Моногідрат мезилату n-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-n-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду

Реферат: Винахід стосується вдосконаленого і скороченого синтезу N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду за умов використання похідних боронової кислоти або реагентів боролану, уникаючи при цьому токсичних органічних сполук олова. UA 115317 C2 (12) UA 115317 C2 UA 115317 C2 35 Опис Даний винахід відноситься до удосконаленого синтезу N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду та його солі моногідрату мезилату при використанні похідних борної кислоти або реагентів боролану, уникаючи при цьому токсичних органічних сполучень олова, і до солі моногідрату мезилату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду, який продемонстрував тривалу підвищену стабільність та кінетику вивільнення із фармацевтичних композицій. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Синтез N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду відомий з ЕР 1244641 В1, та використання кислотних компонентів, включно з метасульфановою кислотою для отримання таблеток, що містять мікронізований N[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду, розкрито з допомогою WO 2006/103011 A1. Метою даного винаходу є створення удосконаленого синтезу поєднання N-[5(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду та стабільної солі, яка показує підвищену довготривалу стабільність та покращену кінетику вивільнення із фармацевтичних формул, а також фармацевтичних композицій, що містять дану сіль із покращеною кінетикою вивільнення. Ціль даного винаходу вирішується з допомогою зазначення незалежних пунктів формули винаходу. Додаткові переважні характерні особливості, аспекти та деталі винаходу очевидні з залежних пунктів формули винаходу, опису, креслень і прикладів даної заявки. Опис винаходу Даний винахід відноситься до вдосконаленого і нового синтезу фармацевтично активного сполучення N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду, а також його солі мезилату. Даний удосконалений синтез походить від тих самих сполук раніше відомого синтезу техніки даної області, але поєднує в собі три стадії реакції з допомогою використання похідних борної кислоти або реагенту боролану. Дана модифікація робить даний синтез простішим, уникаючи два етапи поділу та очищення, а також може збільшити вихід. Раніше відомий синтез, описаний в ЕР 1244641 В1 на сторінці 21 виходить з 2-бромпірідіну. На стадії 1 2-триметилстаннанілпірідін отримують із виходом із 45 до 50% (теоретичний). 2Триметилстаннанілпірідін в подальшому взаємодіє з етил -(4-бромфеніл)ацетатом для отримання етил -(4-пірідін-2-ілфеніл)ацетату з виходом 75%. На третій стадії етил -(4-пірідін-2ілфеніл)ацетат обмилюють до (4-піридин-2-ілфеніл)оцтової кислоти з виходом приблизно 95% від теоретичного. Відповідно, синтез з області техніки , як показано нижче, 40 містить 3 стадії зі спільним виходом приблизно 34%, враховуючи дві стадії розподілу і очистки, для яких потрібен час і які пов’язані з використанням розчинників для екстракції та промивання бажаних сполук, а також обладнання для їх очищення. Синтез даного винаходу, як показано нижче, 5 10 15 20 25 30 1 UA 115317 C2 5 10 15 Поєднує в собі три окремі стадії використання похідних борної кислоти або боролану або реагенту борінану, який забезпечує синтез ключового інтермедіату (4-піридін-2-ілфеніл) оцтової кислоти в одну стадію з загальним виходом приблизно 40% від теоретичного, виключаючи дві стадії розподілу та очистки синтезу даної області техніки. В якості додаткової переваги використання реагентів, що містять бор є переважним в порівнянні з використанням токсичних органічних сполук олова у тім співвідношенні, що утворюваний побічний продукт борної кислоти може бути легко видалений промиванням водою. На противагу цьому органічні сполуки олова являють собою не лише відому проблему у стоках промислових відходів, а також відомі забрудненням утворюваних продуктів подальшого синтезу. (4-Піридин-2-ілфеніл) оцтову кислоту піддають взаємодії з 4-метил-2-(метиламіно)-1,3тіазол-5-сульфонамідом з утворення кінцевого продукту, який згодом перетворюють на певну сіль моногідрату мезилату, як наведено нижче Таким чином, даний винахід відноситься до способу синтезу N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридинил)феніл]ацетаміда та його солі мезилату відповідно до наступних стадій: Стадія A: Взаємодія сполучення А наступної загальної формули А* 2 UA 115317 C2 5 10 15 20 25 де 1 R представляє собою групу, що йде та 2 R представляє собою алкільний залишок, що містить від одного до 6 атомів вуглецю, або циклоалкільний залишок, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, з похідними борної кислоти, бороланом, борінаном або реагентом діборної кислоти при 1 1 видаленні R -H або R -B(OR)2 і утворенні проміжного похідного борної сполучення А, в якому переважними каталізаторами для реакції є системи реагентів ацетату паладію з триетиламіном і трифенілфосфіном або PdCl2(PPh3)2 з триетиламіном, у якому проміжне похідне борної кислоти затим піддають взаємодії з піридиніном В наступної загальної формули В* де 3 R являє собою групу, що йде при основних умовах для отримання (4-піридин-2-ілфеніл) оцтової кислоти як лужного розчину відповідної солі карбоксилату. Отриману (4-піридин-2-ілфеніл) оцтову кислоту очищували з допомогою простих промивань при різних рН та стадій очищаючого фільтрування з подальшим осадженням або кристалізацією, переважно з допомогою відповідного регулювання рН водного кислого розчину (4-піридин-2-ілфеніл) оцтової кислоти з допомогою відповідної кількості основи до 3,5-5,0, переважно до 3,8-4,7. Поміж стадії простого промивання і фільтрування не потрібно ніякого додаткового очищення (4-піридин-2-ілфеніл) оцтової кислоти або будь-якого з інтермедіатів, наприклад, з допомогою перекристалізації або хроматографії. Стадія В: Взаємодія (4-піридин-2-ілфеніл) оцтової кислоти, отриманої при стадії А, з 4метил-2-(метиламіно)-1,3-тіазол-5-сульфонамідом для отримання N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридинил)феніл]ацетаміду формули 30 35 N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл] ацетамід подалі найбільш переважно перетворюється (як стадія С) на невідомий досі моногідрат солі мезилату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду. Варто зазначити, що сіль мезилату розкрита в WO 2006/103011 A1, але не визначена сіль моногідрату мономезилату, яка показує покращенні характеристики. Спосіб винаходу для синтезу моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-Nметил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти може додатково містити 3 UA 115317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 стадію D, направлену на отримання фармацевтичної композиції зазначеної солі метансульфонової кислоти моногідрату: Стадія D: Отримання фармацевтичної композиції кристалічного моногідрату N-[5(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл] ацетаміду метансульфонової кислоти щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем. Така фармацевтична композиція може бути отримана з допомогою змішування або гомогенізації кристалічного моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти натомість щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем. Спосіб винаходу може додатково містити стадію Е після стадії D: Стадія E: Додавання ацетилсаліцилової кислоти, тріфлурідіну, ідоксурідіну, фоскарнету, цидофовіру, ганцикловіру, ацикловіру, пенцикловіру, валацикловіру та/або фамцикловіру до фармацевтичної композиції кристалічного моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]-ацетаміду метансульфонової кислоти і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія, наповнювача, розчинника та/або розріджувача. Таким чином, після стадії Е отримують фармацевтичну композицію, що містить ацетилсаліцилову кислоту, тріфлурідін, ідоксурідін, фоскарнет, цидофовір, ганцикловір, ацикловір, пенцикловір, валацикловір та/або фамцикловір або фармацевтичну композицію, що містить ацетилсаліцилову кислоту і трифлурідину, або ацетилсаліцилову кислоту і ідоксурідин, або ацетилсаліцилову кислоту і фоскарнет, або ацетилсаліцилову кислоту і цидофовір, або ацетилсаліцилову кислоту і ганцикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і ацикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і пенцикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і валацикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і фамцикловір у комбінації з кристалічним моногідратом N-[5(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридинил)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем. Відповідно, даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, що містить ацетилсаліцилову кислоту або ацикловір або пенцикловір, або ацетилсаліцилову кислоту і ацикловір, або ацетилсаліцилову і пенцикловір і кристалічний N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридинил)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти моногідрат разом із щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, наповнювачем, розчинником та/або розріджувачем. Деякі постачальники використовують назву acyclovir (ацикловір) замість aciclovir (ацикловір). Використовуваний у даному описі термін "група, що йде" являє собою молекулярний фрагмент, що йде з парою електронів при розщепленні гетеролітичного зв’язку. Групи, що йдуть можуть бути аніонами або нейтральними молекулами. Стандартні аніонні групи, що йдуть представляють собою галоген іди, такі як Cl-, Br- і I- і сульфонатні ефіри, такі як паратолуолсульфонат ("тозилат", TsO-), трифторметансульфонат ("трифлат", TfO-, CF3SO2O-), бензолсульфонат ("безилат", C6H5SO2O-) або метансульфонат ("мезилат", МsO-). Загальна формула A*, як зазначено нижче, Охоплює всі ефіри феніл оцтової кислоти, ті, які уміщують групу, що йде на фенольному залишку у положенні 4. 1 Таким чином, R переважно являє собою -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf і -OTs. Група "-OMs" відноситься до -OМезилат, група "-OTf" відноситься до -OТрифлат и група "-OTs" відноситься до -OТозилат. 2 Група R являє собою алкільний залишок, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклоалкільний залишок, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, і переважно являє собою -CH3, C2H5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, циклоC3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-С6Н11. Більш переважним є -CH3, -C2H5, -С3Н7, -СН(СН3)2, C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3 і -C5H11. Найбільш переважними є -CH3, -C2H5, С3Н7 і -СН(СН3)2. 4 UA 115317 C2 Різноманітні боролани і боріани, а також відповідні похідні діб орної кислоти можуть бути використані на стадії А синтезу винаходу, розкритого у даному описі. Переважними є боролани наступної загальної формули: 5 10 У якій R' і R" представляють собою незалежно одне від одного заміщену чи не заміщену, лінійну чи розгалужену алкільну групу, що містить від одного до 1 до 10 атомів вуглецю, або циклоалкільну групу, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю, або R’ і R’’ можуть також створювати разом з атомом бору гетероциклічне кільце, в якому R' і R" разом утворюють заміщену чи не заміщену лінійну чи розгалужену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю. Переважно R' і R’’ представляють собою незалежно одне від одного -CH3, -C2H5, -С3Н7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3 і -C5H11. Переважними є циклічні боролани. Наступні боролани, борінани і похідні діборної кислоти є переважними: H H O B O B H O Ra b R O Rd Rc Rc Rb Ra Катехолборан O Ra Rb Rc Rd O B B O O 20 25 30 35 a O Rf Re Борінан Rf e R d O R Rc b R Ra Діборолан 15 B Ra Rb Rc Боролан Rd O B O Rd Ra Rb c O R B Rd O Re f R Діборінан b c d e f в якому R , R , R , R , R і R представляють собою незалежно одне від одного заміщену чи не заміщену, лінійну чи розгалужену алкільну групу, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, або циклоалкільну групу, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю. Переважними є лінійні алкільні залишки, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і найбільш переважними є -CH3, -C2H5, -С3Н7 і СН(СН3)2. Найбільш переважні приклади вищенаведених сполучень, що містять бор являють собою 4,4,5,5-тетраметил[1,3,2], діоксаборолан (пінаколборан), [1,3,2] діоксаборолан, [1,3,2] діоксаборінан, 5,5-диметил [1,3,2] діоксаборінан, 4,6,6-триметил [1,3,2 ] діоксаборінан, 4,4,6,6тетраметил [1,3,2] діоксаборінан, 4,4,5,5,6,6-гексаметіл [1,3,2] діоксаборінан, діізопропоксіборан, гексагідробензо [1,3,2] діоксаборол, 9,9-диметил-3,5-ДІОКСА-4-бору-трицикли [6,1,1,62,6] декан, 6,9,9-триметил-3,5-ДІОКСА-4-бору-трицикли [6,1., 1,62,6] декан, B2Pin2 (біс (пінаколато) діборан), біс (неопентілгліколато) діборон і катехолборан. В стадії А дане похідне борної кислоти, борола, борінан або реагент діборної кислоти піддають взаємодії зі сполукою А загальної формули A* для отримання проміжного реагенту боролану чи борінану, який не виділяють і не очищують. Дана реакція може підтримуватись шляхом використання або каталізаторів, отриманих in situ з допомогою комбінації солей паладію, таких як [Pd(OAc)2] і PdCl2 з трифенілфосфіном ( PPh3 ), три - орто- толілфосфіном ( P (о- Tol ) 3 ) , тріціклогексілфосфіном ( PCy3 ), три -трет- бутілфосфіном , 1,4 - біс-( дифенілфосфіно ) бутаном ( dppb ) і 1,1 ' - біс-( дифенілфосфіно ) ферроценов ( dppf ), або завчасно отриманих каталізаторів, таких як , Pd ( PPh3 ) 2Cl2 , Pd ( PPh3 ) 4 , Fibrecat 1032 і Pd ( dppf ) Cl2 у присутності різних органічних і неорганічних основ, таких як триетиламін ( Et3N ) , NaOAc , КОАС і K3PO4. Для даної реакції переважним є підігрів до температури від 70C до 5 UA 115317 C2 5 10 15 20 25 150C, переважно від 80С до 130С, більш переважно від 90С до 110С. Крім того, використовують апротонні і переважно неполярні розчинники, такі як бензол, або толуол, або ксилоли. Дана стадія А покращує синтез даної області техніки, уникаючи використання токсичних органічних сполук олова, які є великою проблемою при очищенні стічних вод, а також фактичного(их) продукту(ів) реакції, які в решті решт є лікарськими засобами для людського вжитку. Проміжний продукт реагенту борної в подальшому піддають взаємодії у сполуці піридинілу 3 3 загальної формули B*, у якій R представляє собою групу, що йде. Таким чином, R представляє собою -F, -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTf і -OTs і переважно -Cl або -Br. Відповідний складний ефір (4-піридин-2-ілфеніл) оцтової кислоти обробляють in situ водною основою для розщеплення важко ефірного зв’язку. Переважним може бути нагрівання реакційної суміші на стадії конденсації омилення до помірної температури і переважно до температури від 40С до 90С, більш переважно від 45С до 80С, найбільш переважно від 50С до 70C і найбільш переважно від 55С до 65С. Після очистки та виділення ключового інтермедіату (4-піридин-2-ілфеніл) оцтової кислоти, (4-піридін-2-ілфеніл) оцтову кислоту отримували з виходом щонайменше 40% від теоретичного, враховуючи лише одну стадію виділення та очистки. Додаткові переваги даного способу представляють собою: • Очистку та видалення Pd з допомогою послідовних промивань водних лужних і кислотних розчинів продукту органічними розчинниками (толуол, MIBK, EtOAc, MeТГФ і т.д.). • додатковий витяг Pd з допомогою обробки вугіллям/целітом. • Кристалізація можлива або з лужних, або кислотних водних розчинів з допомогою нейтралізації (переважно при 50-70С). В подальшому (4-піридін-2-ілфеніл) оцтову кислоту піддавали взаємодії з 4-метил-2(метиламіно)-1,3-тіазол-5-сульфонамідом формули який отримували відповідно до синтезу, розкритого в ЕР 1244641 B1, для отримання N-[5(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду формули 30 35 40 В WO 01/47904 А реакція конденсації аміду описується з використанням HOBT (гідрату 1гідрокси-1Н-бензотріазолу) в ДМФА, який – внаслідок його вибухових характеристик - як правило, викликає проблеми у процесі масштабування. Крім того, було виявлено, що у процесі оптимізації розчинник ДМФА є причиною різних побічних продуктів (формулювання по Вільсмайєру). Спроби покращення умов конденсації призвели до дивовижно успішного застосування EDCHCl (гідрохлориду 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду) без HOBT у комбінації розчинників NMP/ТГФ. Таким чином, стадію В вищезгаданого способу переважно проводять з EDCHCl у якості сполучного агенту (без HOBT) у суміші розчинників ТГФ/NMP, що співвідносяться від 10:1 до 1:1. Наступна перекристалізація із ТГФ/води призводила до витягу Pd до 80% для конденсації і перекристалізації. 6 UA 115317 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Таким чином, даний винахід відноситься також до сполуки N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду, отриманому у відповідності до синтезу, описаному в даній заявці. Даний N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетамід подалі перетворювали на кристалічну сіль моногідрату мезилату, яка досі не була розкрита у даній області техніки. Не стехіометрична сіль мезилату вже була відома в даній області техніки, але не визначена і стехіометрична сіль моногідрату мезилату, що містить рівно один моль еквіваленту води і один моль еквіваленту мезилату на моль еквіваленту N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду. Таким чином, даний винахід відноситься до сполуки моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти і загалом до кристалічного моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти, а також до кристалічного моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти, отриманому у відповідності до синтезу, що розкрито у даному описі. Моногідрат N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти є чистим (чистота вище 96 мас.%, переважно >98 мас.% і більше переважно >99 мас.%) і представляє собою певний моногідрат, т.ч. 1 моль моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти містить 1 моль води і один моль аніона мезилату у стандартній структурі, як показано на фіг.2 і3. Кристалічна сіль моногідрату мезилату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-Nметил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду утворюється з пересиченого розчину N-[5(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду і метансульфонової кислоти з допомогою кристалізації при контрольованих вимогах. Переважними вимогами для кристалізації є додавання метансульфонової кислоти при підвищених температурах, переважно від 30С до 90С, більш переважно від 35С до 80, ще більш переважно від 40С до 70С, ще більш переважно від 45С до 60С та найбільш переважно при 50C-55C до суміші органічного розчинника і води, що містять N-[5(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетамід, отримуючи перенасичений розчин мезилату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду. Органічні розчинники, які змішуються з водою є переважними, такі як MeOH, EtOH , н-PrOH, i-PrOH, ацетонітрил, ТГФ, ацетон. Крім того, переважно додати попередні кристали моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти до даної перенасиченої суміші також до таких підвищених температур, як від 30С до 90С, переважно від 35С до 80С, більш переважно від 40C до 70C, ще більш переважно від 45С до 60С і найбільш переважно при 50C-55C. Також переважно уповільнене перемішування даної суміші і повільне охолодження даної суміші до кімнатної температури. Крім того, переважно додавати метансульфанову кислоту довше від 5 до 15 хвилин при підвищеній температурі та зберігати отриману суміш при даній підвищеній температурі протягом від 0,5 до 5 годин і більше переважно від 1 до 2 годин після завершення додавання метансульфанової кислоти. Охолодження до кімнатної температури проводять протягом від 1 до 5 годин і переважно від 2 до 3 годин, а суміш подалі повільно перемішують протягом другої години при кімнатній температурі. Затим кристали відфільтровують, промивають сумішшю спирт/вода і переважно висушують під вакуумом при температурі від 20С до 60С, переважно починаючи при 20С та закінчуючи при 60С. Кристалічна сіль моногідрату мезилату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-Nметил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду має характеристики підвищеної довготривалої стабільності та бажаної чи покращеної кінетики вивільнення особливо із фармацевтичних композицій і таким чином забезпечують отримання фармацевтичних композицій і таким чином забезпечують отримання фармацевтичних композицій з підвищеною тривалою стабільністю. Підвищена тривала стабільність кристалічної солі моногідрату мономезилату N-[5(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду перевершує форму вільної основи N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4(2-піридиніл)фенілу]ацетаміду. Крім того, кристалічна сіль моногідрату мономезилату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл) феніл]ацетаміду проявляє також поліморфну стабільність порівняно з формою вільного заснування або інших солей, як очевидно з таблиці 1. 7 UA 115317 C2 Поліморфізм відноситься до здібностей твердих матеріалів існувати в більш ніж одній кристалічній структурі або твердій формі. Таблиця 1 Термічний аналіз та поліморфна стабільність (використовувані методи: ДСК, ТГА) Термічна стабільність гідрату ДСК лабільна Утрата води перед плавленням стабільна Утрата води перед плавленням лабільна Утрата води перед плавленням лабільна Утрата води перед плавленням 5 10 15 Форма ТГА 2,1% 1HCl 4,3% 1MsOH 5,9% 1TsOH Вільне 8,8% заснування ТГА: термогравіметричний аналіз або термічний гравіметричний аналіз ДСК: диференціальна скануюча калориметрія Форма: відноситься до солі монохлориду, солі мономезилату, солі монотозилату і вільному заснуванні N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду. Форма вільного заснування, а також солі гілрохлориду і тозилату створює гідрати з низькою термічною і низькою поліморфною стабільністю. При слабкому нагріванні (приблизно від 50C до 60C) склад води зменшується, що може зробити дані солі і форми вільного заснування дуже складним для обробки і отримання у процесі виробництва і підбору складу. Навпаки, сіль гідрату мономезилату є термічно стабільною і поліморфно стабільною при більш високих температурах значно вище 100C, виходячи з ТГА. Вільне заснування N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду існує в чотирьох поліморфних формах та аморфній формі при кімнатній температурі. Крім того, деякі сольвати можуть бути помічені з вільною основою залежно від розчинника. Дані доступні на даний момент, не дозволяють ідентифікувати термодинамічно найбільш стабільну форму, оскільки всі партії, синтезовані відповідно до відомого рівня техніки, показують більше одного піку плавлення з допомогою диференціальної скануючої калориметрії. Фізико-хімічні характеристики різноманітних солей (гідрохлорид HCl, мезилат MsOH, тозилат TsOH), а також вільного заснування були досліджені та співставленні (див. таблицю 2). Таблиця 2 Скринінг солей N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2піридиніл)феніл]ацетаміду. n.a. не застосовуються, n.d. не визначається, ВЕЖХ високоефективна рідинна хроматографія, ++ дуже добре/високе, + добре/високе, погане/низьке, -- дуже погане/низьке 1 2 1 MsOH MsOH TsOH 2 HCl Кінцева обробка + + + + + + + + Стабільність до дисонації ++ - ++ - ++ - - n.a. Чистота + - + - + - - + 20 8 2 1 TsOH PhCOOH Вільне заснування 1 HCl характеристика Визначено з допомогою Отримання та кристалізація Перемішування протягом одного тижня при кімнатній температурі ВЕЖХ98%, правильна стехіометрія UA 115317 C2 Продовження таблиці 2 Рентгенівська дифракція, мікроскопія Ступінь кристалічності - n.d. + n.d. + n.d. n.d. + Розчинність у воді (мг/100 мл) 39,4 n.d. 138,3 n.d. 50 n.d. n.d. 0,2 Скринінг розчинення ++ Зберігання температури при 90C протягом одного тижня Стабільність до руйнування 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ++ n.d. ++ n.d. n.d. n.d. Солі дигідрохлориду (2HCl), дімезилату (2MsOH), дитозилату (2TsOH) і бензоату (1PhCOOH) вільного заснування N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4(2-піридиніл)-феніл] ацетаміду не відповідають критерію стехіометрії. Крім того, гідрат солі моногідрохлориду показує зниження ступені кристалічності при зберіганні. Крім того, вільне заснування і монотозилат утворює гідрати з низькою термічною стабільністю, що робить їх непридатними для таблетування. Дані результати описані в таблиці 1 вище, у якій розглядається поліморфна нестабільність солі гідро хлориду, солі тозилату і форми вільного заснування. Таким чином, несподівано, що лише сіль мономезилату винаходу проявила необхідну поліморфну і термічну стабільність для забезпечення виробництва, отримання та підбору складу особливо в фармацевтичному масштабі. Одна можливість отримання кристалічного моногідрату N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3тіазол-2-іл]-N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти здійснювалась з допомогою розчинення основи у 10 об. етанолу/води (1:1), додавання 1,15 еквівалентів метансульфонової кислоти при 50-55C протягом 5-15 хв., затравки у кількості 0,5 моль кінцевого продукту витримки протягом 1-1,5 год. при 50С та охолодження до 20-25С протягом 2,5 год. Після додаткового перемішування протягом 1 год. кристалічний моногідрат мезилату виділяли з допомогою фільтрування та висушування під вакуумом, що призводило до виходу >95%. З допомогою даної методики моногідрат N-[5-(аміносульфоніл)-4-метил-1,3-тіазол-2-іл]N-метил-2-[4-(2-піридиніл)феніл]ацетаміду метансульфонової кислоти з очищенням >99%,що містить