Застосування одного або комбінації фітоканабіноїдів для лікування епілепсії

Реферат: Винахід стосується застосування канабідіолу (CBD) в лікуванні парціального нападу, де CBD присутній в кількості, яка забезпечує добову дозу щонайменше 400 мг. UA 108852 C2 (12) UA 108852 C2 UA 108852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС Даний винахід стосується застосування одного або комбінації фітоканабіноїдів для лікування епілепсії і, більш конкретно, застосування тетрагідроканабіварину (THCV) для лікування генералізованого нападу і/або канабідіолу (CBD) при генералізованому нападі і/або парціальних нападах (на протилежність нападам при локалізації осередку в скроневій частці). РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Епілепсія являє собою хронічний неврологічний розлад, що представляє широкий спектр захворювань, на які страждають приблизно 50 мільйонів чоловік по всьому світу (Sander, 2003). Досягнення відносно розуміння власної "ендоканабіноїдної" системи людини привели до припущення, що деякі лікарські засоби на основі конопель можуть мати потенціал для лікування цього порушення, пов'язаного з гіперзбудливістю центральної нервової системи (Mackie, 2006, Wingerchuk, 2004, Alger, 2006). Коноплям приписують як проконвульсивні (Brust et al., 1992), так і противоконвульсивні ефекти. Таким чином, ще буде потрібно встановити, чи є канабіноїди ще не встановленим терапевтичним протисудомним препаратом або, навпаки, потенційним фактором ризику для споживачів конопель у відновних і медичних цілях (Ferdinand et al., 2005). У 1975 Consroe et al. описали випадок молодого чоловіка, у якого стандартне лікування (фенобарбітал і фенітоїн) не забезпечувало контроль над нападами. Коли він почав курити коноплі разом зі стандартним лікуванням, у нього не було нападів. Однак, коли він вживав коноплі окремо, напади поновлювалися. Вони зробили висновок, що "марихуана може мати протисудомний ефект при епілепсії у людини". Дослідження NG (1990) залучало більш велику вибірку з 308 пацієнтів з епілепсією, які були госпіталізовані після їх першого нападу. Їх порівнювали з контрольною вибіркою з 294 пацієнтів, які не мали нападів, і було відкрито, що вживання конопель, як виявилося, знижує імовірність нападу. Однак це дослідження було піддане критиці в звіті Institute of Medicine (1999), де затверджується, що дослідження було "слабим", оскільки "воно не включало визначення стану здоров'я до госпіталізації і відмінності в стані здоров'я могли вплинути на вживання ними лікарських засобів". У WO 02/064109 вказуються антиепілептичні ефекти канабіноїду канабідіолу (CBD). У WO 2006/054057 вказується на потенційне застосування THCV для лікування епілепсії серед ряду захворювань. У WO 2009/007697 описані склади, що містять THCV і CBD. У трьох контрольованих випробуваннях був досліджений протиепілептичний потенціал канабідіолу. У кожному з них канабідіол давали в пероральній формі людям, що страждають генералізованими тоніко-клонічними або фокальними нападами. Cunha et al. (1980) описали дослідження на 16 пацієнтах з тоніко-клонічними нападами, у яких традиційна терапія не мала успіху. Їм проводили регулярну терапію і терапію 200-300 мг або канабідіолу, або плацебо. Серед пацієнтів, які одержували CBD, у 3 було показане повне поліпшення, у 2 - парціальне, у 2 - невелике, а у 1 не було змін. Єдиним небажаним ефектом була м'яка седативна дія. Серед пацієнтів, яким вводили плацебо, у 1 відбулося поліпшення, і у 7 не було змін. Ames (1986) описав менш успішне дослідження, в якому 12 пацієнтам з епілепсією давали 200-300 мг канабідіолу на добу на доповнення до стандартних протиепілептичних лікарських засобів. Не було виявлено суттєвого поліпшення в частоті нападів. Trembly et al. (1990) описують відкрите випробування з одним пацієнтом, якому вводили 900-1200 мг канабідіолу на добу протягом 10 місяців. Це випробування продемонструвало, що частота нападів у пацієнта суттєво знизилася. Можливо суттєво, що протягом майже 20 років після цих випробувань не було подальшого розвитку. Це можна пов'язати з рядом факторів, включаючи загальне упередження проти лікарських засобів на основі конопель. Також можливо, що рівні доз, використовувані в цих випробуваннях, не були оптимальними, але заявник визначив, що канабіноїди можуть давати дзвоноподібні криві доза-ефект. На доповнення до описів, які вказують на те, що CBD може бути корисним, існує звіт (Davis & Ramsey) про тетрагідроканабінол (THC), що вводиться 5 дітям, що знаходяться в стаціонарах, які не відповідали на стандартне лікування (фенобарбітал і фенітоїн). Одна з них повністю звільнилася від нападів, одна практично повністю звільнилася від нападів, а у інших трьох не виникло погіршення. Однак, існує більше сорока упізнаваних типів епілептичного синдрому, парціально внаслідок того, що схильність до нападів варіює від пацієнта до пацієнта (McCormick and Contreras, 2001, Lutz, 2004), і задачею є знаходження лікарських засобів, ефективних проти цих різних типів. 1 UA 108852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Нейрональна активність є необхідною умовою для належного функціонування головного мозку. Однак порушення рівноваги збудження-інгібування в нейрональній активності може індукувати епілептичні напади. Ці епілептичні напади можна поділити на дві основних категорії: парціальні і генералізовані напади. Парціальні напади виникають в конкретних областях головного мозку і залишаються локалізованими - найчастіше в скроневих частках (включаючи гіпокап), в той час як генералізовані напади виникають у всьому передньому мозку як вторинна генералізація парціального нападу (McCormick and Contreras, 2001, Lutz, 2004). Ця концепція класифікації на парціальні і генералізовані напади не ставала загальною практикою доти, поки International League Against Epilepsy в 1969 не опублікувала схему класифікації епілептичних нападів (Merlis, 1970, Gastaut, 1970, Dreifuss et al., 1981). International League Against Epilepsy далі поділила парціальні напади, розділяючи їх на прості і комплексні, залежно від присутності або порушення свідомості (Dreifuss et al., 1981). Також ліга поділила генералізовані напади на численні клінічні типи нападів, деякі приклади яких описані нижче. Часто виникають малі епілептичні напади, що включають раптовий початок і переривання поточної активності. Крім того, сповільнюється або утруднюється мова у випадку нападів, що тривають тільки декілька секунд (Dreifuss et al., 1981). Тоніко-клонічні напади, часто відомі як "великий епілептичний напад", є такими з генералізованих нападів, що найчастіше зустрічаються (Dreifuss et al., 1981). Цей тип генералізованих нападів має дві стадії: тонічне скорочення м'язів, яке потім приводить до клонічної стадії конвульсивних рухів. Пацієнт залишається без свідомості протягом нападу і протягом різних періодів часу після цього. Атонічні напади, відомі як "напади падіння", є результатом раптової втрати тонусу конкретного м'яза, групи м'язів або всіх м'язів в організмі (Dreifuss et al., 1981). Початок епілептичних нападів може бути загрозливим для життя, при цьому хворі також мають тривалі наслідки для здоров'я (Lutz, 2004). Ці наслідки можуть мати множину форм: - проблеми з психічним здоров'ям (наприклад, перешкоджання нормальному розвитку глутаматергічних синапсів в дитячому віці); - когнітивні порушення (наприклад, зменшення здатності нейрональних ланцюгів в гіпокампі до навчання і збереження спогадів); - морфологічні зміни (наприклад, селективна втрата нейронів в областях CA1 і CA3 гіпокампа у пацієнтів з епілепсією серединної скроневої частки в результаті ексайтотоксичності) (Swann, 2004, Avoli et al., 2005). Потрібно зазначити, що епілепсія також суттєво впливає на спосіб життя хворого, який потенційно живе в страху подальшого пошкодження (наприклад травми голови) внаслідок тоніко-клонічних нападів або нездатності виконувати повсякденні задачі, або нездатності водити автомобіль, якщо тільки він не знаходиться в тривалому вільному від нападів періоді (Fisher et al., 2000). Три усталені і широко використовувані моделі in vivo для гострого нападу, який імітує нейрональну активність і подальші фізичні симптоми, що виявляються у людей з епілепсією при нападі, являють собою: - індуковану пентилентетразолом модель генералізованих нападів (Obay et al., 2007, Rauca et al., 2004); - індуковану пілокарпіном модель нападів з осередком в скроневій частці (тобто гіпокампі) (Pereira et al., 2007); і - індуковану пеніциліном модель парціальних нападів (Bostanci and Bagirici, 2006). Це забезпечує ряд моделей нападів і епілепсії, важливих для терапевтичного дослідження у людини. Задачею даного винаходу є ідентифікація фітоканабіноїдів або комбінацій фітоканабіноїдів, які застосовні для лікування певних форм нападів, асоційованих з епілепсією. Іншою задачею даного винаходу є визначення діапазонів доз які, ймовірно, виявляться ефективними, і ідентифікація комбінацій канабіноїдів (які можуть бути присутніми в різних хемотипах або сортах конопель), які, ймовірно, виявляться більш корисними, внаслідок можливих відмінностей в їх механізмах дії. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Згідно з першим аспектом даного винаходу, надаються один або декілька фітоканабіноїдів, вибраних з групи, що складається з тетрагідроканабіварину (THCV) і канабідіолу (CBD), для застосування для лікування генералізованих нападів і/або парціальних нападів. Переважно лікарський засіб призначений для лікування клонічних і/або тонічних нападів. 2 UA 108852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважна добова доза THCV складає щонайменше 1,5 мг, більш переважно щонайменше від 5 до 10 і до 15 мг або більше. Переважно THCV застосовують в комбінації щонайменше з другим терапевтично ефективним канабіноїдом, переважно CBD. CBD переважно присутній в кількості, яка забезпечує добову дозу щонайменше 400 мг, більш переважно щонайменше 600 і аж до 800 мг або більше, але переважно менше 1200 мг. Канабіноїди можуть бути присутніми як чисті або виділені канабіноїди або у формі рослинних екстрактів. Коли використовують рослинний екстракт, переважно, щоб вміст THC складав менше 5 % по масі від всіх канабіноїдів, більш переважно менше від 4 до 3, 2 і 1 %. THC можна селективно добувати з екстрактів з використанням таких способів, як хроматографія. Також винахід поширюється на застосування фітоканабіноїду для виготовлення лікарського засобу для лікування конкретної форми епілепсії. Згідно з другим аспектом даного винаходу, надається композиція для застосування для лікування генералізованих нападів і/або парціальних нападів, яка містить THCV і/або CBD. Композиція переважно має форму рослинного екстракту, що містить один або декілька фітоканабіноїдів і один або декілька ексципієнтів. Згідно з третім аспектом даного винаходу, надається THCV і/або CBD для застосування для виготовлення лікарського засобу для лікування генералізованих нападів і/або парціальних нападів. Згідно з четвертим аспектом даного винаходу, надається спосіб лікування генералізованих нападів і/або парціальних нападів, який включає введення пацієнту лікарського засобу, що містить ефективну кількість THCV і/або CBD. Комбіноване застосування основане на, безсумнівно, різних механізмах дії, враховуючи різні результати, спостережувані в різних моделях на тваринах і в різних дозах. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Варіанти здійснення винаходу далі описані в цьому документі за допомогою прикладених креслень. На фіг. 1 представлений латентний період до початкової і пізньої тяжкості нападів. Представлена середня латентність до першого судомного м'язового руху (FMJ) і показника 3,5±S.E.M. (стандартна помилка середнього) для носія або низьких, середніх або високих доз THCV BDS і 70 мг/кг PTZ. n=8-10. На фіг. 2 представлена тривалість нападу і час до смерті. Представлені середня тривалість нападів у тварин, які вижили, і час від першої ознаки нападу до смерті у тих тварин, які загинули, ±S.E.M. для носія або для низьких, середніх або високих доз THCV BDS і 70 мг/кг PTZ. n=3-10 залежно від частки тварин, які загинули в межах експериментальних груп. ∫ = в групі, що одержувала носій, не було смертей і, таким чином, величина тут не представлена. На фіг. 3 представлені середні показники тяжкості. Середні показники тяжкості для груп тварин, яким вводили носій або низькі, середні або високі дози THCV BDS перед 70 мг/кг PTZ. n=10 для всіх груп. На фіг. 4 представлені показники смертності. Показники смертності виражені як проценти для тварин, яким вводили носій або низькі, середні або високі дози THCV BDS і 70 мг/кг PTZ. n=10 для всіх груп. ∫ = в групі, що одержувала носій, не було смертей і, таким чином, величина не представлена. На фіг. 5 представлений латентний період для початкової і пізньої тяжкості нападів. Представлена середня латентність до першого судомного м'язового руху (FMJ) і показника 3,5±S.E.M. для носія або низьких, середніх або високих доз THCV BDS і 80 мг/кг PTZ. n=7-10. На фіг. 6 представлена тривалість нападу і час до смерті. Представлені середня тривалість нападів у тварин, які вижили, і час від першої ознаки нападу до смерті у тих тварин, які загинули, ±S.E.M. для носія або для низьких, середніх або високих доз THCV BDS і 80 мг/кг PTZ. n=3-7 залежно від частки тварин, які загинули в експериментальних групах. На фіг. 7 представлені середні показники тяжкості. Середні показники тяжкості для груп тварин, яким вводили носій або низькі, середні або високі дози THCV BDS перед 80 мг/кг PTZ. n=10 для всіх груп. На фіг. 8 представлені показники смертності. Показники смертності виражені як проценти для тварин, яким вводили носій або низькі, середні або високі дози THCV BDS і 80 мг/кг PTZ. n=10 для всіх груп. На фіг. 9A-D представлений індукований PTZ розвиток нападу і його тривалість у випадку чистого THCV. На А, В і С представлена середня латентність (с) від першої ін'єкції 80 мг/кг PTZ до: першої ознаки нападу (А); розвитку міоклонічних нападів (В) і повних тоніко-клонічних 3 UA 108852 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нападів (С) для груп, в яких вводили носій і THCV. n=5-16, залежно від зустрічальності кожного показника в конкретній групі. (D) представлена середня тривалість нападів (с) у тварин, які вижили після нападу. Всі величини ±S.E.M., *вказують на значущу відмінність від групи носія (Р