-1,2,3-тіадіазин, 2H-1,2,4-тіадіазин, Вираз "С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6-алкільну, 2H-1,2,5-тіадіазин, 2H-1,2,6-тіадіазин, 2H-1,3,4С1-6-алкенільну або С1-6-алкінільну групу. Вираз тіадіазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 2H-1,2"С3-8-циклоалк(ен)іл" означає С3-8-циклоалкільну оксазин, 2H-1,3-оксазин, 2H-1,4-оксазин, 2H-1,2або циклоалкенільну групу. тіазин, 2H-1,3-тіазин, 2H-1,4-тіазин, піразин, піриТермін "С1-6-алкіл" відноситься до розгалужедазин, піримідин, 4H-1,3-оксатіїн, 1,4-оксатіїн, 4Hної або нерозгалуженої алкільної групи, яка міс1,3-діоксин, 1,4-діоксин, 4H-1,3-дитіїн, 1,4-дитіїн, тить від одного до шести атомів вуглецю включно, піридин, 2H-піран або 2H-тіїн. такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2Термін "арил" відноситься до карбоциклічних бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл. ароматичних систем, таких як феніл і нафтил. Подібним чином, терміни "С2-6-алкеніл" і "С2-6Кислотно-адитивними солями за цим винахоалкініл", відповідно, позначають такі групи, які місдом є переважно фармацевтично прийнятні солі тять від двох до шести атомів вуглецю, включаючи сполук за винаходом, одержані при взаємодії з один подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, нетоксичними кислотами. Прикладами таких оргавключаючи, але, не обмежуючись ними, етеніл, нічних солей є солі малеїнової, фумарової, бенпропеніл, бутенІл, етиніл, пропініл і бутиніл. зойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, бісТермін "С3-8-циклоалкіл" позначає моноциклічметиленсаліцилової, метансульфонової, етандиний або біциклічний карбоцикл, який містить від сульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцитрьох до восьми С-атомів, включаючи, але, не лової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, обмежуючись ними, циклопропіл, циклопентил, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, циклогексил тощо. стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, Термін "С3-8-циклоалкеніл" позначає моноцикр-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфоно 11 76259 12 вої та теофіліноцтової кислот, а також утворені з можуть бути введені будь-яким звичайним шля8-галогентеофілінами, наприклад, 8хом, наприклад, перорально у формі таблеток, бромотеофіліном. Типовими прикладами таких капсул, порошків, сиропів тощо, або парентеральнеорганічних солей є солі хлористоводневої, броно у формі розчинів для ін'єкцій. Для приготування мистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорвказаних композицій можуть бути використані споної та азотної кислот. соби, добре відомі на практиці, і можуть бути виКрім того, сполуки за цим винаходом можуть користані будь-які фармацевтично прийнятні носії, існувати в несольватованих і сольватованих форрозріджувачі, ексципієнти або інші добавки, що мах, одержаних при використанні фармацевтично звичайно використовуються на практиці. прийнятних розчинників, таких як вода, етанол Зручно вводити сполуки винаходу у стандарттощо. Сольватовані форми звичайно еквівалентні ній дозованій формі, яка містить вказані сполуки в несольватованим формам відповідно до цілей кількості приблизно від 0,01 до 100мг. Загальна цього винаходу. добова доза звичайно знаходиться в інтервалі Деякі сполуки даного винаходу мають хіральні приблизно 0,05-500мг і найбільш переважно прибцентри, і такі сполуки існують у формі ізомерів лизно від 0,1 до 50мг активної сполуки винаходу. (тобто енантіомерів або діастереомерів). Винахід Сполуки винаходу одержують за наступними охоплює всі такі ізомери і будь-які їх суміші, вклюзагальними способами. чаючи рацемічні суміші. Алкілування аміну формули II алкілувальним Рацемічні форми можна розподілити на оптиагентом формули III чні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом розподілу їхніх діастереомерних солей за допомогою оптично активної кислоти та наступного вивільнення оптично активної амінної сполуки шляхом обробки основою. Іншим способом розподілу рацематів на оптичні антиподи є хроматографія на оптично активній матриці. Рацемічні сполуки за цим винаходом можна також розподілити на оптичні антиподи, наприклад, фракційною кристалізацією d- або 1-солей (тартратів, манделатів або камфорсульфонатів). Сполуки за цим винаходом де L являє собою зручну групу, що видаляєтьможна розподілити шляхом утворення діастереося, таку як галоген або тозилат. Замісники AR, R1мерних похідних. R4, Υ, Q, X, A, m, p, q, r i s є такими, як визначено Можуть бути використані додаткові способи вище. Реакцію звичайно проводять у відповідному розподілу оптичних ізомерів, відомі фахівцям в розчиннику, такому як етанол, Ν,Νданій галузі техніки. Такими способами є обговодиметилформамід або ацетонітрил, що містить рені [J. Jaques, A. Collet and S. Wilen в неорганічну основу, таку як карбонат калію або "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John цезію, або органічну основу, таку як NWiley and Sons, New York (1981)]. етилдіізопропіламін, при підвищеній температурі Оптично активні сполуки також можуть бути 40-120°С. Сполуку формули І, де Q являє собою одержані з оптично активних початкових речовин. вуглець, і А являє собою OR6, де R6 являє собою Фармацевтичні композиції водень, можна одержати з відповідних складних Фармацевтичні композиції винаходу можуть ефірів COOR6, де R6 являє собою нерозчинний бути одержані за стандартними способами, відополімер або С1-6-алкіл, арил або арил-С1-6-алкіл. мими з рівня техніки. Наприклад, таблетки можуть Перетворення можна виконувати в лужних умовах, бути одержані змішанням активного інгредієнта із наприклад, з використанням водного гідроксиду звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і натрію в спиртовому розчиннику, або в кислотних подальшим пресуванням суміші на звичайній табумовах, коли R6 являє собою трет-бутильну групу летувальній машині. Приклади ад'ювантів або роабо нерозчинний полімер. зріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, Сполуки формули II можна одержати за будькартопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, жеякою з наступних реакцій: латин, лактозу, камеді і подібні. Для такої мети, як а) хімічним перетворенням сполуки формули фарбування, додання смаку, консервація тощо, IV можуть бути використані будь-які інші ад'юванти або добавки, які забезпечують сумісність з активними інгредієнтами. Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкції, переважно - в стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням ним відповідних ампул або пляшечок. Можуть бути в якій R1, R2, m, р, q, Χ, Υ і Ζ є такими, як видодані будь-які відповідні добавки, які звичайно значено вище, на відповідну сполуку діазонію і використовуються на практиці, такі як агенти ізоподальшою реакцією із сполукою HX-AR-(R3)s, де тонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. AR, X, R і s є такими, як визначено вище; Фармацевтичні композиції даного винаходу b) хімічним синтезом, зображеним на схемі І або виготовлені відповідно до даного винаходу, 13 де AR, R1, R2, R3, s, m, p, q і X є такими, як визначено вище, і S у кружку являє собою твердий носій; с) хімічним синтезом, зображеним на схемі II, де X являє собою О, a Y являє собою N. 76259 14 в'язковим одночасним зняттям захисту де R1, R2, R3, X, m, р, q і s є такими, як визначено вище, і R являє собою або атом водню, або групу ВОС; f) гідруванням подвійного зв'язку в Сполуці формули VIII в якій R1, R2, R3, X, m, p, q і s є такими, як визначено вище; g) дезоксигенуванням і зняттям захисту сполуки формули VII ; d) хімічною реакцією сполуки формули V в якій R , R , X, s i q є такими, як визначено вище, і G являє собою атом брому або йоду, із сполукою формули VI в якій R1, m і p є такими, як визначено вище; e) дегідратацією сполуки формули VII з необо в якій R1, R2, R3, X, m, р, q і s є такими, як визначено вище, і R являє собою або атом водню, або групу ВОС. Діазотування з подальшою реакцією із сполукою HS-Ar-(R3)s відповідно до способу а) виконують додаванням солі діазонію відповідного аніліну до розчину натрієвої солі тіофенолу у воді, що містить суспензію міді. Початкову речовину формули IV одержують, як вказано нижче. Проводять реакцію похідного фторнітробензолу з похідним піперазину в розчиннику, такому як ДМФA, NMP або інший диполярний апротонний розчинник, що містить органічну основу, таку як триетиламін, для отримання похідного ортонітрофенілпіперазину. Потім нітрогрупу відновлюють з використанням стандартних методик, відомих фахівцям в даній галузі, для отримання початкової речовини формули IV. Для похідних 2,5-диметилпіперазину одержували N-бензил-2(R),5(S)-диметилпіперазин відповідно до відомих з літератури методик [Aicher et al J. Med. Chem. 2000,43,236-249]. М-бензил 15 76259 16 2(S),5(R)-диметилпіперазин одержували відповідповідних простих ефірів шляхом металоно до патентної заявки WO 00/71535. галогенного обміну з наступним додаванням підПослідовність реакцій в способі b) здійснюють хожого електрофілу формули IX за способом, анавідповідно до способів, описаних в патентній заявлогічно описаному у [Palmer et al J. Med. Chem. ці WO 01/49681. Діаміни або комерційно доступні, 1997, 40, 1982-1989]. Відповідно заміщені 1або синтезуються за способами, відомими хімікамбромофенілсульфанілбензоли одержували за фахівцям в даній галузі. Комплексні сполуки заліспособом, подібним описаному в літературі: реак6 цією відповідно заміщених тіофенолів з відповідно за, подібні гексафторфосфату -1,2заміщеними арилйодидами згідно з [Schopfer and дихлорбензол- 5-циклопентадієнілзаліза(ll), і заSchlapbach Tetrahedron 2001, 57 3069-3073, Bates міщені аналоги синтезують відповідно до методик, et al., Org. Lett. 2002, 4,2803-2806 та Kwong et al. відомих з літератури [Pearson et al. J. Org. Chem. Org. Lett. 2002, 4 (y друці)]. Відповідні заміщені 11996, 61,1297-1305], або синтезують за способабромофеноксибензоли можна отримати, як описами, відомими хімікам-фахівцям в даній галузі. но у [Buck et al. Org. Lett. 2002, 4,1623-1626]. ВиПочаткову речовину в способі с) одержують далення групи ВОС проводили за стандартними поєднанням ортобромфенолу з відповідною арилспособами, відомими фахівцям в даній галузі. бороновою кислотою або складним боронатним ефіром за методикою, відомою з літератури [Evans et al., Tet. Lett, 1998,39, 2947-2940]. Одержаний бромід простого біарилового ефіру потім піддають поєднанню, використовуючи паладієвий каталізатор, із захищеним піперазином, де захисна група звичайно може бути, але не виключно, похідним трет-бутилоксикарбонілу (ВОС) або бензилоксикарбоніл (CBZ), і захисну групу (PG) потім видаляють кислотним відщеплюванням, наприклад, з викориПриклади станням хлористого водню в спиртовому розчинЗагальні способи нику для видалення групи ВОС або каталітичного Дані аналізу РХ-МС одержували на приладі РЕ гідрогенолізу у разі CBZ, видаленого для отриманSciex API 150EX, забезпеченому джерелом іонного ня проміжних сполук формули II, де X являє собою розпилення IonSpray і РХ-системою Shimadzu LCО, a Y являє собою N. Загальні способи видалення 8A/SLC-10A. Колонка: 30X4,6мм Waters Symmetry відповідних захисних груп описані в керівництві C18 з розміром частинок 3,5мкм. Система розчин[Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene ників: А - це вода/трифторооцтова кислота and P.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN (100:0,05), а В це во0471623016]. да/ацетонітрил/трифторооцтова кислота Реакцію сполуки формули V з діаміном фор(5:95:0,03). Метод: елюювання з лінійним градієнмули VI в способі d) проводили за способом, анатом від 90% А до 100% В за 4 хвилини і з об'ємною логічно описаному у [Nishiyama et al. Tetrahedron витратою 2мл/хв. Чистоту визначали інтеграцією Lett. 1998, 39, 617-620]. Початкову речовину форУФ (254нм) і слідом ELSD. Час утримання (RT) мули VI одержували за способом, аналогічно опивиражали в хвилинах. саному у [Schopfer et al. Tetrahedron 2001, 57, Препаративну РХ-МС-очистку проводили на 3069-3073]. тому ж приладі. Колонка: 50X20мм YMC ODS-A з Реакцію дегідратації сполуки формули VII з розміром частинок 5мкм; метод: елюювання з лінеобов'язковим одночасним зняттям захисту в нійним градієнтом від 80% А до 100% В за 7 хвиспособі e) проводили за способом, аналогічно лин з об'ємною витратою 22,7мл/хв. Фракційний описаному у [Palmer et al. J. Med. Chem. 1997, 40, збір проводили за допомогою МС-детектування 1982-1989]. Початкову речовину формули VII одерозгалуженого потоку. ржували із сполуки формули VII, в якій R являє Спектр 1Н-ЯМР реєстрували при 500,13МГц на собою групу ВОС, зняттям захисту хлористоводприладі Bruker Avance DRX500 або при 250,13МГц невою кислотою в метанолі. Сполуки формули VII на приладі Bruker AC 250. Як розчинники викорисможна одержати, як описано у [Palmer et al J. Med. товували дейтеровані метиленхлорид (99,8%D), Chem. 1997, 40, 1982-1989]. хлороформ (99,8%D) або диметилсульфоксид Відновлення подвійного зв'язку відповідно до (99,8%D). Як внутрішній стандарт використовували способу f) в цілому проводять каталітичним гідруTMS. Значення хімічних зсувів виражали в мільванням при низькому тиску (