Кристалічна форма рилапладибу

Реферат: Описана нова кристалічна форма рилапладибу. (72) Винахідник(и): Лі Мей-інь (GB) (73) Власник(и): ГЛАКСО ГРУП ЛІМІТЕД, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, United Kingdom (GB) (74) Представник: Міхашина Людмила Михайлiвна, реєстр. №14 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 02/30904 A1 (SMITHKLINE BEECHAM PLC [GB]; HICKEY DEIRDRE MARY BERNADETTE [GB]), 18.04.2002 UA 114607 C2 (12) UA 114607 C2 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Нова кристалічна форма Даний винахід відноситься до нової кристалічної форми інгібуючої Lp-PLA2 сполуки N-[1-(2метоксіетил)-піперидин-4-іл] -2-[2-(2,3-дифторбензилтіо)-4-оксо-4H-хінолін-1-іл]-N-(4'трифторметилбіфеніл-4-ілметил)ацетаміду (також позначуваного в даному описі як рилапладиб), до фармацевтичних композицій, що містять цю кристалічну форму, їх застосування в терапії та до способів їх одержання. Попередній рівень техніки Сполуку рилапладиб описано та проілюстровано, наприклад, у публікації PCT WO02/30904A1, опублікованій 18 квітня 2002 року і в паралельних заявках по всьому світу, об'єкт винаходу якої повністю включений в даний документ як посилання. Сполуки, описані у вказаній заявці, включаючи рилапладиб, являють собою інгібітори ферменту Lp-PLA2 і тому чекають, що вони будуть придатні в терапії порушень, опосередкованих активністю Lp-PLA2, якот описані в ній порушення. Наприклад, такі захворювання можуть бути асоційовані із збільшеним залученням моноцитів, макрофагів або лімфоцитів, з формуванням лізофосфатидилхоліну й окислених вільних жирних кислот, з окисленням ліпідів у поєднанні з активністю Lp-PLA2 або з дисфункцією ендотелію. Приклади таких захворювань включають атеросклероз, діабет, гіпертензію, стенокардію, ревматоїдний артрит, інсульт, запальні стани головного мозку, як-от хвороба Альцгеймера, інфаркт міокарду, ішемію, реперфузійне пошкодження, сепсис, гостре запалення, хронічне запалення та псоріаз. У даній галузі описані інші порушення, асоційовані з активністю Lp-PLA2. Рілапладіб в даний час знаходиться на фазі 2 клінічних досліджень, пов'язаних з хворобою Альцгеймера. Див., наприклад, ClinicalTrials.gov, Study NCT01428453. До даного винаходу було відомо дві форми рилапладибу. Була визначена кристалічна форма рилапладибу і коротко називана "формою 1". Інша форма, коротко називана "формою 2", була охарактеризована менш добре. Не бажаючи бути зв'язаним, вважають, що форма 2 являє собою канальну структуру, здатну містити певний діапазон розчинників. Не дивлячись на те, що вони є в цілому схожими і вочевидь спорідненими, характеристики твердої фази, у продуктах, називаних "формою 2", як-от XRPD (порошкова дифракція рентгенівських променів) та інші, можуть варіювати залежно від складу розчинників. У прикладі 5 WO02/30904A1 відносно одержання рилапладибу не описана одержувана кристалічна форма і, зокрема, не описана нова кристалічна форма за даним винаходом. За допомогою XRPD і спектроскопії по Раману виявлено, що зразок, одержуваний відповідно до прикладу 5, містить форму 1 і форму 2 рилапладибу, без ознак нової форми за даним винаходом у межах детекції. Під час проведення декількох експериментів в даний час несподівано виявили, що рилапладиб можна одержувати у вигляді нової і переважної кристалічної форми, яку коротко в даному документі називають "форма 3". Короткий виклад суті винаходу У одному з аспектів даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується дифрактограмою рентгенівської порошкової дифракції ("XRPD"), по суті відповідно до фіг. 1. У іншому аспекті даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується дифрактограмою XRPD, містить дифракційні кути (2 тета) щонайменше в положеннях приблизно 6,2, 7,6, 9,1, 11,2 та 14,3 градусів. У іншому аспекті даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується дифрактограмою XRPD, містить дифракційні кути (2 тета) щонайменше в положеннях приблизно 6,2, 7,6, 9,1, 11,2, 11,7, 12,4, 13,1, 14,0, 14,3, 14,9, 15,3, 16,5, 16,8, 17,5, 17,8, 18,5, 18,9, 19,3, 20,0, 20,6, 21,1 та 22,1 градусів. У іншому аспекті даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується спектром комбінаційного розсіяння (спектром Рамана) по суті відповідно до фіг. 2. У іншому аспекті даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується спектром Рамана, що містить піки щонайменше в положеннях приблизно 103, -1 276, 752, 1155, 1336, 1623 та 3075 см . У іншому аспекті даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується спектром Рамана, містить піки щонайменше в положеннях приблизно 3075, -1 2952, 1623, 1611, 1576, 1528, 1467, 1336, 1288, 1179, 1155, 808 та 103 см . У іншому аспекті даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується спектром Рамана, містить піки щонайменше в положеннях приблизно 103, 1 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, -1 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952 та 3075 см . У іншому аспекті даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується температурою плавлення приблизно від 165C до приблизно 185C, наприклад, приблизно від 170C до приблизно 180C. У іншому аспекті даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується спектром поглинання в інфрачервоній ділянці (IR) (наприклад, загасаюче загальне відбиття в інфрачервоній ділянці або "ATR-IR") по суті відповідно до фіг. 7. У іншому аспекті даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується спектром поглинання в IR (наприклад, ATR-IR), містить піки щонайменше приблизно при хвильових числах 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708 та 693. У іншому аспекті даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується однією або декількома з (тобто, щонайменше однією) вказаних вище дифрактограм XRPD і одним або декількома з вказаних вище спектрів Рамана. У іншому аспекті даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується однією або декількома з вказаних вище дифрактограм XRPD, одним або декількома з вказаних вище спектрів Рамана і однією або декількома з вказаних вище температур плавлення. У іншому аспекті даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується однією або декількома з вказаних вище дифрактограм XRPD, одним або декількома з вказаних вище спектрів Рамана, однією або декількома з вказаних вище температур плавлення і одним або декількома з вказаних вище спектрів в IR. У іншому аспекті даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується щонайменше двома властивостями, вибраними з дифрактограми XRPD, спектру Рамана, температури плавлення і спектру в IR, де ці властивості є такими, як визначено в будь-якому з вказаних вище варіантах здійснення. У іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить одну або декілька з вказаних вище кристалічних форм рилапладибу, називаних у даному документі як форма 3, і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. У деяких варіантах здійснення фармацевтична композиція додатково містить іншу форму рилапладибу. У інших аспектах, даний винахід відноситься до: способу лікування у суб'єкта (наприклад, ссавця, наприклад, людини) захворювання або порушення, опосередкованих Lp-PLA2, що включає введення суб'єктові ефективної кількості форми 3 рилапладибу; форми 3 рилапладибу для застосування у лікуванні та застосування форми 3 рилапладибу для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або порушення, опосередкованих Lp-PLA2. У іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання форми 3 рилапладибу. Інші аспекти винаходу будуть зрозумілі з врахуванням даного опису. Короткий опис креслень Фіг. 1. Приклад дифрактограми XRPD форми 3 рилапладибу за даним винаходом. Фіг. 2. Приклад спектру Рамана форми 3 рилапладибу за даним винаходом. Фіг. 3. Порівняльна - приклад дифрактограми XRPD форми 1 рилапладибу. Фіг. 4. Порівняльна - приклад спектру Рамана форми 1 рилапладибу. Фіг. 5. Порівняльна - приклад дифрактограми XRPD форми 2 рилапладибу. Фіг. 6. Порівняльна - приклад спектру Рамана форми 2 рилапладибу. Фіг. 7. Приклад спектру поглинання ATR-IR форми 3 рилапладибу за даним винаходом. Фіг. 8. Порівняльна - приклад спектру поглинання ATR-IR форми 1 рилапладибу. Детальний опис винаходу Всі опубліковані документи, що цитуються в даному документі, таким чином повністю включені в даний опис як посилання. Сполука N-[1-(2-метоксіетил)-піперидин-4-іл]-2-[2-(2,3-дифторбензилтіо)-4-оксо-4H-хінолін-1іл]-N-(4'-трифторметилбіфеніл-4-ілметил)ацетамід 2 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 та способи її одерження та застосування описані, наприклад, в публікації PCT WO02/30904. Альтернативно, сполука відома як 2-[2-[(2,3-дифторфеніл)метилсульфаніл]-4-оксохінолін-1-іл]N-[1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл]-N-[[4-[4-(трифторметил)феніл]феніл]метил]ацетамід (назва ІЮПАК) і як рилапладиб (назва USAN). Даний винахід відноситься до нової кристалічної форми рилапладибу, "форми 3", що демонструє одну або декілька переважних фармацевтичних властивостей або інших переваг в порівнянні з іншими формами рилапладибу (наприклад, формою 1). Наприклад, форма 3 рилапладибує термодинамічно стабільнішою, ніж форма 1 та форма 2. Таким чином, форма 3 рилапладибу є більш відповідною для масштабованого й великомасштабного виробництва, пов'язаного з фармацевтичними препаратами, і знижує ризик перетворення в іншу форму при виробництві, зберіганні або використанні. На додаток до хорошої стабільності, форму 3 рилапладибу можна одержувати з хорошим виходом і з пониженим споживанням енергії. Форма 3 рилапладибу також демонструє дуже хорошу хімічну стабільність. Форми рилапладибу, включаючи форму 3 за даним винаходом, можна охарактеризовувати та розрізняти з використанням ряду загальноприйнятих аналітичних способів, включаючи як необмежуючі приклади дифрактограми рентгенівської порошкової дифракції (XRPD), спектри Рамана, спектри поглинання в інфрачервоній ділянці (IR) та температуру плавлення. У одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується дифрактограмою рентгенівської порошкової дифракції ("XRPD") по суті відповідно до фіг. 1. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується дифрактограмою XRPD, містить дифракційні кути (2 тета) щонайменше в положеннях приблизно 6,2, 7,6, 9,1, 11,2 та 14,3 градусів (у деяких варіантах здійснення ±0,1 градуса відносно кожного з вказаних вище конкретних піків). У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується дифрактограмою XRPD, містить дифракційні кути (2 тета) щонайменше в положеннях приблизно 6,2, 7,6, 9,1, 11,2, 11,7, 12,4, 13,1, 14,0, 14,3, 14,9, 15,3, 16,5, 16,8, 17,5, 17,8, 18,5, 18,9, 19,3, 20,0, 20,6, 21,1 та 22,1 градусів (у деяких варіантах здійснення ±0,1 градуса відносно кожного з вказаних вище конкретних піків). У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується спектром Рамана по суті відповідно до фіг. 2. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується спектром Рамана, містить піки щонайменше в положеннях -1 -1 приблизно 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623 та 3075 см (у деяких варіантах здійснення ±1 см відносно кожного з вказаних вище конкретних піків). У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується спектром Рамана, містить конкретні піки щонайменше в положеннях приблизно 3075, 2952, 1623, 1611, 1576, 1528, 1467, 1336, 1288, 1179, 1155, 808 і -1 -1 103 см (у деяких варіантах здійснення ±1 см відносно кожного з вказаних вище конкретних піків). У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до кристалічної форми рилапладибу, що характеризується спектром Рамана, містить піки щонайменше в положеннях приблизно 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, -1 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952 та 3075 см (у деяких варіантах -1 здійснення ±1 см відносно кожного з вказаних вище конкретних піків). У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується однією або декількома (тобто, щонайменше одним) з вказаних вище дифрактограм XRPD і одним або декількома з вказаних вище спектрів Рамана. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується температурою плавлення, приблизно від 165C до 3 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 185C, наприклад, приблизно від 168 до приблизно 182C, наприклад, приблизно від 170C до приблизно 180C. У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується однією або декількома з вказаних вище дифрактограм XRPD, одним або декількома з вказаних вище спектрів Рамана і однією або декількома з вказаних вище температур плавлення. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується спектром поглинання в інфрачервоній ділянці (наприклад, ATR-IR) по суті відповідно до фіг. 7. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується спектром поглинання в IR (наприклад, ATR-IR), містить значимі піки щонайменше приблизно при хвильових числах 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708 та 693 (у деяких варіантах здійснення ±1 хвильове число відносно кожного з вказаних вище конкретних хвильових чисел). У деяких варіантах здійснення даний винахід відноситься до форми кристалічного рилапладибу, що характеризується однією або декількома з вказаних вище дифрактограм XRPD, одним або декількома з вказаних вище спектрів Рамана, однією або декількома з вказаних вище температур плавлення та одним або декількома з вказаних вище спектрів поглинання в IR. Як використовують в даному документі, "рилапладиб форми 3" або "форма 3 рилапладибу" відноситься до кристалічного рилапладибу, що характеризується щонайменше однією з вказаних вище дифрактограм XRPD та/або щонайменше одним з вказаних вище спектрів Рамана, та/або щонайменше однією з вказаних вище температур плавлення, та/або щонайменше одним з вказаних вище спектрів в інфрачервоному діапазоні. У деяких варіантах здійснення рилапладиб форми 3 характеризується щонайменше двома властивостями, вибраними з дифрактограми XRPD, спектру Рамана, температури плавлення та спектру поглинання в IR, де ці властивості визначені відповідно до одного з вказаних вище варіантів здійснення. Дифрактограму рентгенівської порошкової дифракції форм рилапладибу, включаючи форму 3, можна визначати з використанням загальноприйнятих способів і устаткування, відомих фахівцям в галузі аналітичної хімії і визначення фізичних характеристик. У деяких варіантах здійснення, як-от використовують для одержання фіг. 1, 3 і 5, дифрактограму XRPD одержують на дифрактометрі, обладнаному графітним монохроматором відбитого променя з використанням рентгенівського випромінювання Kα міді. Дифрактограми на фіг. 1, 3 і 5 одержували на рентгенівському порошковому дифрактометрі Bruker D8 Advance, сконфігурованому з мідним анодом (40 кВ, 40 мА), змінною дифракційною щілиною, первинною і вторинною щілинами Соллера та позиційним детектором. Дані отримували в діапазоні 2-35 градусів 2 тета з використанням розміру кроку 0,0145 градусів 2 тета (час на крок: 1 сек). Зразки (трохи подрібнені) поміщали в заповнювані зверху стакани, які обертали протягом отримання даних. На фіг. 1, 3 і 5 на графік нанесена залежність піків інтенсивності в одиницях інтенсивності в секунду (вісь у) від кутів 2 тета в градусах (вісь x). Фахівцям в даній галузі добре відомо і зрозуміло, що використовуваний пристрій, вологість, температура, орієнтація кристалів порошку і інші параметри, залучені в одержанні дифрактограми рентгенівської порошкової дифракції (XRPD), можуть забезпечувати визначену варіабельність виду, інтенсивності і положеннях смуг на дифрактограмі. Дифрактограма XRPD, яка знаходиться "по суті відповідно" до дифрактограми XRPD на фігурі, наданій в даному описі (наприклад, на фіг. 1), являє собою дифрактограму XRPD, яку фахівець в даній галузі може розглядати, як таку, що представляє сполуку з тією ж кристалічною формою, що і сполука, що дає дифрактограму XRPD на цій фігурі (наприклад, на фіг. 1). Тобто, дифрактограма XRPD може бути ідентична дифрактограмі XRPD на фігурі (наприклад, на фіг. 1) або, ймовірніше, вона може трохи відрізнятися. На такій дифрактограмі XRPD не обов'язково мають бути присутніми кожна з ліній дифрактограм, представлених в даному документі, та/або на них можуть бути присутніми невеликі зміни виду, інтенсивності або зсуву в положенні вказаних ліній, що є результатом відмінностей умов отримання даних. Фахівець в даній галузі здатний визначити чи має зразок кристалічної сполуки ту саму форму, що і форма, описувана в даному документі, або відмінну форму, порівнюючи їх дифрактограми XRPD. Наприклад, фахівець в даній галузі може накласти дифрактограму XRPD зразка рилапладибу фіг. 1 і, використовуючи професійний досвід і знання в даній галузі, легко визначити чи знаходиться дифрактограма XRPD зразка по суті відповідно до дифрактограми XRPD на фіг. 1 і форми 3 рилапладибу. Якщо дифрактограма 4 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 XRPD по суті відповідає фіг. 1, форму зразка можна легко і точно ідентифікувати, як відповідну формі, як-от форма 3 рилапладибу. Так само, фахівець в даній галузі може визначити чи знаходиться даний дифракційний кут (виражуваний в 2θ), одержаний з дифрактограми XRPD, приблизно в тому ж положенні, як значення, представлене в даному документі. Використовуючи фіг. 3 і 5, той самий спосіб можна застосовувати для визначення того, чи представляє конкретний зразок рилапладиб форми 1 або рилапладиб форми 2, відповідно. Фахівець в даній галузі може легко визначити періоди решітки для дифрактограми XRPD на підставі дифракційних кутів та джерела випромінювання способами, похідними від відомих в даній галузі способів. Спектр Рамана форм рилапладибу, включаючи форму 3 рилапладибу, можна визначати з використанням загальноприйнятого устаткування й способів, відомих фахівцям в галузі аналітичної хімії і визначення фізичних характеристик. У деяких варіантах здійснення, як-от використовують для одержання фіг. 2, 4 і 6, спектр одержують з використанням спектрометра -1 Фур'є-Рамана з роздільною здатністю 4 см . Спектри Рамана фіг. 2, 4 і 6 одержували з використанням спектрометра Фур'є-Рамана -1 Nicolet 960 E.S.P. Дані одержували з роздільною здатністю 4 см . Збудження лазера проводили при 1064 нм (що характерно при використанні спектрометра Фур'є-Рамана) при потужності 400 мВт. Кількість сканувань зразка складала 600 з використанням детектора InGaAs і оптичного розгалуджувача CaF2. Зразок одержували, поміщаючи твердий зразок після одержання в скляну ампулу для ЯМР. Зразок при вимірі обертали. На графік наносили залежність інтенсивності комбінаційного (рамановського) розсіяння (вісь у) від зсуву частоти за рахунок -1 комбінаційного (рамановського) розсіяння в см (вісь x). Для одержання спектру схожого із спектрами, наданими на фіг. 2, 4 або 6, якості можна в межах загального знання регулювати потужність (мВт) і мінімальну кількість накопичених сканувань. Наприклад, якщо використовують велику потужність, для одержання спектру з якістю, схожою із спектрами, представленими на фігурах, може бути потрібна менша мінімальна кількість накопичених сканувань. Так само, якщо використовують меншу потужність, для одержання спектру з якістю, схожою із спектрами, представленими на фігурах, може бути потрібна більша мінімальна кількість накопичених сканувань. У деяких варіантах здійснення спектр одержують з використанням потужності 400 мВт і мінімум 600 накопичених сканувань (наприклад, 1200 сканувань). Вважають, що для одержання спектру, відповідного для порівняння із спектрами, наданими на фіг. 2, 4 або 6 вибір детектора не є критичним. Як відомо фахівцям в даній галузі, інший детектор так само діє на інтенсивність піків. Проте положення піків повинні залишатися відносно такими ж. У деяких варіантах здійснення спектр одержують з використанням детектора InGaAs. Залежно від використовуваних спектрометра та параметрів одержання чекають появи невеликих варіацій спостережуваних піків. Проте ці варіації не повинні складати більш ±1 хвильового числа. Спектр Рамана, який знаходиться "по суті відповідно" до спектру Рамана на фігурі, представленій в даному документі (наприклад, на фіг. 2), являє собою спектр Рамана, який фахівець в даній галузі може розглядати, як такий, що представляє сполуку, яка має ту саму кристалічну форму, що і сполука, представлена спектром Рамана на цій фігурі (наприклад, на фіг. 2). Тобто, спектр Рамана може бути ідентичний спектру Рамана на фігурі (наприклад, на фіг. 2), або, ймовірніше, він може трохи відрізнятися. У такому спектрі Рамана не обов'язково може бути присутньою кожна із смуг дифрактограм, представлених в даному документі, та/або в ній можуть бути присутніми невеликі зміни виду, інтенсивності або зсув у положенні вказаних смуг, що є результатом відмінностей умов отримання даних. Фахівець в даній галузі здатний визначити чи має зразок кристалічної сполуки ту саму форму, що і форма, яка описується в даному документі, або відмінну форму, порівнюючи їх спектри Рамана. Наприклад, фахівець в даній галузі може накласти спектр Рамана зразка рилапладибу фіг. 2 і, використовуючи професійний досвід і знання в даній галузі, легко визначити чи знаходиться спектр Рамана зразка по суті відповідно до спектру Рамана на фіг. 2 і форми 3 рилапладибу. Якщо спектр Рамана по суті відповідає фіг. 2, форму зразка можна легко і точно ідентифікувати, як відповідну формі, такій як форма 3 рилапладибу. Так само, фахівець в даній галузі може визначити чи знаходиться даний пік, одержаний із спектру Рамана, приблизно в тому ж положенні, як значення, представлене в даному документі. Оскільки при відмітці положення піків можлива певна погрішність, переважним способом визначення, чи є невідома форма рилапладибу формою 3 рилапладибу, є накладення спектру Рамана зразка на спектр Рамана на фіг. 2. Фахівець в даній галузі може накласти спектр Рамана невідомого зразка рилапладибу, одержаного способами, описуваними в даному 5 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 документі, на фіг. 2 і, використовуючи професійний досвід і знання в даній галузі, легко визначити чи знаходиться спектр Рамана невідомого зразка по суті відповідно до фіг. 2 і, таким чином, в тій самій формі, що і форма 3 рилапладибу. Використовуючи фіг. 4 і 6, той самий спосіб можна застосовувати для визначення того, чи представляє конкретний зразок рилапладиб форми 1 або рилапладиб форми 2, відповідно. Температуру плавлення визначають загальноприйнятими способами, як-от капілярна трубка, і вона може демонструвати діапазон, на якому відбувається повне плавлення, або в разі одного значення, точку плавлення при цій температурі ±1 градус. Виявлено, що температура плавлення форми 3 рилапладибу значно вища, ніж температура плавлення форми 1 рилапладибу. У деяких варіантах здійснення рилапладиб форми 3 характеризується температурою плавлення в капілярі в діапазоні приблизно від 165C до приблизно 185C, наприклад, приблизно від 168C до приблизно 182C, наприклад, приблизно від 170C до приблизно 180C, наприклад, приблизно 175C. Температура плавлення в цьому діапазоні є показником наявності форми 3. На відміну від цього, форма 1 забезпечує температуру плавлення в капілярі в діапазоні приблизно від 110C до приблизно 125C залежно від чистоти зразка (зокрема, в діапазоні приблизно від 110C до приблизно 120C, наприклад, приблизно від 116C до приблизно 118C). У форми 2 існує тенденція до забезпечення схожого (у капілярі) діапазону температури плавлення приблизно від 110C до приблизно 125C. Також для визначення зміни фази або форми (наприклад, плавлення) при контрольованому нагріванні можна використовувати способи DSC (диференціальна скануюча калориметрія), такі як способи, відомі в даній галузі. У деяких прикладах у даному документі приведені температури початку ендотермічної активності, одержані за допомогою DSC. Наприклад, залежно, наприклад, від чистоти зразка, форма 3 може мати початок плавлення при DSC в діапазоні приблизно від 170C до приблизно 175C. На відміну від цього, форми 1 і 2 мають тенденцію до наявності щонайменше одного початку ендотермічної активності, одержаного за допомогою DSC, яке значно менше, ніж у форми 3 (наприклад, в діапазоні приблизно від 100 до приблизно 120C). Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що залежно від складу конкретного зразка, речовина може мати різні точки плавлення або початок ендотермічності, наприклад, вищу точку/початок плавлення або декілька точок/початку плавлення, включаючи вищу точку/початок плавлення. Для визначення присутніх форм(и) можна використовувати один або декілька інших способів характеристики твердого стану, як-от способи, описувані в даному документі. Спектр в IR форм рилапладибу, наприклад, форми 3 рилапладибу, можна визначати з використанням загальноприйнятого устаткування і способів, відомих фахівцям в галузі аналітичної хімії і визначення фізичних характеристик. Спектри в IR на фіг. 7 і 8 одержували за допомогою спектроскопії загасаючого загального відбиття (ATR) в інфрачервоній ділянці відповідно до USP, General Chapter , Ph.Eur. 2.2.23 і JP General Test 2.25, записуючи -1 -1 спектр приблизно від 4000 см до 650 см . На графік наносили залежність відсотка -1 світлопропускання (вісь у) від хвильового числа в см (вісь x). Конкретніше, спектри в IR на фіг. 7 і 8 одержували з використанням PerkinElmer Spectrum One, обладнаного універсальною приставкою для детекції загасаючого загального відбиття (ATR) PerkinElmer, оснащену композитним кристалом алмазу/селеніду цинку для ATR з -1 однократним відбиттям (DATR). Дані одержували при роздільній здатності 2 см і одержували 16 сканувань. Зразок одержували за допомогою дроблення після одержання з використанням допоміжного пристрою для ATR. Залежно від конкретного використовуваного спектрометра і використовуваних параметрів одержання чекають невеликих варіацій спостережуваних піків IR. Проте ці варіації не повинні складати більш ±1 хвильового числа. Спектр в IR, який знаходиться "по суті відповідно" до спектрів в IR як на фігурі в даному документі (наприклад, на фіг. 7), являє собою спектр в IR, який фахівець в даній галузі може розглядати як такий, що представляє сполуку з тією самою кристалічною формою, що і сполука, яка дає спектр в IR на цій фігурі (наприклад, на фіг. 7). Тобто, спектр в IR може бути ідентичний спектру в IR на фігурі (наприклад, на фіг. 7) або, ймовірніше, він може трохи відрізнятися. Фахівець в даній галузі здатний визначити чи має зразок кристалічної сполуки ту саму форму, що і форма, описувана в даному документі, або відмінну форму, порівнюючи їх спектри в IR. Наприклад, фахівець в даній галузі може накласти спектр зразка рилапладибу в IR на фіг. 7 і, використовуючи професійний досвід і знання в даній галузі, легко визначити чи знаходиться спектр зразка в IR по суті відповідно до спектру в IR на фіг. 7 і формою 3 рилапладибу. Якщо спектр в IR по суті відповідає фіг. 7, форму зразка можна легко і точно ідентифікувати, як відповідну формі, як-от форма 3 рилапладибу. Так само, фахівець в даній галузі може 6 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 визначити чи знаходиться даний пік, одержаний із спектру в IR, приблизно в тому ж положенні, як значення, представлене в даному документі. Використовуючи фіг. 8, той самий спосіб можна застосовувати для визначення того, чи представляє конкретний зразок рилапладиб форми 1. Оскільки при відмітці положення піків можлива певна погрішність, переважним способом визначення, чи є невідома форма рилапладибу формою 3 рилапладибу, є накладання спектру зразка в IR на спектр в IR на фіг. 7. Фахівець в даній галузі може накласти спектр невідомого зразка рилапладибу, одержаного способами, описуваними в даному документі, в IR на фіг. 7 і, використовуючи професійний досвід і знання в даній галузі, легко визначити чи знаходиться спектр невідомого зразка в IR по суті відповідно до фіг. 7 і, таким чином, в тій самій формі, що і форма 3 рилапладибу. Використовуючи фіг. 8, той самий спосіб можна застосовувати для визначення того, чи представляє конкретний зразок рилапладиб форми 1. У деяких варіантах здійснення вміст гідратаційної води у формі 3 рилапладибу складає не більше 3 % по масі (мас./мас.), в конкретніших варіантах здійснення - не більше 2 % мас./мас., 1,5 % мас./мас., 1 % мас./мас., 0,7 % мас./мас. або не більше 0,5 % мас./мас. Як використовують в даному документі, "безводий" відноситься до вмісту гідратаційної води ≤0,5 % мас./мас. Вміст гідратаційної води можна вимірювати способом Карла Фішера, добре відомим в даній галузі і описаним, наприклад, в 1990 US Pharmacopoeia на сторінках 1619-1621 і в European Pharmacopoeia, second edition (1992) part 2, sixteenth fascicule at v. 3.5-6.1. У деяких варіантах здійснення форма 3 є негігроскопічною. У деяких варіантах здійснення форма 3 рилапладибу є практично чистою. Як використовують в даному документі, термін "практично чиста", коли його використовують відносно до форми твердого стану (як-от поліморфна або поліаморфна) рилапладибу, відноситься до форми твердого стану (наприклад, формі 3), яка є чистою щонайменше на 90 % по масі. Це означає, що форма рилапладибу містить менше 10 % по масі будь-якої іншої сполуки і, зокрема, містить менше 10 % по масі будь-якої іншої форми рилапладибу. У конкретних варіантах здійснення практично чиста відноситься до форми твердого стану, яка є чистою щонайменше на 95 %, чистою щонайменше на 97 % або чистою щонайменше на 99 % по масі. Це означає, що форма рилапладибу містить, відповідно, менше 5 %, 3 % або 1 % по масі будь-якої іншої сполуки і, зокрема, містить, відповідно, менше 5 %, 3 % або 1 % по масі будь-якої іншої форми рилапладибу. Практичну чистоту можна визначати загальноприйнятими способами, як-от способи, відомі в даній галузі, наприклад, високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) і такі способи, як описано в даному документі для ідентифікації форм в суміші кристалічних форм. У деяких варіантах здійснення форма 3 рилапладибу містить ≤1 % по масі розчинника(ів). Відсоток розчинника можна легко визначати загальноприйнятими способами, як-от способи, відомі в даній галузі, наприклад, газова хроматографія. Для визначення вмісту розчинника або води в речовині також можна використовувати термогравіметричний аналіз такими способами, як відомо в даній галузі, визначаючи відсоток втрати маси при нагріванні. У деяких варіантах здійснення форма 3 рилапладибу характеризується наступними властивостями: спектр в IR по суті відповідно до фіг. 7; практична чистота ≥97 % мас. (при ВЕРХ за умови відсутності води й розчинника); загальний вміст розчинника ≤1 % мас. і вміст гідратаційної води ≤0,5 % мас. У конкретних варіантах здійснення така форма 3 рилапладибу додатково характеризується наявністю дифрактограми XRPD по суті відповідно до фіг. 1 та/або температури плавлення приблизно 175C (наприклад, при диференціальній скануючій калориметрії або "DSC"). Даний винахід відноситься до рилапладибу форми 3 практично в чистій формі і в суміші з одним або декількома іншими формами рилапладибу (включаючи, наприклад, суміш, що містить всього більше 10 % мас. однієї або декількох форм). Інші форми рилапладибу включають одну або декілька інших поліморфів, включаючи як необмежуючі приклади форму 1 та/або один або декілька сольватів, включаючи як необмежуючі приклади гідрати. Як зрозуміло фахівцям в даній галузі, поліморфи можуть бути по суті безводими або сольватованими (наприклад, гідратованими). Суміші форми 3 рилапладибу з іншою формою(ами) рилапладибу можуть наводити до маскування або відсутності одного або декількох з вказаних вище піків при рентгенівській порошковій дифракції, піків на спектрі Рамана і піків при IR, описуваних в даному документі для форми 3 рилапладибу. У даній галузі відомі способи аналізу таких сумішей форм із забезпеченням точної ідентифікації наявності або відсутності в суміші конкретної форми. Відповідні способи для ідентифікації та/або кількісного визначення конкретних форм у суміші добре відомі в даній галузі, наприклад, IR, Раман, SSNMR, ближня IR (NIR), XRPD та ATR-IR. 7 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Суміші також можуть приводити до декількох точок плавлення; наявність точки плавлення ≥165C є показником присутності форми 3. Також в обсяг даного винаходу входять способи одержання форми 3 рилапладибу. У деяких варіантах здійснення спосіб одержання форми 3 рилапладибу включає: (a) формування суміші рилапладибу в розчиннику, (b) кристалізацію рилапладибу із суміші, де кристалізована речовина містить рилапладиб форми 3, і (c) виділення кристалізованого рилапладибу, що містить рилапладиб форми 3. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає введення в суміш рилапладибу і розчинника затравки форми 3 рилапладибу. У деяких варіантах здійснення спосіб додатково включає стадію сушки виділеного рилапладибу, що містить рилапладиб форми 3. На стадії (a), формування суміші рилапладибу і розчинника, в деяких варіантах здійснення рилапладиб знаходиться у формі, відмінній від форми 3, наприклад, у формі 1 рилапладибу. У деяких варіантах здійснення рилапладиб знаходиться у формі 3 (наприклад, при перекристалізації форми 3, одержаній раніше, включаючи перекристалізацію з іншої форми, якот форма 1). Відповідні розчинники включають ацетонітрил, ТГФ (тетрагідрофуран), етилацетат, толуол, гептан, ацетон, водний етанол, метилізобутилкетон (MIBK), диметилацетамід (DіMAC) і їх суміші. У певних конкретних варіантах здійснення розчинник являє собою або містить MIBK або суміш MIBK та DіMAC. У деяких варіантах здійснення розчинник являє собою 1,4-діоксаном, 1-бутанол, 1-пропанол, ацетон, ацетон:воду (1 %), ацетон:воду (50 %), циклогексан, циклогексанон, DEGDME (діетиленгліколь), простий диметиловий ефір, диметилкарбонат, діоксан:воду (1 %), DMA (диметилацетамід), DMSO, EtOAc (етилацетат), EtOAc:циклогексан (1:2), EtOAc:толуол (1:2), гептан, IPA (ізопропіловий спирт), IPA:iPrOAc (1:2), IPA:воду (1 %), простий ізопропіловий ефір (IPE), ізопропілацетат (iPrOAc), MеCN (ацетонітрил), MeCN:воду (1 %), MEK (метилетилкетон), MeOAc (метилацетат), MеOH (метанол), MeOH:воду (1 %), MeOH:воду (20 %), MeOH:воду (50 %), MIBK, MIBK, насичений водою, MIBK:DMA (8:1), NMP (метилпіролідон), PEG(поліетиленгліколь) 400, TBME (простий трет-бутилметиловий ефір), THF:воду (1 %), толуол, воду або їх поєднання. У деяких варіантах здійснення рилапладиб розчиняють в розчиннику. В інших варіантах здійснення суміш рилапладибу/розчинника являє собою суспензію. Розчинник та/або суміш можна нагрівати, наприклад, для полегшення розчинення. У деяких варіантах здійснення розчинник та/або суміш знаходяться при температурі довкілля, наприклад, приблизно 25C. В інших варіантах здійснення розчинник та/або суміш охолоджують, наприклад, для полегшення кристалізації, наприклад, до температури нижче за температуру довкілля. Стадія (b) кристалізації рилапладибу із суміші необов'язково може включати охолоджування суміші, наприклад, охолоджування від температури вище за температуру довкілля або охолоджування від температури довкілля. Спосіб може включати нагрівання та/або охолоджування, або циклічну зміну температури розчинника та/або суміші так, як відомо в ділянці кристалізації та перекристалізації. У різних варіантах здійснення форму 3 перекристалізовують з одного або декілька вказаних вище розчинників, одержуючи суспензію форми 3 рилапладибу в розчиннику і циклічно змінюючи температуру, наприклад, приблизно від 0C до приблизно 40C або 50C, наприклад, протягом приблизно 2-3 діб (наприклад, 48-60 годин). У деяких варіантах здійснення стадію кристалізації проводять протягом періоду щонайменше приблизно 12 годин, зокрема, наприклад, щонайменше приблизно 15, 24, 48, 60 або 72 години (включаючи приблизно 12, 15, 24, 48, 60 та 72 години). Стадію (c) виділення кристалізованого рилапладибу можна проводити загальноприйнятими способами, як-от фільтрація. Сушку речовини, що виділяється, можна проводити загальноприйнятими способами, як-от вакуумна сушка з нагріванням або без. Даний винахід відноситься до комбінацій варіантів здійснення вказаного вище способу. Рилапладиб являє собою інгібітор ферменту ліпопротеїн-асоційованої фосфоліпази A2 (LpPLA2) і тому очікують, що він придатний для терапії. Таким чином, в одному з аспектів даний винахід відноситься до способу інгібування Lp-PLA2 у суб'єкта, який потребує цього, що включає введення суб'єктові ефективної кількості форми 3 рилапладибу. Таким чином, в додатковому аспекті даний винахід відноситься до форми 3 рилапладибу для застосування в терапії. 8 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Захворювання або порушення, при яких можна використовувати форму 3 рилапладибу, включають захворювання або порушення, описані в WO02/30904A1, WO08/140449, WO2008/141176, WO2012/080497, WO2012/037782, WO2012/075917, WO2012/076435 або в публікаціях патентних заявок США №№ US 2008/0279846 (опублікованої 13 листопада 2008 року), US2010/0239565 (опублікованої 23 вересня 2010 року) або US2008/0280829 (опублікованої 13 листопада 2008 року), які всі повністю включені в даний документ як посилання. У деяких варіантах здійснення форму 3 рилапладибу використовують для лікування захворювань або порушень, вибраних з атеросклерозу, діабету, гіпертензії, стенокардії, ревматоїдного артриту, інсульту, запальних станів головного мозку, як-от хвороба Альцгеймера, інфаркту міокарду, ішемії, реперфузійного пошкодження, сепсису, гострого запалення, хронічного запалення, псоріазу, діабетичної ретинопатії, діабетичного набряку жовтої плями, судинної деменції, розсіяного склерозу та шкірних виразок. Таким чином, винахід включає спосіб лікування у суб'єкта, що потребує цього, порушення або захворювання, опосередкованих Lp-PLA2, що включає введення суб'єктові, що потребує цього, ефективної кількості форми 3 рилапладибу або її композиції. У деяких варіантах здійснення порушення або захворювання, опосередковані Lp-PLA2, вибрані з атеросклерозу, діабету, гіпертензії, стенокардії, ревматоїдного артриту, інсульту, запальних станів головного мозку, як-от хвороба Альцгеймера, інфаркту міокарду, ішемії, реперфузійного пошкодження, сепсису, гострого запалення, хронічного запалення, псоріазу, діабетичної ретинопатії, діабетичного набряку жовтої плями, судинної деменції, розсіяного склерозу та шкірних виразок. У конкретних варіантах здійснення порушення або захворювання являє собою хворобу Альцгеймера. У деяких варіантах здійснення способів введення за даним документом, суб'єкт являє собою ссавця, наприклад, людину. Способи введення включають введення ефективної кількості форми 3 рилапладибу (включаючи фармацевтичну композицію, що містить форму 3 рилапладибу) в різні моменти часу протягом курсу терапії. Форму 3 рилапладибу можна вводити при комбінованому лікуванні з одним або декількома іншими фармацевтично активними засобами у вигляді окремого введення фармацевтично активних засобів та/або введення щонайменше з одним іншим фармацевтично активним засобом у вигляді комбінованої лікарської форми. Способи за винаходом включають всі відомі терапевтичні схеми лікування. Як використовують в даному документі, "лікування" і т.п. включають профілактику і відноситься до поліпшення стану або пом'якшення вказаного стану, усунення або зниження одного або декількох симптомів стану, затримку або усунення початку або прогресування стану і запобігання або затримку повторення стану у раніше ураженого або діагностованого суб'єкта. Як правило, профілактику (запобігання або затримка виникнення стану) проводять за допомогою введення лікарського засобу тим самим або схожим способом як це роблять для суб'єкта з розвинутим захворюванням або станом. "Ефективна кількість" означає таку кількість лікарської речовини (тобто форми 3 рилапладибу, необов'язково в комбінації з іншими фармацевтичними засобами, включаючи інші форми рилапладибу), яка викликає у суб'єкта бажану біологічну або медичну відповідь, яка бажана, наприклад, для дослідження або клініциста. Така відповідь включає ослабіння симптомів стану, що піддається лікуванню, поліпшення стану або полегшення вказаного стану, усунення або зниження одного або декількох симптомів стану, затримку або усунення початку або прогресування стану, запобігання або затримку повторення стану у раніше ураженого або діагностованого суб'єкта та/або запобігання або затримку виникнення стану, що піддається лікуванню. Один з варіантів здійснення винаходу включає введення форми 3 рилапладибу або фармацевтичної композиції, що містить її, при комбінованому лікуванні. Один з варіантів здійснення винаходу включає введення форми 3 рилапладибу або фармацевтичної композиції, що містить її, при комбінованому лікуванні з одним або декількома додатковими фармацевтичними засобами для лікування вказаних вище захворювань або порушень. Такі додаткові засоби включають будь-які із засобів, описуваних в даному документі. Певні варіанти здійснення винаходу включають введення форми 3 рилапладибу або фармацевтичної композиції, що містить її, при комбінованому лікуванні з одним або декількома додатковими засобами, вибраними з антигіперліпідемічних, антиатеросклеротичних, протидіабетичних, антистенокардитичних, протизапальних або антигіпертензивних засобів або засобів для зниження Lp(a). Приклади вказаного вище включають інгібітори синтезу холестерину, як-от статини, антиоксиданти, як-от пробукол, інсулінові сенсибілізатори, антагоністи кальцієвих каналів, протизапальні лікарські засоби, як-от NSAID і інгібітори Lp-PLA2. 9 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади засобів для зниження Lp(a) включають амінофосфонати, описані в WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 і WO 98/28312 (Symphar SA and SmithKline Beecham). Статини включають аторвастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин та розувастатин. Приклади протидіабетичних засобів та інсулінові сенсибілізатори включають активатори PPAR-гамма, наприклад, GI262570 (GlaxoSmithKline) і клас глітазонових сполук, якот розиглітазон (авандія (AVANDIA), GlaxoSmithKline), троглітазон та піоглітазон. Приклади інгібіторів Lp-PLA2 включають інгібітори Lp-PLA2, описані у вказаних вище WO02/30904, WO08/140449, WO2008/141176, WO2012/080497, WO2012/037782, WO2012/075917, WO2012/076435, US 2008/0279846, US2010/0239565 та US2008/0280829; інші додаткові засоби, які можна використовувати при комбінованому лікуванні з формою 3 рилапладибу, являють собою будь-які із засобів, описаних в будь-яких з цих публікацій для комбінованого використання з інгібітором Lp-PLA2. Певні варіанти здійснення винаходу включають введення форми 3 рилапладибу або фармацевтичної композиції, що містить її, при комбінованому лікуванні з одним або декількома додатковими засобами для лікування хвороби Альцгеймера, що включають засоби, вибрані з інгібіторів ацетилхолінестерази, антагоністів рецепторів NMDA і їх поєднання. Конкретні приклади таких засобів включають такрин, донепезил (наприклад, арицепт (ARICEPT)), ривастигмін (наприклад, екселон (EXELON) і пластир з екселоном), галантамін (наприклад, разадин (RAZADYNE)) і мемантин (наприклад, акатинол (AKATINOL), аксура (AXURA), ебікса (EBIXA) /абікса (ABIXA), мемокс (MEMOX) та наменда (NAMENDA)). Певні варіанти здійснення винаходу включають введення форми 3 рилапладибу або фармацевтичної композиції, що містить її, при комбінованому лікуванні з однією або декількома іншими формами рилапладибу для будь-якого із застосувань форми 3 рилапладибу, описуваного в даному документі. Комбіноване лікування включає спільне введення форми 3 рилапладибу і вказаного іншого фармацевтичного засобу, послідовне введення форми 3 рилапладибу і іншого фармацевтичного засобу, введення композиції, що містить форму 3 рилапладибу і інший фармацевтичний засіб, або одномоментне введення роздільних композицій, що містять форму 3 рилапладибу і інший фармацевтичний засіб. При комбінуванні в одному складі слід розуміти, що дві (або більш) фармацевтичних сполук мають бути стабільні й сумісні одна з одною і з іншими компонентами складу і їх можна формулювати разом для введення. При формулюванні окремо їх можна надавати в будь-якому відповідному складі таким чином, як це відомо для таких сполук в даній галузі. Коли рилапладиб форми 3 використовують в комбінації з другим терапевтичним засобом, доза кожної сполуки може відрізнятися від дози, коли сполуку використовують при монотерапії. Фахівці в даній галузі легко визначать відповідні дози. Винахід включає застосування форми 3 рилапладибу для одержання фармацевтичної композиції для лікування вказаних вище захворювань або порушень у суб'єкта, що потребує цього, де композиція містить форму 3 рилапладибу і фармацевтично прийнятний носій (наприклад, у вигляді суміші). Крім того, винахід включає застосування форми 3 рилапладибу як активну терапевтичну речовину, зокрема при лікуванні одного або декількох з вказаних вище захворювань або порушень. У іншому аспекті винахід включає застосування форми 3 рилапладибу у виробництві лікарського засобу для застосування при лікуванні одного або декількох із вказаних вище захворювань або порушень. Форму 3 рилапладибу (включаючи її фармацевтичні композиції) можна вводити за допомогою очного, перорального, назального, трансдермального, локального з оклюзією або без, внутрішньовенного (за допомогою болюсної ін'єкції і інфузії) або ін'єкційного (інтраперитонеально, підшкірно, внутрішньом'язово, всередину пухлини або парентерально) шляхів. "Фармацевтично прийнятний носій" означає будь-яку одну або декілька сполук та/або композицій, які мають достатню чистоту та якість для застосування у складі лікарської речовини, яку відповідним чином вводять людині, яка не дає побічних реакцій і яку використовують як носія для лікарської речовини (наприклад, форми 3 рилапладибу). Винахід додатково включає спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає комбінування (наприклад, змішування) форми 3 рилапладибу і фармацевтично прийнятного носія; і включає фармацевтичні композиції одержувані в такий спосіб, який включає загальноприйняті фармацевтичні способи. Наприклад, форму 3 рилапладибу до поміщення в склад можна піддавати наноподрібненню. Форму 3 рилапладибу також можна одержувати за 10 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою штовхання, тонкого подрібнення або іншими відомими в даній галузі способами зменшення розміру часток. Такі способи як необмежуючі приклади включають способи, описані в патентах США №№ 4826689, 5145684, 5298262, 5302401, 5336507, 5340564, 5346702, 5352459, 5354560, 5384124, 5429824, 5503723, 5510118, 5518187, 5518738, 5534270, 5536508, 5552160, 5560931, 5560932, 5565188, 5569448, 5571536, 5573783, 5580579, 5585108, 5587143, 5591456, 5622938, 5662883, 5665331, 5718919, 5747001, заявках PCT WO 93/25190, WO 96/24336 і WO 98/35666, кожні з яких включені в даний документ як посилання. Фармацевтичні композиції за винаходом можна одержувати з використанням технологій і способами, відомими фахівцям в даній галузі. Деякі із способів, широко використовуваних в даній галузі, описані в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), повні вказівки з якої включені в даний документ як посилання. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв і фармацевтичних композицій, придатних для використання за даним винаходом, включають носії і композиції, описані у вказаних вище WO02/30904A1, WO2008/141176, WO08/140449, WO2012/080497, WO2012/037782, WO2012/075917, WO2012/076435, US 2008/0279846, US2010/0239565 і US2008/0280829. Фармацевтичні композиції за винаходом включають очну, пероральну, назальну, трансдермальну, місцеву з оклюзією або без, внутрішньовенну (болюсну й інфузійну) та ін'єкційну (інтраперитонеальну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньопухлинну або парентеральну). Композиція може знаходитися в одиниці дозування, як-от таблетка, пілюля, капсула, порошок, гранула, ліпосома, іонообмінна смола, стерильний очний розчин або очний засіб доставки (як-от контактна лінза і т.п., що полегшують негайне вивільнення, регульоване в часі вивільнення або тривале вивільнення), парентеральний розчин або суспензія, дозовані аерозоль або рідкий спрей, крапля, ампула, автоматичний ін'єктуючий пристрій, супозиторій або місцевий розчин, мазь, трансдермальний пластир або інший трансдермальний носій; для очного, перорального, інтраназального, сублінгвального, парентерального, місцевого, ректального введення або введення за допомогою інгаляції або вдування. Композиції за винаходом, відповідні для перорального введення, включають тверді форми, як-от пігулки, таблетки, каплети, капсули (де кожна включає склади з негайним вивільненням, регульованим в часі вивільненням, і тривалим вивільненням), гранули і порошки; і рідкі форми, як-от розчини, сиропи, еліксири, емульсії та суспензії. Форми, придатні для очного введення, включають стерильні розчини або очні засоби доставки. Форми, придатні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії та суспензії. Лікарська форма, що містить фармацевтичну композицію за винаходом, містить ефективну кількість лікарської речовини (форми 3 рилапладибу і необов'язково, один або декілька інших фармацевтично активних засобів, наприклад, як описано в даному документі), обов'язкову для забезпечення терапевтичної та/або профілактичної дії. У деяких варіантах здійснення композиція, що вводиться, знаходиться в стандартній лікарській формі, як-от таблетка або капсула. Кожна одиниця дозування для перорального введення може містити, наприклад, приблизно від 1 до приблизно 500 мг (наприклад, приблизно 250 мг) (а для парентерального введення приблизно від 0,1 до приблизно 25 мг) форми 3 рилапладибу. Добовий режим дозування для дорослого пацієнта може складати, наприклад, пероральну дозу приблизно від 1 мг і приблизно 1000 мг, наприклад, пероральну дозу приблизно від 1 мг до приблизно 500 мг, наприклад, приблизно 250 мг, або внутрішньовенну, підшкірну або внутрішньом'язову дозу приблизно від 0,1 мг до приблизно 100 мг, наприклад, приблизно від 0,1 мг до приблизно 25 мг, форми 3 рилапладибу, де сполуку вводять від 1 до 4 раз на добу. Відповідну сполуку вводять протягом періоду безперервного лікування, наприклад, протягом тижня або більш. Слід розуміти, що у вказаних вище дозах "приблизно" включає конкретно вказані дози. Дози можуть варіювати залежно від чинників, властивих конкретному пацієнтові, що піддається лікуванню (наприклад, від віку, маси, харчування і часу введення), тяжкості стану, підданного лікуванню, застосованої сполуки(сполук), способу введення та ефективності препарату. Пероральну композицію переважно формулюють із фармацевтично прийнятним носієм у вигляді гомогенної композиції, де лікарську речовину (форму 3 рилапладибу та будь-який інший необов'язковий фармацевтично активний засіб) диспергують рівномірно по всій суміші, яку можна легко підрозділити на одиниці дозування, що містять рівні кількості лікарської речовини. Фармацевтично прийнятний носій може містити одну або декілька сполук, відомих в даній галузі для пероральних фармацевтичних лікарських форм, наприклад, крохмаль, включаючи цукри (наприклад, природні цукри, наприклад, глюкоза і бета-лактоза), кукурудзяні підсолоджувачі, розчинники (наприклад, воду), гранулюючі засоби, мастильні засоби, засоби, що сприяють 11 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ковзанню, зв'язувальні засоби, дезинтегруючі засоби, желатин, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ексципієнти (наприклад, воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, фарбники та сироп), загальноприйняті таблетуючі інгредієнти (наприклад, кукурудзяний крохмаль, лактозу, сахарозу, сорбіт, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію, дифосфат кальцію і будь-яку з ряду камеді включаючи природну і синтетичну камедь (наприклад, гуміарабік і трагакант). Таблетки та капсули являють собою переважну пероральну стандартну лікарську форму. Таблетки можна стандартними способами покривати цукром або плівкою. Таблетки також можна покривати або іншим чином складати із забезпеченням пролонгованої терапевтичної дії, терапевтичної дії з контрольованим вивільненням. Лікарська форма може містити компонент внутрішньої дози і зовнішньої дози, де зовнішній компонент знаходиться у формі оболонки внутрішнього компонента. Два компоненти можна додатково розділяти шаром, що упирається руйнуванню в шлунку (як-от шар, що розчиняється в кишечнику) і забезпечує проходження непорушеного внутрішнього компонента в дванадцятипалу кишку, або шаром, який затримує або подовжує вивільнення. Можна використовувати безліч розчинних в кишечнику і нерозчинних в кишечнику шарів або покривних речовин (як-от полімерні кислоти, шелак, ацетиловий спирт і ацетат целюлози або їх поєднання). У деяких варіантах здійснення пероральна лікарська форма являє собою таблетку. Відповідні добавки в такій таблетці можуть включати розчинники (також відомі фахівцеві в даній галузі як наповнювачі), як-от мікрокристалічна целюлоза, маніт, лактоза (наприклад, безвода лактоза, моногідрат лактози та їх суміші), карбонат кальцію, карбонат магнію, дифосфат кальцію або їх суміші; зв'язувальні засоби, як-от гідроксипропілметилцелюлоза (також відома як гіпромелоза), гідроксипропілцелюлоза, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль або гуміарабік або їх суміші; дезинтегранти, як-от мікрокристалічна целюлоза (наприклад, у вигляді розчинника і дезинтегранта), зшитий полівінілпіролідон, крохмальгліколят натрію, кроскармелоза натрію або їх суміші; мастильні засоби, як-от стеарат магнію або стеаринова кислота, засоби, що сприяють ковзанню, або добавки для підвищення текучості, як-от колоїдний діоксид кремнію, тальк або крохмаль, і стабілізатори, як-от полоксамер, зневоднений аморфний діоксид кремнію, фарбувальні засоби, ароматизатори і т.д. У деяких варіантах здійснення таблетка містить розчинник, зв'язувальний засіб, мастильний засіб і дезинтегрант, наприклад, лактозу як розчинник, зв'язувальний засіб (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза), стеарат магнію як мастильний засіб, кроскармелозу натрію як дезинтегрант та мікрокристалічну целюлозу як розчинник та/або дезинтегрант. Таблетку необов'язково можна покривати, наприклад, одним або декількома з плівкових, захисних або таких покриттів, що розчиняються в кишечнику. Розчинник може бути присутнім в діапазоні 10-80 % від маси серцевини таблетки. Мастильний засіб може бути присутнім в діапазоні 0,25-2 % від маси серцевини. Дезинтегрант може бути присутнім в діапазоні 1-10 % від маси серцевини. Мікрокристалічна целюлоза, якщо присутня, може бути присутньою в діапазоні 10-80 % від маси серцевини. У деяких варіантах здійснення серцевина таблетки містить мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, гіпромелозу, кроскармелозу натрію і стеарат магнію. У деяких варіантах здійснення таблетку покривають плівковим покриттям, наприклад, таким, що містить відповідний полімер, пластифікатор і необов'язковий фарбник, як-от ряд покриттів опадрай (OPADRY). У деяких варіантах здійснення плівкове покриття містить гіпромелозу, поліетиленгліколь (наприклад, PEG400) і діоксид титану, наприклад, опадрай OY-S-28876. Для очного введення фармацевтична композиція переважно знаходиться у формі очної композиції. Очні композиції відповідним чином формулюють у вигляді складів очних крапель і поміщають у відповідні контейнери для полегшення введення в очі, наприклад, у крапельницю, оснащену відповідною піпеткою. Переважно, композиції є стерильними і на водній основі з використанням очищеної води. На додаток до форми 3 рилапладибу, очна композиція може містити одно або декілька з: а) поверхнево-активної речовини; b) загусника; с) антиоксиданту; d) інших ексципієнтів, як-от спирт, засіб надання ізотонічності, буфер, консервант та/або регулюючий pH засіб. pH очної композиції бажано знаходиться в діапазоні від 4 до 8. Очні композиції також відповідним чином формулюють у вигляді мазей. Без додаткового опису вважають, що фахівець в даній галузі з використанням попереднього опису може використовувати даний винахід в його повному розмірі. Таким чином, нижче наведені приклади слід розглядати лише як ілюстративні і жодним чином не обмежуючі обсяг даного винаходу. У нижче наведених прикладах на всьому протязі цього опису використовують скорочення. Якщо не вказано інакше, скорочення наведені нижче, визначають так, як вказано: 60 12 UA 114607 C2 ATR CDI cGMP DEGDME DіMAC DMA DMSO DSC EtOAc ВЕРХ IPA IPE iPrOAc IR MDC MеCN MEK MeOAc MеOH MIBK MS (EI) NMP ЯМР PEG TBME TBTU TFA TG THF XRPD 5 10 15 20 25 загасаюче загальне відбиття 1,1'-карбонілдіімідазол діюча належна клінічна виробнича практика діетиленгліколь диметилацетамід диметилацетамід диметилсульфоксид диференціальна скануюча калориметрія етилацетат високоефективна рідинна хроматографія ізопропіловий спирт простий ізопропіловий ефір ізопропілацетат Інфрачервоний дихлорметан ацетонітрил метилетилкетон метилацетат метанол метилізобутилкетон мас-спектрометрія (іонізація електронами) метилпіролідон ядерний магнітний резонанс поліетиленгліколь простий трет-бутилметиловий ефір (тетрафторборат O-(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-триметилуронію) трифтороцтова кислота термогравіметрія тетрагідрофуран рентгенівська порошкова дифракція Інші скорочення, використовувані в даному документі, мають їх звичайні значення. Приклад 1 - Порівняльний - одержання форми 1 рилапладибу (a) Одержання рилапладибу для cGMP (діючої клінічної виробничої практики) Для одержання [2-(2,3-дифторбензилтіо)-4-оксо-4H-хінолін-1-іл]оцтової кислоти і N-(1-(2метоксіетил)піперидин-4-іл)-4-(4-трифторметилфеніл) бензиламіну див., наприклад, WO02/30904. [2-(2,3-дифторбензилтіо)-4-оксо-4H-хінолін-1-іл]оцтову кислоту (54,0 г, 0,15 моль), N-(1-(2метоксіетил)піперидин-4-іл)-4-(4-трифторметилфеніл)бензиламін (58,6 г, 0,15 моль, 1,0 екв.) і дихлорметан (MDC) (900 мл) поміщали в 3 л круглодонну колбу з перемішуванням в атмосфері азоту. Додавали триетиламін (56,4 мл, 41,0 г, 0,4 моль, 2,7 екв.) і TBTU (тетрафторборат O(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-триметилуронію) (52,7 г, 0,16 моль, 1,1 екв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі. Приблизно через 15 хвилин одержували червоний розчин. Приблизно через 2 години суміш гасили додаванням 2M водної HCl (500 мл) і залишали перемішуватися протягом 10 хвилин. Повільно додавали 2M водний NаOH (600 мл) з охолоджуванням у водяній бані. Органічний шар розділяли і відмивали водою (500 мл) (розділення проходило повільно). Розчин MDC сушили над сульфатом натрію (100 г), фільтрували і залишок промивали MDC (100 мл). Проводили випаровування й одержували червоне масло (130 г). Його розчиняли в етилацетаті (500 мл) і фільтрували в 2 л круглодонну колбу. Додавали гептан (500 мл) і суміш залишали перемішуватися протягом 1 години при кімнатній температурі. Через 1 годину при 0-5C продукт фільтрували і залишок промивали MDC (100 мл). Проводили розділення й одержували червоне масло (130 г). Його розчиняли в етилацетаті (500 мл) і фільтрували в 2 л круглодонну колбу. Додавали гептан (500 мл) і суміш залишали перемішуватися протягом 1 години при кімнатній температурі. Через 1 годину при 05C продукт фільтрували і промивали гептаном (100 мл). Проводили сушку у вакуумній печі при 35C протягом ночі і одержували блідо-рожеву тверду речовину (89 г, 81 %). ВЕРХ продемонструвала 98,46 % рилапладибу; загальний вміст домішок 1,54 %; найбільшу домішку 0,47 % (колонка: 50×2,1 мм XTerra MS C18 3,5 мкм, температура колонки: 40C, елюент A: 0,1 % об./об. TFA (трифтороцтова кислота) в H2O, елюент B: 0,1 % об./об. TFA в MеCN, швидкість 13 UA 114607 C2 -1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 потоку: 0,25 мл хв , градієнт: 15-40 % B на 15 хвилин; 20 хвилин і 40 % B, 40-90 % B на 15 хвилин, 90-15 % B на 1 хв; 9 хв повторне урівноваження, препарат зразка: 0,3 мг в 1,0 мл MеCN+1,0 мл H2O, об'єм уприскування: 10 мкл, детекція: УФ при 254 нм). (b) Перекристалізація рилапладибу, одержаного в (a) вище, до cGMP Рилапладиб після стадії (a) (85 г) розчиняли в етилацетаті (375 мл) з нагріванням і розчин фільтрували з використанням воронки Бюхнера. Розчин поміщали в 2 л колбу і прополіскували етилацетатом (50 мл). Додавали гептан (425 мл) і суміш нагрівали до 70C. Якщо не одержували прозорий розчин додавали додатковий етилацетат (75 мл, потім 100 мл) до одержання розчину. Розчин охолоджували до 40C і додавали кристали-затравку (рилапладиб, одержаний на стадії (a) вище, 100 мг). Суміші дозволяли охолоджуватися до кімнатної температури протягом приблизно 1 години, потім перемішували при 0-5C протягом 1 години. Продукт фільтрували, промивали етилацетатом:гептаном 1:1 (100 мл) і сушили протягом ночі у 1 вакуумній печі при 40C. H ЯМР продемонстрував певний залишок гептану; ВЕРХ продемонструвала 99,23 % рилапладибу; загальний вміст домішок 0,77 %; найбільшу домішку 0,26 % (умови ВЕРХ такі ж, як на стадії (a)). Після сушки протягом додаткової ночі ЯМР продемонстрував фактичну відсутність гептану. Продукт рилапладиб (76,2 г, 90 %) аналізували і виявили, що він відповідає формі 1 рилапладибу. (c) Одержання рилапладибу по cGMP [2-(2,3-дифторбензилтіо)-4-оксо-4H-хінолін-1-іл]оцтову кислоту (70,0 г, 0,193 моль), N-(1-(2метоксіетил)піперидин-4-іл)-4-(4-трифторметилфеніл)бензиламін (76,0 г, 0,193 моль) і дихлорметан (MDC) (1,15 л) поміщали в 3 л круглодонну колбу з перемішуванням в атмосфері азоту. Додавали триетиламін (72,9 мл, 52,9 г, 0,523 моль, 2,7 екв.) і TBTU (68,4 г, 0,213 моль, 1,1 екв.) і суміш перемішували при температурі довкілля протягом однієї години. Одну краплю реакційної суміші розчиняли в 5 мл метанолу й аналізували за допомогою ВЕРХ, що продемонструвала 71 % рилапладибу (колонка - симетрична C8, 5 мкм, 3,9×150 мм; потік – 1 мл/хв; температура - довкілля; довжина хвилі - 254 нм; градієнт - 90 % 0,1 % TFA у воді, 10 % ацетонітрил лінійно змінюється до 90 % ацетонітрил протягом 10 хвилин, що утримується протягом 8 хвилин і лінійно змінний назад до 10 % ацетонітрилу). Суміш гасили додаванням 2M соляної кислоти (500 мл) і залишали перемішуватися протягом півгодини. Повільно додавали 2M водний NаOH (600 мл) з охолоджуванням на водяній бані. Органічний шар розділяли і промивали водою (500 мл). Розчин MDC сушили над сульфатом натрію (100 г), фільтрували і залишок промивали MDC (100 мл). Проводили випаровування і одержували помаранчеве масло (190 г). Його розчиняли в етилацетаті (650 мл) і фільтрували в 2 л, 3-горлу круглодонну колбу. Додавали гептан (650 мл) з подальшим додаванням кристалів-затравки рилапладибу (100 мг, одержаних відповідно до стадії (b) вище). Через 1 годину при 20-25C і 1 годину при 0-5C продукт фільтрували і промивали етилацетатом:гептаном 1:1 (100 мл). Проводили сушку протягом ночі у вакуумній печі (18 годин) при 40C із одержанням рилапладибу у вигляді бежевої твердої речовини (100,0 г, 70 %). (d) Очищення та перекристалізація рилапладибу після (c) 45 г рилапладибу після стадії (c) очищали за допомогою хроматографії на силікагелі в партіях по 25 і 20 г. Кожну поміщали в колонку з 250 г силікагелю з використанням 5 % метанолу в MDC (3 л кожну). Фракції продукту комбінували і випаровували насухо. Жовту піну розчиняли в етилацетаті (200 мл), фільтрували в 1 л 3-горлу круглодонну колбу і промивали етилацетатом (100 мл). Розчин нагрівали до 50C і додавали гептан (200 мл). При 40C додавали кристализатравку рилапладибу (100 мг) і суспензію перемішували протягом 1 години при температурі довкілля і 2 години при 0-5C. Продукт фільтрували, промивали гептаном (50 мл) і сушили у вакуумній печі при 40C. Це приводило до рилапладибу у вигляді брудно білої твердої речовини (36,7 г, 82 %). ВЕРХ продемонструвала 98,94 % рилапладибу; 1,06 % домішок; найбільшу домішку 0,21 % (умови ВЕРХ як на стадії (a)). ЯМР продемонструвала відсутність розчинника. Продукт охарактеризовували декількома способами і визначили, що він знаходиться у формі, названій форма 1 рилапладибу. Її представляє дифрактограма XRPD, як представлено на фіг. 3, спектр Рамана, як представлено на фіг. 4 і температура плавлення в капілярі 116118C. Крім того, вона демонструє ендотермічність DSC 110C і втрату маси при TG (термогравіметрії) 0,04 % і характеризується динамічною сорбцією парів як негігроскопічний, кристалічний ангідрид. Нижче приведені подробиці про пристрій/одержання XRPD. Порошкові дифрактограми одержували з використанням рентгенівського порошкового дифрактометра Bruker D8 Advance, сконфігурованого з мідним анодом (40 кВ, 40 мА), змінною дифракційною щілиною, первинною і вторинною щілинами Соллера і позиційним детектором. Дані отримували в діапазоні 2-35 градусів 2 тета (мідна трубка K-альфа радіація) з використанням розміру кроку 0,0145 градусів 2 14 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тета (час на крок: 1 сек). Зразки (трохи подрібнені) поміщали в заповнювані зверху стакани, які обертали протягом отримання даних. Дифрактограма XRPD представлена на фіг. 3 і характерна для форми 1 рилапладибу. Для ідентифікації форми 1 особливо придатні наступні піки: 5,5, 5,9, 8,8, 10,9, 11,5, 11,8, 12,3, 14,5, 15,7, 16,6, 17,4, 18,2, 18,5, 20,4, 22,0, 23,3 і 24,2 градуса (±0,1 градуса відповідно); особливо придатними можуть бути піки 5,5, 8,8, 10,9, 14,5 і 18,2 градусів (±0,1 градуса відповідно). Як буде зрозуміло фахівцям в даній галузі, ці піки не являють собою вичерпний список піків, демонстрованих формою 1 рилапладибу. Крім того, хоча вказані вище піки можуть бути для ідентифікації форма 1, ідентифікацію невідомого зразка рилапладибу переважно проводять за допомогою порівняння повної XRPD з XRPD на фіг. 3, як описано в даному документі вище. Дані для спектру Рамана отримували на спектрометрі Фур'є-Рамана Nicolet 960 E.S.P. з використанням збудження при 1064 нм збудження при потужності 400 мВт. Роздільна здатність -1 сканування складала 4 см . Характерні подробиці описані вище в даному документі. Спектр Рамана представлений на фіг. 4 і характерний для форми 1 рилапладибу. Смуги, які можуть бути придатні для ідентифікації форми 1, включають положення смуг на 86, 112, 158, 181, 263, 519, 528, 615, 629, 694, 739, 746, 764, 777, 808, 822, 1036, 1164, 1180, 1290, 1344, -1 1471, 1526, 1576, 1613, 1619, 2928, 2955, 3064 і 3080 см-1 (±1 см відповідно); особливо -1 показовими можуть бути положення смуг на 86, 112, 263, 746, 1164, 1344, 1619, 3064 і 3080 см -1 (±1 см відповідно). Положення значимих піків, заокруглені до найближчого цілого хвильового -1 числа, включають 3064, 2955, 1619, 1576, 1526, 1344, 1290, 1180, 808, 112 і 86 см . Ці смуги -1 ±1 см , відповідно, можуть бути корисні для ідентифікації форми 1. Як буде зрозуміло фахівцям в даній галузі, ці смуги не представляють вичерпного списку піків, демонстрованих формою 1 рилапладиб. Крім того, хоча вказані вище смуги можуть бути корисними для ідентифікації форми 1, як описано вище, ідентифікацію невідомого зразка рилапладибу переважно проводять за допомогою порівняння всього спектру Рамана із спектром Рамана на фіг. 4. Приклад 2 - Порівняльний - одержання форми 2 рилапладибу Форму 1 рилапладибу перекристалізовували за допомогою повільного випаровування з толуолу. 500 мг форми 1 рилапладибу, одержаної відповідно до прикладу 1(d) розчиняли в толуолі (5-10 об'ємів) з нагріванням. Розчину дозволяли випаровуватися протягом вихідних. Тверді речовини виділяли і визначали властивості. Одержані тверді речовини рилапладибу забезпечували спектр Рамана і дифрактограму XRPD, відмінні від спектрів у прикладі 1(d), і їх позначили формою 2 рилапладибу. Як вказано вище, форма 2 менш добре визначена в порівнянні з формою 1 і, не дивлячись на те, що вони є в цілому схожими і явно близькими, характеристики твердого стану "форми 2" можуть варіювати залежно від складу розчинника. Цей препарат рилапладибу забезпечував спектр Рамана, представлений фіг. 6, дифрактограму XRPD, представлену фіг. 5, і точку плавлення в капілярі 114-116C. Крім того, продукт демонстрував ендотермічність DSC 109C і втрату маси при термогравіметрії 1,7 %. При ЯМР виявили 3,4 % толуолу. Спектр XRPD цього зразка форми 2 рилапладибу представлений на фіг. 5. Спектр Рамана цього зразка форми 2 рилапладибу представлений на фіг. 6. Подробиці про пристрої/одержання спектрів XRPD і Рамана були такими ж, як у прикладі 1. Положення значимих піків в спектрі Рамана, заокруглені до найближчого цілого хвильового числа, -1 включають: 3063, 2947, 1612, 1576, 1528, 1343, 1290, 1180, 1164, 806, 112 і 80 см . Ці смуги -1 ±1 см , відповідно, можуть бути корисними для ідентифікації форми 2. Проте ідентифікацію невідомого зразка рилапладибу переважно проводять за допомогою порівняння повного спектру із спектрами на фіг. 5 або 6, відповідно, як описано вище в даному документі. Приклад 3 - Одержання форми 3 рилапладибу та інших форм У реакційні мініпробірки (2 на кожен використовуваний розчинник), додавали приблизно 1 мл розчинника. Використовуваними розчинниками були ацетонітрил, THF (тетрагідрофуран), етилацетат, толуол, гептан, ацетон і водний етанол. Додавали рилапладиб форми 1, одержаний відповідно до прикладу 1(d), і перемішували при 10C до формування суспензії (в разі водного етанолу, двофазної суміші, формованої з гелеподібним нижнім шаром). Суміші перемішували протягом ночі при 10C, потім температуру піднімали до 30C, викликаючи розчинення кристалів, сформованих в розчинниках, відмінних від водного етанолу. Потім суміші охолоджували до 10C, що приводило до перекристалізації твердих речовин. Для одного з наборів пробірок (A) (1 на кожен використовуваний розчинник), тверді речовини виділяли після додаткової витримки протягом 3 годин при 10C. У другий набір (B) пробірок вводили кристали-затравку з набору 1 і витримували при 10C протягом вихідних (приблизно 3 доби). 15 UA 114607 C2 Тверді речовини виділяли і виявляли, що вони демонструють наступні температури плавлення (капілярна трубка) і початки ендотермічності при DSC: 1-ий набір (A) Розчинник Ацетонітрил A1: THF A2: Етилацетат A3: Толуол Гептан 10 15 20 25 30 35 40 45 A5: Ацетон 5 A4: A6: 2-ий набір (B) Температура Температура плавления°C DSCC DSCC плавленняC 179,9 170 B1: 180,9-182,2 170 2 плавлення: 113,8112,3-121,8 103 B2: 104; 161 120,6; 175,3-176,6 2 плавлення: 112,1-118,9; 110; B3: 174,5-177,3 171 176,5-179,9 175 115,5 104 B4: 173,9-178,3 100; 170 105; 112,5-122,2 B5: 116,4-126,6 108; 162 160 178,2-179,5 171 B6: 173,3-176,6 172 Дифрактограма рентгенівської порошкової дифракції речовини з 1-ого набору кристалізованого ацетонітрилом продукту (A1) представлена на фіг. 1 і характерна для рилапладибу форми 3. Особливо придатними для ідентифікації форми 3 є наступні піки: дифракційні кути (2 тета) в положеннях 6,2, 7,6, 9,1, 11,2, 11,7, 12,4, 13,1, 14,0, 14,3, 14,9, 15,3, 16,5, 16,8, 17,5, 17,8, 18,5, 18,9, 19,3, 20,0, 20,6, 21,1 і 22,1 градусів (±0,1 градуса відповідно); особливо придатними можуть бути дифракційні кути (2 тета) в положеннях 6,2, 7,6, 9,1, 11,2 і 14,3 градусів (±0,1 градуса відповідно). Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що ці піки не представляють вичерпного списку піків, демонстрованих рилапладибом форми 3. Крім того, хоча вказані вище піки можуть бути корисними для ідентифікації форми 3, ідентифікацію невідомого зразка рилапладибу переважно проводять за допомогою порівняння всієї дифрактограми XRPD з дифрактограмою на фіг. 1, як описано в даному документі вище. Фіг. 1 не вказує на наявність форми 1 або форми 2 рилапладибу, враховуючи можливість виявлення у формі 3 приблизно 2 % кожної форми. Спектр Рамана речовини з 1-ого набору кристалізованого ацетонітрилом продукту (A1) представлений на фіг. 2 і характерний для рилапладибу форми 3. Особливо придатними для ідентифікації форми 3 є наступні смуги: смуги в положеннях 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, -1 1623, 2933, 2952 і 3075 см-1 (±1 см , відповідно) (наприклад, смуги в положеннях 103, 808, -1 -1 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2952 і 3075 см (±1 см , відповідно)). Особливо характерними можуть бути смуги в положеннях 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623 і -1 -1 3075 см (±1 см , відповідно). Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що ці смуги не представляють вичерпного списку смуг, демонстрованих рилапладибом форми 3. Крім того, хоча вказані вище смуги можуть бути корисними для ідентифікації форми 3, як описано вище, ідентифікацію невідомого зразка рилапладибу переважно проводять за допомогою порівняння всього спектру Рамана із спектром Рамана на фіг. 2. Нижче узагальнений аналіз XRPD і Рамана інших виділених твердих речовин: (A2) - спектр Рамана і дифрактограма XRPD були схожими із спектром Рамана і дифрактограмою XRPD з прикладу 2. (A3) - спектр Рамана був схожий із скомбінованими спектрами Рамана з прикладів 1(d) і 2. (A4) - спектр Рамана і дифрактограма XRPD були схожими із спектром Рамана і дифрактограмою XRPD з прикладу 2. (A5) - спектр Рамана і дифрактограма XRPD відповідали спектрам Рамана і XRPD з прикладу 1(d). (A6) - спектр Рамана і дифрактограма XRPD відповідали спектрам Рамана і XRPD з (A1). (B1) - спектр Рамана і дифрактограма XRPD відповідали спектрам Рамана і XRPD з (A1). (B2) - спектр Рамана і дифрактограма XRPD були схожими із спектром Рамана і дифрактограмою XRPD з прикладу 2. (B3) - спектр Рамана і дифрактограма XRPD відповідали спектрам Рамана і XRPD з (A1). (B4) - спектр Рамана вказував на суміш форм. XRPD була схожою із скомбінованими XRPD з (A1) і прикладу 2. (B5) - спектр Рамана був схожим із скомбінованими спектрами Рамана з прикладів 1(d) і 2. XRPD відповідала XRPD з прикладу 1(d). (B6) - спектр Рамана і дифрактограма XRPD відповідали спектру Рамана і дифрактограмі XRPD з (A1). 16 UA 114607 C2 5 10 15 Подробиці про пристрої/одержання дифрактограми XRPD і спектру Рамана для продуктів з прикладу 3 були такими самими, як у прикладі 1. Дифрактограма XRPD, спектр Рамана та/або температура плавлення 1-ого набору з кристалізацією ацетонітрилом та ацетоном (A1 і A6) і 2-го набору з кристалізацією ацетонітрилом, етилацетатом, толуолом і ацетоном (B1, B3, B4, B6) є показником присутності рилапладибу форми 3. Там, де спостерігали 2 температури плавлення, може бути присутньою суміш форм рилапладибу, що містить форму 3. Нижчі точки плавлення приблизно 110-130 °C (наприклад, приблизно 112-127 °C) є показником присутності форми 1 або іншої форми (відмінної від форми 3). Всі зразки могли містити форму рилапладибу, відмінну від форми 3. Приклад 4 - одержання рилапладибу форми 3 Форму 1 рилапладибу суспендували в семи розчинниках, використовуваних в прикладі 3 протягом 2 діб при 50C. Рілапладіб форми 1, одержаний відповідно до прикладу 1(d), додавали у розчинник до формування суспензії і виділяли тверді речовини. Температури плавлення в капілярі і початки ендотермічної активності при DSC у виділених кристалічних речовин були наступними: Розчинник Ацетонітріл THF Етилацетат Толуол Гептан Ацетон Водний етанол 20 25 30 35 40 45 50 Температура плавленняC 175,1-177,8 175,7-177,7 173,1-175,9 173,4-176,8 171,9-174,6 175,6-178,4 175,9-178,6 DSCC 172 172 172 170 172 173 172 Дифрактограма XRPD і спектр Рамана виділених кристалічних речовин відповідали дифрактограмі XRPD і спектру Рамана, описаним в прикладі 3, що вказувало на формування форми 3 рилапладибу. Температура плавлення виділених речовин також була характерна для присутності форми 3 рилапладибу. Приклад 5 - одержання рилапладибу форми 3 1 грам форми 1 рилапладибу, одержаної відповідно до прикладу 1(d), розчиняли в 5 об'ємах етилацетату при 50C. Розчин починав кристалізуватися. Його охолоджували до 0C і кристалічну речовину виділяли і сушили у вакуумній печі протягом 1 години (відновлювали 0,87 г, точка плавлення в капілярі 173,8-180,0C, початок ендотермічної активності при DSC 171C). Дифрактограма XRPD і спектр Рамана виділеної кристалічної речовини відповідали дифрактограмі XRPD і спектру Рамана, описаним в прикладі 3, вказуючи на формування форми 3 рилапладибу. Температура плавлення виділеної речовини також вказувала на присутність форми 3 рилапладибу. Приклад 6 - одержання рилапладибу форми 3 1 грам форми 1 рилапладибу, одержаної відповідно до прикладу 1(d), розчиняли в 5 мл етилацетату при 60C. Додавали 5 мл гептану, суміш охолоджували до 50C, а потім вводили кристали-затравку з рилапладибом форми 3, кристалізованим з форми 1, суспендованої в ацетонітрилі при 50C протягом 2 діб. Суміш охолоджували до 0 °C і кристалічну речовину виділяли і сушили у вакуумній печі протягом 1 години (відновлювали 0,93 г, точка плавлення в капілярі 173,8-175,1C, початок ендотермічної активності при DSC 170C). Дифрактограма XRPD і спектр Рамана виділених кристалічних речовин відповідали дифрактограмі XRPD і спектру Рамана, описаним у прикладі 3, вказуючи на формування форми 3 рилапладибу. Температура плавлення виділеної речовини також вказувала на присутність форми 3 рилапладибу. Приклад 7 - одержання рилапладибу форми 3 1 грам форми 1, одержаної відповідно до прикладу 1(d), розчиняли в 10 мл етилацетату при 50C. У суміш вводили кристали-затравку рилапладибу форми 3, кристалізованої з форми 1, суспендованої в ацетонітрилі при 50C протягом 2 діб. Суміш охолоджували до 0C і кристалічну речовину виділяли і сушили у вакуумній печі протягом 1 години (відновлювали 0,85 г, точка плавлення в капілярі 174,0-176,0C, початок ендотермічної активності при DSC 171C). Дифрактограма XRPD і спектр Рамана виділеної кристалічної речовини відповідали дифрактограмі XRPD і спектру Рамана, описаним в прикладі 3, вказуючи на формування форми 17 UA 114607 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 рилапладибу. Температура плавлення виділеної речовини також вказувала на присутність форми 3 рилапладибу. Приклад 8 - одержання рилапладибу форми 3 Рилапладиб форми 1, одержаної відповідно до прикладу 1(d), (1 грам) поміщали в 10 мл круглодонну колбу з етилацетатом (5 мл). Суміш нагрівали до 50C із одержанням розчину, потім залишали перемішуватися при 50C. Через декілька годин суміш охолоджували до 0-5C і перемішували протягом однієї години. Продукт фільтрували, промивали і сушили у вакуумній печі із одержанням твердої білої речовини (960 мг, 94 %; температура плавлення в капілярі 169170C; початок ендотермічної активності при DSC 172C). Дифрактограма XRPD і спектр Рамана виділеної речовини відповідали дифрактограмі XRPD і спектру Рамана, описаним в прикладі 3, вказуючи на формування форми 3 рилапладибу. Температура плавлення виділеного продукту також вказувала на присутність форми 3 рилапладибу. Приклад 9 - одержання рилапладибу форми 3 Рилапладиб одержують на основі амідної реакції сполучання між відповідним аміном і кислотою (див., наприклад, WO02/30904) відповідно до наступного: а) спочатку кислоту нагрівають з 1,1'-карбонілдіімідазолом ("CDI") у суміші MIBK і DіMAC. Додають амін і одержаний, таким чином, рилапладиб виділяють, промиваючи реакційну суміш водою і водним бікарбонатом натрію, концентруючи розчин MIBK і необов'язково використовуючи кристалізацію (необов'язково використовуючи кристали-затравку форми 3 рилапладибу); b) рилапладиб перекристалізовують із MIBK (можна використовувати кристали-затравку форми 3 рилапладибу). a) Одержання рилапладибу [2-(2,3-дифторбензилтіо)-4-оксо-4H-хінолін-1-іл]оцтову кислоту (15,0 г) у вигляді розчину в суміші диметилацетаміду (DіMAC, 15 мл) і метилізобутилкетону (MIBK, 95 мл) при 60C обробляють 1,1'-карбонілдіімідазолом CDI (7,41 г) порційно приблизно протягом 30 хвилин, а потім перемішують протягом додаткових 30 хвилин з формуванням імідазоліду. N-(1-(2-метоксіетил)піперидин-4-іл)-4-(4-трифторметилфеніл)бензиламін (16,29 г), розчинений в MIBK (30 мл), додають до вказаного вище імідазоліду і суміш нагрівають і перемішують при 83C до завершення реакції (2-4 год.). Потім розчин DiMAC/MIBK, що містить неочищений продукт реакції (N-[1-(2-метоксіетил)-піперидин-4-іл]-2-[2-(2,3-дифторбензилтіо)-4оксо-4H-хінолін-1-іл]-N-(4'-трифторметилбіфеніл-4-ілметил)ацетамід) охолоджують (45C), розбавляють MIBK (45 мл), промивають водою (1×60 мл), 5 % мас./об. водним Na2CO3 (2×60 мл) і в завершенні водою (1×60 мл). Потім розчин MIBK концентрують приблизно до 120 мл (88-118C, при атмосферному тиску). Розчин охолоджують до 45C, вводять кристализатравку з формою 3 рилапладибу (15 мг) і перемішують протягом щонайменше 12 годин при 45C. Одержану в результаті суспензію охолоджують до 20C протягом щонайменше години, перемішують щонайменше протягом додаткових 3 годин і відфільтровують. Осад на фільтрі відмивають MIBK (1×30 мл) і сушать у вакуумі при 50C з виходом кристалічного рилапладибу, форми 3: 25,90 г, 85 %. Чистота у ВЕРХ 99,85 % (у способі ВЕРХ використовували наступне устаткування/умови: детекція: УФ; колонка: Phenomenex Luna C18 50×2,1 мм внутрішній діаметр 5 мікрон; температура: 40-60C; швидкість потоку: 1-2 мл/хв; рухлива фаза: A = вода 0,05 % TFA; B = ацетонітрил 0,05 % TFA; градієнтна елюція: від 0 % B до 95 % B протягом 8 хвилин; час урівноваження: 0,5-2 хв (в рамках програми зміни градієнта); об'єм уприскування: 1 мкл; препарат зразка: 2-3 краплі в 5 мл ацетонітрилу:води 1:1). Час утримання при ВЕРХ: 5,0 хв (детекція при λ=254 нм). 1 H ЯМР (400 МГц, D4-MeOH): δ 8,2-8,35 (1H, м), 7,35-7,85 (11H, м), 6,95-7,3 (3H, м), 6,44+6,52 (1H, 2 x с), 5,31+5,68 (2H, 2 x с), 4,71+4,87 (2H, 2 x шир. с), 4,37+4,48 (2H, 2 x с), 4,44,5+3,9-4,05 (1H, 2 x м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,3 (3H, с), 2,95-3,1 (2H, м), 2,5-2,65 (2H, м), 2,05-2,3 (2H, 2 x т), 1,7-2,05 (4H, м). MS (EI): знайдено (M+1): 736; для C40H38F5N3O3S необхідно 735. b) Перекристалізація рилапладибу Форму 3 рилапладибу (30,0 г, 40,77 ммоль, 1 мас.) і MIBK (210 мл, 7 об'ємів) нагрівають при 90C із одержанням розчину. Розчин фільтрують і фільтр додатково промивають гарячим (7090C) MIBK (30 мл, 1 об.). Комбіновані фільтрати охолоджують до 45C, вводять кристализатравку з формою 3 рилапладибу (30 мг, 0,1 % мас.) і перемішують при 45C протягом щонайменше 15 годин. Одержану суспензію охолоджують до 20C протягом щонайменше однієї години і перемішують при 20C протягом щонайменше 3 годин. Продукт виділяють за допомогою фільтрації, промивають MIBK (1×36 мл, 1×1,2 об'єму) і сушать у вакуумі при 50C з виходом форми 3 рилапладибу у вигляді білої кристалічної твердої речовини: 26,55 г, 88,5 %. 18 UA 114607 C2 5 10 15 ВЕРХ 99,9 % (умови як у частині а) цього прикладу 9). Характеристики/способи характеристики продукту є такими, як описано в частині а) цього прикладу 9. Приклад 10-ATR-IR форми 3 і форми 1 (порівняльне) Фіг. 7 являє собою ATR-спектр в IR іншого препарату форми 3 рилапладибу. Положення значимих піків, заокруглені до найближчого цілого хвильового числа, включають: 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708 і 693 (±1 хвильове число для кожного з вказаних вище конкретних хвильових чисел). Фіг. 8 являє собою ATR-спектр в IR іншого препарату форми 1 рилапладибу. Положення значимих піків, заокруглені до найближчого цілого хвильового числа, включають: 2928, 1652, 1620, 1598, 1527, 1495, 1478, 1468, 1401, 1329, 1297, 1271, 1240, 1201, 1187, 1164, 1143, 1112, 1071, 1030, 1016, 1005, 994, 973, 933, 845, 822, 789, 755, 746, 712, 693 і 665 (±1 хвильове число для кожного із вказаних вище конкретних хвильових чисел). Подробиці про устаткування і одержання є такими, як описано в даному документі вище відносно до фіг. 7 і 8. Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що залежно від використовуваних спектрометра і параметрів одержання можна очікувати невеликих варіацій спостережуваних піків. Проте ці варіації не повинні складати більше ±1 хвильового числа. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Кристалічний рилапладиб, що характеризується однією або більше з наступних характеристик: а) дифрактограма рентгенівської порошкової дифракції, що містить дифракційні кути (2-тета) щонайменше в положеннях близько 6,2, 7,6, 9,1, 11,2 і 14,3 градусів ±0,1 градуса відносно кожного з піків; або б) спектр Рамана, що містить піки щонайменше в положеннях близько 103, 276, 752, 1155, 1336, -1 -1 1623 і 3075 см ±1 см відносно кожного з піків; або в) температура плавлення близько від 165 °C до близько 185 °C; або г) спектр поглинання ATR-IR, що містить піки щонайменше близько при хвильових числах 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478, 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708 і 693 ±1 хвильове число відносно кожного з хвильових чисел. 2. Кристалічний рилапладиб за п. 1, що характеризується дифрактограмою рентгенівської порошкової дифракції, як визначено в п. 1. 3. Кристалічний рилапладиб за п. 2, що додатково характеризується принаймні однією характеристикою, вибраною зі спектра Рамана, температури плавлення та спектра поглинання ATR-IR, як визначено в п. 1. 4. Кристалічний рилапладиб за п. 2 або п. 3, де дифрактограма рентгенівської порошкової дифракції додатково містить дифракційні кути (2-тета) щонайменше в положеннях близько 11,7, 12,4, 13,1, 14,0, 14,9, 15,3, 16,5, 16,8, 17,5, 17,8, 18,5, 18,9, 19,3, 20,0, 20,6, 21,1 та 22,1 градусів ±0,1 градуса відносно кожного з піків. 5. Кристалічний рилапладиб за будь-яким з пп. 1, 3 або 4, де спектр Рамана додатково містить піки щонайменше в положеннях близько 159, 186, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 766, 776, 808, -1 820, 1038, 1179, 1288, 1467, 1528, 1576, 1611, 2933 та 2952 ±1 см відносно кожного з піків. 6. Кристалічний рилапладиб за п. 1, який характеризується спектром Рамана, як визначено в п. 1 або п. 5. 7. Кристалічний рилапладиб за п. 1, який характеризується температурою плавлення, як визначено в п. 1. 8. Кристалічний рилапладиб за п.1, який характеризується спектром поглинання ATR-IR, як визначено в п. 1. 9. Кристалічний рилапладиб за будь-яким з пп. 1-8, де кристалічний рилапладиб є чистим щонайменше на 90 % по масі. 10. Кристалічний рилапладиб за будь-яким з пп. 1-8, де кристалічний рилапладиб є чистим щонайменше на 95 % по масі. 11. Кристалічний рилапладиб за будь-яким з пп. 1-8, де кристалічний рилапладиб є чистим щонайменше на 97 % по масі. 12. Кристалічний рилапладиб за будь-яким з пп.1-8, де кристалічний рилапладиб є чистим щонайменше на 99 % по масі. 13. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний рилапладиб за будь-яким з пп. 1-12 та фармацевтично прийнятний носій. 19 UA 114607 C2 5 14. Застосування кристалічного рилапладибу за будь-яким з пп. 1-12 в терапії. 15. Застосування кристалічного рилапладибу за будь-яким з п. 14 в терапії для лікування опосередкованого Lp-PLA2 захворювання або порушення. 16. Застосування кристалічного рилапладибу за п. 15, де опосередковане Lр-РLА2 захворювання являє собою хворобу Альцгеймера. 17. Застосування кристалічного рилапладибу за будь-яким пп. 15, де опосередковане Lр-РLА2 захворювання являє собою судинну деменцію. 20 UA 114607 C2 21 UA 114607 C2 22 UA 114607 C2 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 23