Кристалічна форма бензил-бензольного інгібітора sglt2

Реферат: Описується кристалічна форма сполуки, яка інгібуюче впливає на натрій-залежний котранспортер глюкози SGLT2. Винахід також описує фармацевтичні композиції, спосіб отримання кристалічної форми сполуки і спосіб застосування кристалічної сполуки, окремо або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, для лікування захворювань і станів, на який впливає інгібування SGLT або SGLT2. UA 108887 C2 (12) UA 108887 C2 UA 108887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресні посилання на спорідненні заявки Для даного винаходу запитується пріоритет за заявкою PCT/CN2010/073865, поданою 12 червня, 2010 року, включеною до даного документу у всій своїй повноті для всіх можливих цілей. Рівень техніки Натрій-залежні («активні») котранспортери глюкози (SGLT), включаючи SGLT1 (який виявляють бажано в щітковій облямівці кишківника) і SGLT2 (локалізований у проксимальних канальцях нирок), є предметом ретельних досліджень. Зокрема, було виявлено, що SGLT2 відповідає за більшу частину зворотного захоплення глюкози нирками. На даний час вважається, що інгібування ниркового SGLT є ефективним підходом для лікування гіперглікемії шляхом збільшення кількості виведеної із сечею глюкози (Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). Потенціал цього терапевтичного підходу додатково підтверджується недавніми даними про мутації в гені SGLT2, які проявляються у випадках спадкової ниркової глюкозурії, безпечного, як видно, синдрому, для якого є характерним виведення глюкози із сечею за нормальних рівнів глюкози в сироватці і відсутності системних порушень функції нирок або інших захворювань (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). Таким чином, сполуки, які інгібують SGLT, особливо SGLT2, є перспективними кандидатами для застосування їх як антидіабетичних засобів (див. огляд Washburn WN, Expert Opin Ther Patents 19:1485-99, 2009). Крім того, оскільки ракові клітини характеризуються посиленим поглинанням глюкози в порівнянні з нормальними клітинами, інгібування SGLT пропонувалося як спосіб лікування рака шляхом позбавлення ракових клітин поживних речовин. Наприклад, дослідження показують, що SGLT2 відіграє певну роль у захопленні глюкози в метастатичних вогнищах при ракові легень (Ishikawa N, et al., Jpn J Cancer Res 92:874-9, 2001). Таким чином, інгібітори SGLT2 також можуть бути корисними як протиракові засоби. Крім, властиво, фармацевтичної активності, успішна розробка лікарського препарату додатково має передбачати розгляд параметрів, пов'язаних із фізичною природою активної речовини. Деякі із цих параметрів характеризують стабільність активної речовини за різних умов навколишнього середовища, стабільність активної речовини в процесі виробництва фармацевтичної композиції та стабільність активної речовини в кінцевих композиціях лікарського препарату. Для забезпечення необхідної стабільності фармацевтично активна речовина, застосована в лікарському препараті, повинна бути як можна більш чистою, що призводить до її стабільності під час тривалого зберігання за різних умов навколишнього середовища. Інший фактор, який необхідно враховувати, характеризує однорідність розподілу активної речовини в композиції, особливо, якщо активна речовина призначена для введення в малих дозах. Для забезпечення однорідного розподілення розмір часток активної речовини повинен бути зменшений до придатного рівня, наприклад шляхом подрібнення. Однак слід уникати руйнування фармацевтично активної речовини, яке може відбуватися як побічний ефект подрібнення (або мікронізації). У результаті, у зв'язку з жорсткими умовами, продиктованими даним процесом, активна речовина повинна бути стабільною протягом усього процесу подрібнення. Більше того, якщо активна речовина не стабільна у процесі подрібнення, то, швидше за все, спосіб одержання гомогенної фармацевтичної композиції із заданою кількістю активної речовини виявиться слабо відтворюваним. Ще одне міркування, пов'язане із процесом подрібнення для одержання бажаної фармацевтичної композиції, полягає у витратах енергії на цей процес і навантаженнях на поверхнях кристалів. Цей фактор може за деяких обставин призводити до поліморфних перетворень, переходу в аморфний стан або до зміни в кристалічній решітці. Оскільки фармацевтична композиція фармацевтичної якості завжди повинна мати активну речовину з однаковою кристалічною морфологією, стабільністю й властивостями, то з цього погляду до кристалічної активної речовини також висувають строгі вимоги. Інше міркування у відношенні фармацевтично активної речовини стосується її стабільності в композиції, яка, у свою чергу, призводить до більш тривалого строку придатності конкретного лікарського препарату. У цьому випадку під строком придатності розуміють тривалість періоду часу, протягом якого лікарський препарат може бути введений без ризику того, що активна речовина деградувала. Висока стабільність лікарського препарату в згаданих вище фармацевтичних композиціях за різних умов зберігання, таким чином, є додатковою перевагою, як для пацієнта, так і для виробника. Крім того, наявність чітко визначеної кристалічної форми дозволяє проводити очищення речовини лікарської сполуки шляхом перекристалізації. 1 UA 108887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поряд із зазначеними вище вимогами необхідно в цілому враховувати, що будь-які зміни у твердому стані фармацевтичної композиції, здатні поліпшити її фізичну й хімічну стабільність, дають значні переваги у порівнянні з менш стабільними формами того ж лікарського препарату. Сполука запропонована даним винаходом була отримана відповідно до способів, розкритих в публікації США № 2009/0118201, дата подачі 22 серпня, 2008 р., у заявці США № 12/545,400 і в PCT/US2009/054585, у цей час WO2010/022313, обидві подані 21 серпня 2009 р. Ціль даного винаходу полягає в одержанні стабільної кристалічної форми сполуки, яка відповідає важливим вимогам, які висуваються до фармацевтично активних речовин, як зазначено вище. Розкриття винаходу Даний винахід відноситься до кристалічних форм (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2циклопропоксиетокси) бензил)феніл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2H-піран-3,4,5-тріолу, який має здатність інгібувати натрій-залежний котранспортер глюкози 2 (SGLT2). Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, способів одержання кристалічної форми сполуки й способів застосування сполук, окремо або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування SGLT2. Короткий опис креслень На Фіг. 1 представлені спектри кристалічного (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2циклопропоксиетокси) бензил)феніл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2H-піран-3,4,5-тріолу, отримані методом рентгенівської порошкової дифрактометрії (XRPD). На Фіг. 2 представлена таблиця даних XRPD для спектрів XRPD, представлених на Фіг. 1. На Фіг. 3 представлені спектри комбінаційного розсіювання для кристалічного (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиетокси)бензил)феніл)-6-(гідроксиметил) тетрагідро-2H-піран-3,4,5-тріолу. На Фіг. 4 представлений перелік піків інтенсивності для спектрів комбінаційного розсіювання, представлених на Фіг. 3. На Фіг. 5 представлені результати термічного гравіметричного аналізу (TGA) для кристалічного (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиетокси) бензил)феніл)-6(гідроксиметил)тетрагідро-2H-піран-3,4,5-тріолу. На Фіг. 6 представлені спектри диференціальної скануючої калориметрії (DSC) для кристалічного (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиетокси)бензил)феніл)-6(гідроксиметил)тетрагідро-2H-піран-3,4,5-тріолу. На Фіг. 7 представлена таблиця даних по елементарних гніздах для кристалічного (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2-циклопропоксиетокси)бензил) феніл)-6-(гідроксиметил) тетрагідро-2H-піран-3,4,5-тріолу. На Фіг. 8 представлена схема одержання кристалічного (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-(2циклопропоксиетокси)бензил) феніл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2H-піран-3,4,5-тріолу. Здійснення винаходу І. Визначення У даному винаході терміни «лікувати» і «лікування» означають затримування настання, уповільнення або обернення прогресування або полегшення або попередження захворювання або стану, до якого цей термін застосовується, або одного або декількох симптомів такого захворювання або стану. У даному винаході термін «уведення» означає введення суб'єктові перорально, у вигляді супозиторіїв, місцево, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, внутрішньом′язово, у вогнище ураження, інтраназально або підшкірно лікарського засобу або імплантацію суб'єктові пристрою з уповільненим вивільненням лікарського засобу, наприклад, осмотичного мінінасоса. Введення здійснюють будь-яким способом, включаючи парентеральний і трансмукозальний (наприклад пероральний, назальний, вагінальний, ректальний або трансдермальний). Парентеральне введення включає, наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, інтраареріолярне, внутрішньошкірне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньошлункове й внутрішньочерепне введення. Інші способи доставки включають застосування ліпосомальних композицій, внутрішньовенну інфузію, трансдермальні пластирі тощо, але не обмежуються вказаним. У даному винаході термін «проліки» позначає сполуку-попередник, яка після її введеннявивільняє біологічно активну сполуку in vivo у результаті якогось хімічного або фізіологічного процесу (наприклад проліки перетворюється на біологічно активну сполуку при досягненні фізіологічного pН або під дією ферментів). Проліки самі як такі, можуть як мати, так можуть і не мати бажаної біологічної активності. У даному винаході термін «сполука» означає молекулу, отриману будь-яким способом, включаючи синтез in vitro або утворення in situ або in vivo, але не обмежуючись тільки цим. 2 UA 108887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Передбачається, що терміни «контрольоване вивільнення», «уповільнене вивільнення», «пролонговане вивільнення» і «вивільнення в певний момент часу» є взаємозамінними і відносяться до будь-якої композиції, яка містить лікарський засіб, у якій вивільнення лікарського засобу відбувається не відразу, тобто при застосуванні композиції з «контрольованим вивільненням», а пероральне введення не приводить до негайного вивільнення лікарського засобу в абсорбційний пул. Ці терміни застосовують як взаємозамінні з терміном «немиттєве st вивільнення» як він визначений в Remington: The Science і Practice of Pharmacy, 21 Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Як зазначено в цьому документі, негайне й немиттєве вивільнення можна розділити кінетично за допомогою наступного рівняння: Термін «абсорбційний пул» позначає розчин лікарського засобу, уведений у певне місце абсорбування, а k r, ka і ke є константами швидкості першого порядку для, відповідно, (1) вивільнення лікарського засобу з композиції, (2) абсорбції й (3) виведення. Для лікарських форм із миттєвим вивільненням константа швидкості вивільнення лікарського засобу kr значно перевищує константу швидкості абсорбції k a. Для композицій з контрольованим вивільненням істинною є зворотня залежність, тобто k r