Спосіб та проміжні сполуки для одержання похідних заміщеного хроманолу

1 Спосіб одержання похідних заміщеного хроманолу формули (X) тина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - 3 атомами фтору, R означає Н, Сі-Сє-алкіл або феніл, заміщений R2, R6 означає Н, Сі-Сє-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Сє С-ю-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, R21 фенілу, заміщеного 1 або 2 R2, при якому вводять у взаємодію сполуку формули (IX) 0Н (їх) 1 2 або енантюмер сполуки формули (IX), де R , R і R3 мають вказані вище значення, R4 означає d Сє-алкіл, і бензоатна частина приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця, з основою 2 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (IX) або енантюмер цієї сполуки одержують введенням у взаємодію сполуки формули (VII) 0Н (НО)гВ (X) або енантюмера цієї сполуки, причому у сполуці формули (X) R3 - заміщена частина бензойної кислоти приєднана до атома вуглецю в положенні 6 або 7 хроманового кільця R1 означає -(CH2) q CHR 5 R , де q означає число від Одо 4, кожен R2 і R3 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, Сі-Сє-алкілу, Сі-Сб-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -3(О) п (Сі-Сб-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і групи -3(О) п (Сі-Сб-алкіл), а також фенільна час або енантюмера сполуки формули (VII), де R1 і R2 мають значення ЗГІДНО з п 1, а частина боронової кислоти приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця, зі сполукою формули (VIII) , (VIII) де R" і R4 мають значення згідно з п 1, і Z означає галоген або Сі-С4-перфторалкілсульфонат, у при О ю 00 ю 58520 сутності основи або солі фтору і паладієвого каталізатора З Спосіб згідно з п 2, який відрізняється тим, що сполуку формули (VII) або енантіомер цієї сполуки, де R і R мають значення згідно з п 2, одержують введенням у взаємодію сполуки формули (VI) R 2 ОН (VD 1 2 або енантюмера сполуки формули (VI), де R і R мають значення згідно з п 2, а X означає галогенід і приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця, з (1) Сі-С4-алкіллітієм і (2) з боруючим агентом 4 Спосіб згідно з п 3, який відрізняється тим, що сполуку формули (VI) або енантіомер цієї сполуки, де R , R2 і X мають значення згідно з п 3, одержують введенням у взаємодію сполуки формули (V) ОН оо 1 2 або енантюмера сполуки формули (V), де R , R і X мають значення згідно з п З, X приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця, a Y означає галоген або нітрогрупу, з основою, необов'язково у присутності солей МІДІ 5 Спосіб згідно з п 4, який відрізняється тим, що сполуку формули (V) або енантіомер цієї сполуки, де R , R2, X і Y мають значення згідно з п 4, одержують введенням у взаємодію сполуки формули (IV) (IV) або енантюмера сполуки формули (IV), де R1, R2, X і Y мають значення згідно з п 4, X приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця, а Хе означає допоміжну хіральну групу, з гідридним відновлюючим агентом 6 Спосіб згідно з п 5, який відрізняється тим, що сполуку формули (IV) або енантіомер цієї сполуки, де R , R , X, Хс і Y мають значення згідно з п 5, одержують введенням у взаємодію сполуки формули R1-CH2C(O)-XC, де R1 і Хс мають вказані вище значення, з (1) кислотою Льюіса, (2) основою і (3) сполукою формули (III) , (НІ) де R^, X і Y мають значення згідно з п 5, і X приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця 7 Спосіб згідно з п 5, який відрізняється тим, що сполуку формули (IV) або енантіомер сполуки формули (IV), де R1, R2, X, Хс і Y мають значення згідно з п 5, одержують введенням у взаємодію сполуки формули R1-CH2C(O)-XC, де R1 і Хс мають значення згідно з п 5, з (1) галогенідом титану (IV), (2) з основою з необов'язковим наступним введенням у взаємодію з донором ліганду і (3) із сполукою формули (III) .(НІ) де Rz, X і Y мають значення згідно з п 5, і X приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця 8 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що сполуку формули (IX) або енантіомер цієї сполуки, де R1, R , R3 і R4 мають значення згідно з п 1, одержують реакцією конденсування сполуки формули (VI) (VD 1 2 або енантюмера сполуки формули (VI), де R і R мають значення згідно з п 1, і X, приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця, означає галоген або Сі-С4-перфторалкілсульфонат, зі сполукою формули (XIV) В(ОН> , (XIV) де R3 і R4 мають значення згідно з п 1, у присутності основи або солі фтору і паладієвого каталізатора 9 Спосіб згідно з п 8, який відрізняється тим, що сполуку формули (XIV), де R3 і R4 мають значення згідно з п 8, одержують гідролізом сполуки формули (XVI) 58520 R5R6H£N' 4 6 де R і R мають значення згідно з п 8, пунісгирна ЛІНІЯ позначає зв'язок або відсутність зв'язку між атомами бору та азоту, п і m незалежно означають 8 числовід 2 до 5, і R означає Н або Сі-Сє-алкіл 10 Спосіб згідно з п 9, який відрізняється тим, 4 8 що сполуку формули (XVI), де R , R і R мають значення згідно з п 9, одержують шляхом введення у взаємодію сполуки формули (XIV) , (XIV) де R'51 R4 мають значення згідно з п 9, зі сполукою формули HO(CH 2 )rn-N(R 8 )-(CH 2 )nOH, де n, m і R8 мають значення згідно з п 9 11 Спосіб згідно з п 8, який відрізняється тим, що сполуку формули (XIV), де R 4 і R3 мають значення згідно з п 8, одержують гідролізом сполуки формули (XIII) B(0R 7 ) , (XIII) де R° і R4 мають значення згідно з п 8, і R означає Сі-Сб-алкіл 12 Спосіб згідно з п 1 1 , який відрізняється тим, що сполуку формули (XIII), де R3, R4 і R7 мають значення згідно з п 1 1 , одержують введенням у взаємодію сполуки формули (XII) -OR 4 (XVII) або енантюмера сполуки формули (XVII), одержа1 ного з енантюмера сполуки формули (X), де R , 2 3 5 6 R , R , R 1 R мають значення згідно з п 1 14 Спосіб одержання сполуки формули (XIX) (XIX) або енантюмера цієї сполуки, де R означає (CH2) q CHR 5 R 6 , де q означає число від 0 до 4, кожен R2 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, Сі-Сб-алкілу, С г Сє-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і 3(О) п (Сі-Сб-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і -3(О) п (Сі-Сб-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - 3 атомами фтору, R5 означає Н, Сі-Сє-алкіл або феніл, заміщений R2, R6 означає Н, Сі-Сє-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, СеСю-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, R 2 1 фенілу, заміщеного 1 або 2 R2, Хд означає допоміжну хіральну групу, і, R 1 означає Ci-Cg-алкіл, Сг-Сд-алкеніл або феніл, заміщений Y у положенні 2, X - у положенні 4 або 5, і R2 - в одному із решти положень фенільної частини, де Y означає галоген, нітрогрупу або С г С4-алкокси, і X означає галогенід, який передбачає взаємодію сполуки формули R1-CH2C(O)-XC, де R1 і Х с мають вказані вище значення, з (1) галогенідом титану (IV), (2) з основою з необов'язковим наступним введенням у взаємодію з донором ліганду і (3) менше ніж з двома еквівалентами сполуки формули R 1 1 C(O)H, де R 11 має описані вище значення, СПІВВІДНОСНО до КІЛЬКОСТІ сполуки формули R 1 -CH 2 C(O)-X C 15 Сполука формули (V) R2 , (XII) де R'5 і R4 мають значення згідно з п 1 1 , з амідною основою металу у присутності три-(С-і-Сбалкіл)борату 13 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що далі передбачає введення у взаємодію сполуки формули (X) або енантюмера цієї сполуки, де R1, R2 і R3 мають значення згідно з п 1, із вторинним аміном формули NHR 5 R , де R5 і R6 мають значення згідно з п 1, з одержанням карбоксилату амонію формули (XVII) ОН І )1 або енантюмер цієї сполуки, де R означає (CH2) q CHR 5 R 6 , де q означає число від 0 до 4, кожен R2 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, Сі-Сб-алкілу, С г Сє-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і 3(О) п (Сі-Сб-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і 58520 -3(О) п (Сі-Сб-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - 3 атомами фтору, R5 означає водень, Сі-Сє-алкіл або феніл, заміщений R2, R6 означає водень, Сі-Сє-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Сб-Сю-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, R2 і фенілу, заміщеного 1 або 2 R2, X означає групу галогену і приєднаний у положенні 4 або 5 фенільного кільця, Y означає галоген або нітрогрупу 16 Сполука формули (VI) R* 8 R означає водень, Сі-Сє-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Сб-Сю-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, R2 і фенілу, заміщеного 1 або 2 R , і частина боронової кислоти приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця 18 Сполука формули (IX) ОН (їх) R О Н (VI) або енантюмер цієї сполуки, де R означає (CH2) q CHR 5 R 6 , де q означає число від 0 до 4, кожен R2 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, Сі-Сб-алкілу, d Сє-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і 3(О) п (Сі-Сб-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і -3(О) п (Сі-Сб-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - 3 атомами фтору, R5 означає водень, Сі-Сє-алкіл або феніл, заміщений R2, R6 означає водень, Сі-Сє-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Сб-Сю-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, R2 і фенілу, заміщеного 1 або 2 R2, X' означає галоген або С1-С4перфторалкілсульфонат і приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця 17 Сполука формули (VII) або енантюмер цієї сполуки, де бензоатна частина приєднана до атома вуглецю у положенні 6 або 7 хроманового кільця, R1 означає -(CH2) q CHR 5 R 6 , де q означає число від Одо 4, кожен R2 і R3 незалежно вибирають із групи, що складається з водню, фтору, хлору, Сі-Сє-алкілу, Сі-Сб-алкокси, фенілсульфінілу, фенілсульфонілу і -3(О) п (Сі-Сб-алкілу), де п означає число від 0 до 2, і де алкільна група, алкільна частина алкоксигрупи і -3(О) п (Сі-Сб-алкілу), а також фенільна частина фенілсульфінільної і фенілсульфонільної груп необов'язково заміщені 1 - 3 атомами фтору, R4 означає Сі-Сє-алкіл, R5 означає водень, Сі-Сє-алкіл або феніл, заміщений R2, R6 означає водень, Сі-Сє-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Сб-Сю-арил або 5-10-членний гетероарил, де арильна та гетероарильна групи необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу, R2 і фенілу, заміщеного 1 або 2 R2 19 Сполука формули (XIII) Ek J3R4 B(0R7) ОН , (хні) ЗТМЄОА 2NMP -7в°С 4:92:3:2 1.2TMEDA ONMP •78 °С 18:40:42 3TMEDA 2NMP -78°C 2:96:2: хренова RCHO 1 о• • • • " а У ч н • 0 0 На стадії 3 Схеми 1 допоміжний хіральний атом Хс відщеплюється (і необов'язково відновлюється для повторного використання на стадії 1), і ступінь окиснення сполуки IV (кислотний рівень) знижують до рівня бажаного спирту V згідно із способом, аналогічним до описаного у Penning, T D , Djunc, С, W , Haack, R A , Kahsh, V J , Miyashiro, J M , Roweh В W , Yu С С , Svn Commun 1990, 20, 307, включений у даний опис як посилання У цьому способі спирт IV вводять у взаємодію з пдридвідновним агентом, таким як борпдрид ЛІТІЮ, алюмопдрид ЛІТІЮ, борпдрид натрію або борпдрид кальцію, переважно борпдрид ЛІТІЮ, В ефірному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, дизопропіловий ефір або метилтретбутиловии ефір, переважно тетрапдрофуран, який, як правило містить, протичний розчинник, такий як вода, етанол або ізопропанол, при температурі приблизно від -78°С до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно від 0°С до температури навколишнього середовища (20-25°С) Через проміжок часу, що становить від 1 до 24 годин, як правило 12 годин, реакцію гасять водою з необов'язковим наступним додаванням перекису водню Допоміжна хіральна група НХС може бути відновлена для повторного використання на стадії 1 селективним осадженням або екстрагуванням НХС у водній кислоті, переважно соляній кислоті, із розчину дюлу V в органічному розчиннику, такому як дмзопропіло вий ефір або суміш етилацетату і гексану, після чого нейтралізують водні кислотні екстракти з допомогою основи і екстрагують НХ; в органічному розчиннику Стадію 4 Схеми 1 становить внутрішньомолекулярне заміщення в ароматичному ядрі, під час якого первинний гідроксил в дюлі V витісняє відщеплювану в орто-положенні групу Y з утворенням циклічної системи хроманолу VI Зокрема, дюл V, в якому відщеплюваною групою Y є галоген або нітро-група, переважно фтор-група, вводять у взаємодію з основою, такою як третбутилат калію, біс(триметилсиліл) амід натрію, біс(триметилсиліл)амід калію, карбонат цезію або гідрид натрію, переважно третбутилат калію, в апротичному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, д и мети л сульфоксид або 1-метил-2піролідинон, переважно тетрапдрофуран, необов'язково у присутності добавлених солей МІДІ, при температурі від температурі навколишнього середовища до 130°С, переважно приблизно при 70°С, протягом від 1 до 24 годин, як правило приблизно протягом чотирьох годин, в результаті чого одержують хроманол VI У хроманолі VI замісник X (або X для Схеми 2) приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця На стадії 5 Схеми 1 замісник X в хроманолі VI перетворюють у ЛІТІЙ, а після цього у групу боронової кислоти Для літіювання хроманол VI пере 37 58520 важно спочатку вводять у взаємодію з метиллітієм з метою одержання алкоксиду ЛІТІЮ, а після цього з бутиллітієм з метою одержання ариллітію У цьому способі хроманол VI, в якому X означає галогенід, переважно бромід або йодид, вводять у взаємодію з двома еквівалентами алкіллітію, переважно спочатку з одним еквівалентом метиллітію, потім з одним еквівалентом бутиллітію, в ефірному розчиннику, переважно в тетрапдрофурані, при температурі від -78 до 0°С, переважно від -70 до -65°С, приблизно протягом однієї години, після чого вводять у взаємодію з борувальним агентом, таким як борантетрапдрофурановий комплекс, триїзопроілборат або три метил борат, переважно борантетрапдрофурановий комплекс, при температурі від -78 до 0°С, переважно від -70 до -65°С, приблизно протягом ЗО хвилин, після чого гасять водою або необов'язково водною кислотої при температурі приблизно від -65°С до температури навколишнього середовища, переважно приблизно при 0°С, з одержанням боронової кислоти VII, в якій частина боронової кислоти приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця Стадію 6 Схеми 1 становить реакція сполучення Сузукі між бороновою кислотою VII і сполукою VIII з метою утворення біарилового зв'язку сполуки IX У сполуці VIII Z означає галогенід або сульфонат, переважно бромід, йодид або трифторметансульфонат, R4 означає Сі-Сє алкіл, і R3 має описані вище значення Цей процес подібний до процесу, описаного в Miyaura, N , Suzuki, A , Chem Rev 1995, 95, 2457, що включено в опис в якості посилання Цьому процесу надають перевагу перед реакцією сполучення цинку або олова внаслідок труднощів, які виникають в процесі одержання органічних сполук цинку у значній КІЛЬКОСТІ І внаслідок токсичності органічних сполук олова У цьому способі суміш боронової кислоти VII, арену VIII, паладієвого каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), дихлорбіс(трифенілфосфш)пападій (II), ацетат паладію (II), димер алілпаладійхлориду, тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) або 10% паладій на вугіллі, переважно 10% паладій на вугіллі, І основи або фтористої солі, такої як карбонат натрію, триетиламш, бікарбонат натрію, карбонат цезію, трикалійфосфат, фторид калію, фторид цезію або тетрабутиламонійфторид, переважно фторид калію, у розчиннику, такому як етанол, диметоксиетан або толуол, який необов'язково містить воду, переважно етанол, перемішують при температурі від температури навколишнього середовища до 130°С, переважно при температурі кипіння зі зворотним холодильником, протягом приблизно від 1 до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно трьох годин, з одержанням біарилу IX, в якому частина складного бензилового ефіру приєднана у положенні 6 або 7 хроманового кільця На стадії 7 Схеми 1 складний ефір IX вводять у взаємодію з водною пдроксиосновою, такою як водний гідроксид натрію, у спиртовому розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, при температурі від 40°С до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при температурі кипіння 38 зі зворотним холодильником, протягом приблизно від 1 до приблизно 24 годин, переважно приблизно протягом 6 годин Реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і розділяють між водною основою і органічним розчинником, таким як суміш гексану та ізопропілового ефіру Водний розчин підкислюють, а кінцеву сполуку X екстрагують в органічному розчиннику, такому як етилацетат Завдяки цьому методу екстрагування сполуки X з органічними розчинниками видаляють нейтральні домішки, що має особливе значення на останній стадії синтезу Для полегшення одержання карбонової кислоти X цю сполуку можна вводити у взаємодію з вто5 6 5 6 ринним аміном формули NHR R , у якій R і R мають вказані вище значення, у розчиннику, такому як толуол, з метою одержання карбоксилату амонію формули XVII в якій R1, Rz, R", R° і R1" мають вказані вище значення Карбоксилат амонію XVII може вводитися у взаємодію з водною кислотою, такою як соляна кислота або сірчана кислота, переважно соляна кислота, у розчиннику, такому як етилацетат, толуол або метиленхлорид, переважно етилацетат, при температурі, яка перебуває в інтервалі від 0°С до температури навколишнього середовища, протягом проміжку часу від ЗО хвилин до 3 годин, переважно протягом 1 години, з метою одержання карбонової кислоти X Схема 2 ілюструє альтернативу до реакцій сполучення на стадіях 5 і 6 Схеми 1 Перевагу надають способу, ілюстрованому Схемою 2 На стадії 1, показаній на Схемі 2, відбувається естерифікація карбонової кислоти XI зі спиртом R4OH, в якому R і R4 мають вказані вище значення, з одержанням складного ефіру XII У цьому способі карбонову кислоту XI вводять у взаємодію зі спиртом R4OH переважно з первинним або вторинним спиртом, таким як 2,2-диметилпропіловий спирт, і з кислотою, такою як сірчана кислота, соляна кислота, метансульфоксилота, толуолсульфокислота або камфорсульфонова кислота, переважно сірчана кислота, у розчиннику, такому як толуол, дихлорметан або дихлоретан, переважно толуол, при температурі від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при температурі кипіння зі зворотним холодильником, протягом від 1 до 24 годин, як правило протягом 4 годин, з метою одержання складного ефіру XII На стадії 2 Схеми 2 складний ефір XII вводять у взаємодію з основою, і одержану в результаті орто-металізовану сполуку ВІДДІЛЯЮТЬ З ДОПОМО ГОЮ триалкілборату з одержанням боронатного складного ефіру XIII На стадії 3 Схеми 2 боронатний складний ефір XIII гідролізують до відповідної боронової кислоти XIV, що здійснюють з використанням способів, відомих фахівцям у цій галузі На стадіях 2 і 3 Схеми 2 складний ефір XII вводять у взаємодію з амідною основою металу, такою як 39 дмзопропіламід ЛІТІЮ, діетиламід ЛІТІЮ, 2,2,6,6тетраметилпіперидин ЛІТІЮ або біс(2,2 Д6тетраметилпіперидин)магній, переважно дизопропіламід ЛІТІЮ, у присутності три-(Сі-С4 алкіл)борату, такого як триїзопропілборат, триетилборат або три метил борат, переважно триїзопропілборат, в ефірному розчиннику, такому як тетрапдрофуран, дмзопропіловий, ефір, діоксан або метилтретбутиловий ефір, переважно тетрапдрофуран, в інтервалі температур приблизно від 78°С до температури навколишнього середовища (20-25°С), переважно приблизно при 0°С Через інтервал часу, що становить від 10 хвилин до 5 годин, як правило через 1 годину, реакцію гасять з допомогою водного розчину кислоти з метою одержання боронової кислоти XIV Для полегшення одержання боронової кислоти XIV перед переходом на стадію 4 Схеми 2, боронова кислота XIV може вводитися у взаємодію з амінодюлом, як показано на Схемі 3 Як показано на Схемі 3, боронову кислоту XIV вводять у взаємодію з амінодюлом XV, в якому R8, m і п мають вказані вище значення, у розчиннику, такому як ізопропанол, етанол, метанол, гексан, толуол або комбінація названих розчинників, переважно ізопропанол, в інтервалі температур від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом від 15 хвилин до 10 годин, переважно протягом 10 годин, з метою одержання амінового комплексу XVI Для переходу на стадію 4, показану на Схемі 2, аміновий комплекс XV пдролізують до боронової кислоти XIV ВІДПОВІДНО до способів, відомих фахівцям у даній галузі Такі способи передбачають використання водної кислоти, такої як соляна кислота На стадії 4 Схеми 2 має місце реакція сполучення Сузукі між бороновою кислотю XIV і хроманолом VI з утворенням біарилового зв'язку IX У цьому способі одержують суміш, яка містить боронову кислоту XIV, хроманол VI, паладієвий каталізатор, такий як тетракис(трифенілфосфш)паладій (0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (II), ацетат (II) паладію, димер хлориду аліл паладію тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) або 10% паладій на вугіллі, переважно тетракис(трифенілфосфін)паладій (0), основу або фтористу сіль, таку як карбонат натрію, триетиламш, бікарбонат натрію, карбонат цезію, трикалійфосфат, фторид калію, фторид цезію, гідроксид натрію, гідроксид барію або тетрабутиламонійфторид, переважно карбонат натрію, і розчинник, такий як толуол, етанол, диметоксиетан, який необов'язково містить воду, переважно толуол, який містить воду У хроманолі VI, який одержують ВІДПОВІДНО до Схеми 1, X, приєднаний у положенні 6 або 7 хроманового кільця, означає галогенід або С1-С4 перфторалкілсульфонат, переважно бромід, йодид або трифторметансульфонат Суміш перемішують при температурі від температури навколишнього середовища до температури кипіння зі зворотним холодильником, переважно при температурі кипіння зі зворотним холодильником, протягом приблизно від 10 хвилин до приблизно 6 годин, переважно протягом 1 години, з одержанням біарилу IX 58520 40 На стадії 5 Схеми 2 складний ефір IX пдролізують з одержанням карбонової кислоти X, як описувалося вище для стадії 7 Схеми 1 Даний винахід ілюструється наведеними далі прикладами, які не носять обмежувального характеру У наведених далі прикладах термін "температура навколишнього середовища" означає температурний інтервал від приблизно 20°С до приблизно 25°С Приклад 1 (ГЧ)-4-Бензил-3-(3-фенілпропюніл)-оксазолідин2-он До розчину (ГЧ)-(+)-4-бензил-2-оксазолідинону (910г, 5,14моль) і 500мг 2,2'-дипіридилу в якості індикатора в тетрапдрофурані (9 л) при температурі -78°С протягом ЗО хвилин додавали 2,5М розчин бутиллітію в гексані (2,03л, 5,14моль) Температуру реакційної суміші під час додавання підтримували на рівні нижче -55°С Реакційну суміш охолоджували до -75°С і додавали хлорид пдроцинамоілу (950г, 5,63моль) протягом 5 хвилин Реакційній суміші давали нагрітися до 0°С, на цьому етапі реакційну суміш оцінювали з допомогою тонкошарової хроматографії (гексан/етилацетат, 2 1) Реакцію гасили додаванням 10% водного бікарбонату натрію (3,6л) і води (3,6л) Водну фазу ВІДДІЛЯЛИ І екстрагували етилацетатом (Зл) Об'єднані органічні шари промивали 5% водним карбонатом натрію (3,6л) і насиченим водним хлоридом натрію (2л), сушили над сульфатом магнію і концентрували in vacuo приблизно до 2 л в'язкої жовтої суспензії Цю суспензію розчиняли в етилацетаті (Зл), концентрували до твердого стану і розчиняли в етилацетаті при 50°С Додавали гексан (10,7л), і повільно охолоджували суміш до 10°С, в результаті чого досягали осадження твердих речовин, які перемішували при 10°С протягом ЗО хвилин Тверді речовини збирали з допомогою фільтрування, промивали гексаном і сушили на повітрі при температурі навколишнього середовища з одержанням на виході 1,4кг (88%) (ГЧ)-4-бензил-3-(3-фенілпропюніл)оксазолідин-2-ону у вигляді блідо-жовтих голкоподібних кристалів 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 7,147,33 (м, 10Н), 4,66 (м, 1Н), 4,17 (т, J=3,4 Гц, 2Н), 3,26 (м, ЗН), 3,03 (т, J=7 Гц, 2Н), 2,75 (дд, J=9,5, 13,4 Гц, 1Н), IR 1787, 1761, 1699, 1390, 1375, 1308, 1208, 1203, 746, 699см 1 , т пл 102-104°С Приклад 2 [4R-[3(2R,3R)-4-BeH3Hn-3-[2-6eH3Hn-3-(4-6poM2-фторфеніл)-3-п'дроксипропюніл1-оксазолідин-2он До розчину ^)-4-бензил-3-(3-фенілпропюніл)оксазолідин-2-ону (1064г, 3,44моль) в дихлорметані (5,6л) при -5°С додавали д и бутил бо ртр и флат (1133г, 4,13моль) протягом 20 хвилин, після чого додавали триетиламш (719мл, 5,16моль), при цьому підтримуючи температуру реакції на рівні нижче 5°С Цю суміш охолоджували до -70°С і додавали розчин 4-бром-2-фтор-бензальдепду (699г, 3,44моль) в дихлорметані (2л) протягом ЗО хвилин Суміші давали нагрітися до -10°С протягом 1 години, на цій стадії и оцінювали на готовність з допомогою тонкошарової хроматографії (гексан/етилацетат, 2 1) Реакцію гасили додаванням буферного розчину фосфату калію і моноосновно 58520 42 41 го гідроксиду натрію з рН 7 (3,5л) протягом ЗО хвини 1Н ЯМР (400МГц, CDCL3) 5 7,46 (т, и=8,0Гц лин, після чого додавали метанол (1,8л) і 35% во1Н), 7,15-7,29 (м, 10Н), 6,94 (дд, J=1,9, 7,2Гц, 2Н), дний пероксид водню (1,8л) протягом 1,5 години, 5,34 (д, и=4,8Гц, 1Н), 4,91-4,96 (м, 1Н), 4,44-4,49 при цьому підтримуючи температуру реакції нижче (м, 1Н), 3,90-3,95 (м, 2Н), 3,55 (шир с, 1Н), 3,37 15°С Органічний шар ВІДДІЛЯЛИ, промивали наси(дд, J=7,2, 7,2 Гц, 2Н), 3,00-3,13 (м, 2Н), 2,83 (с, ченим водним бікарбонатом натрію (6,7л) і розвоЗН), 2,82 (дд, J=3,3, 13,3Гц, 1 Н), 2,36 (дд, J=8,2, дили безводним етанолом (4л) і 25% водним бісу8,2Гц, 2Н), 1,97-2,06 (м, ЗН), IR 3150 (ш), 1776, льфітом натрію Органічний шар ВІДДІЛЯЛИ, 1695, 1652, 1600, 1221, 1050, 996, 953, 875 см-1, т промивали водою (4л), сушили над сульфатом пл 80-83°С магнію і концентрували in vacuo з одержанням Приклад 4 1818г (103% - маса неочищеного продукту) [4R(1 Ri2S)-2-BeH3nn-1 -(4-бром-2-фторфеніл)[3(2^,ЗЩ]]-4-бензил-3-[2-бензил-3-(4-бром-2пропан-1,3-дюл фторфеніл)-3-пдроксипропюніл]-оксазолідин-2-ону 2 М розчин борпдриду ЛІТІЮ в тетрапдрофурау вигляді дуже в'язкого масла бурштинового коні (1,7л, 3,4моль) розводили тетрапдрофураном 1 льору Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,46 (т, J=8,0l~4, (1,7л) і обережно обробляли водою (61 мл, 1Н), 7,16-7,32 (м, 10Н), 6,94-6,96 (м, 2Н), 5,35 (д, 3,4моль) протягом 15 хвилин Цю суміш перемішуJ=4,7I~4, 1Н), 4,92-5,29 (м, 1Н), 4,45-4,51 (м, 1Н), вали при температурі навколишнього середовища, 3,92 (м, 2Н), 3,01-3,14 (м, ЗН), 2,83 (дд, J=3,1, доки не припинялося виділення водню (від 0,5 до 1 13,6Гц, 1Н), 2,05 (дд, J=10,0, 13,5Гц, 1Н), IR 3460 години), після чого додавали до розчину [4R(ш), 1780, 1696, 1483, 1388, 1350, 1209, 1106, [3(2^,ЗЩ]]-4-бензил-3-[2-бензил-3-(4-бром-21 1068, 877, 760, 747,701,583,512,486см фторфеніл)-3-пдроксипропюніл]-оксазолідин-2-ону (1,75кг, 3,4моль) в тетрапдрофурані (8,75л) при Приклад з 0°С протягом ЗО хвилин Одержаній в результаті Сольват [4R-[3(2R,3R)]]-4-6eH3Hn-3-[2-6eH3nnмолочно-білій суспензії давали нагрітися до тем3-(4-бром-2-фторфеніл)-3-пдроксипропюніл]ператури навколишнього середовища протягом 12 оксазолідин-2-ону, 1 -Метил-2-піролідинону годин, на цій стадії и оцінювали на готовність з До розчину (Щ-4-бензил-3-(3-фенілпропюніл)допомогою тонкошарової хроматографії (гекоксазолідин-2-ону (12,0кг, 38,8моль) в дихлормесан/етилацетат, 2 1), Реакційну суміш охолоджутані (180л) при температурі від -70°С до -80°С довали до 15°С і гасили водою (5,25л) протягом 15 давали тетрахлорид титану (8,8кг, 46,6моль) прохвилин і перемішували протягом додаткових 10 тягом ЗО хвилин з одержанням густої суспензії, яку хвилин перед додаванням 35% водного пероксиду перемішували додаткових ЗО хвилин при темпераводню (2,6 L) протягом 20 хвилин Реакційну суміш турі від -70°С до -80°С Додавали N,N,N',N'перемішували протягом 15 хвилин, після чого розтетраметилетилендіамш (17,6л, 116,4моль) протяводили етилацетатом (5,3 л) і водою (4 л) Органігом ЗО хвилин з одержанням більш рідкої реакційчний шар ВІДДІЛЯЛИ і промивали водою (5,3 л), 5% ної суміші Додавали 1-метил-2-піролідинон (7,6кг, водним бісульфітом натрію (5,25л) і 50% насиче77,6моль) і реакційну суміш перемішували протяним водним хлоридом натрію (7,5л) Пероксиди гом ЗО хвилин, при цьому увесь час підтримуючи виявляли в органічному шарі, після чого їх далі температуру реакції нижче -65°С Додавали розпромивали 5% водним бісульфітом натрію (5л) і чин 4-бром-2-фтор-бензальдепду (7,9кг, 38,8моль) 50% насиченим водним хлоридом натрію (6л) в дихлорметані (38л) протягом ЗО хвилин, при Органічний шар концентрували in vacuo до одерцьому підтримуючи температуру реакції нижче або жання масла, розводили етилацетатом (4л) і гекна рівні -68°С Реакційній суміші давали нагрітися саном (13л) і промивали 1 н водною соляною кисдо 20°С протягом 8 годин, на цій стадії и охололотою (6 раз по 17 л) з метою видалення (Р)-(+)-4джували до 10°С і гасили розчином 5,0кг хлориду бензил-2-оксазолідинону Органічний шар промиамонію в 11л води, що зумовлювало випадіння вали насиченим водним бікарбонатом натрію білого осаду і нагрів до 28°С Додавали Cehte® (5,3л), розводили толуолом (2л) і концентрували m (12кг) і реакційну суміш перемішували протягом 12 vacuo з одержанням на виході 1138г (98%) годин при 20°С Реакційну суміш фільтрували, (Ш,23)-2-бензил-1-(4-бром-2-фторфеніл)-пропанконцентрували під атмосферним тиском до одер1,3-дюлу у вигляді масла 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) жання масла, обробляли гексаном (120л), концен5 7,47-7,51 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=1,9, 8,3Гц, 1Н), 7,15трували приблизно до 50л, повільно охолоджува7,25 (м, 4Н), 7,04-7,06 (м, 2Н), 5,39 (д, и=2,6Гц, ли до 0°С і гранулювали протягом 24 годин 1Н), 3,77 (дд, J=3,0, 10,7Гц, 1Н), 3,64 (д,д, J=5,0, Неочищений продукт, 24,3кг, ВІДДІЛЯЛИ З ДОПОМО10,8Гц, 1Н), 3,44 (шир с, 1Н), 2,68 (дд, J=11,0, 13,8 ГОЮ фільтрування, об'єднували з неочищеними Гц, 1Н), 2,59 (дд, J=4,1, 13,9 Гц, 1Н), 2,15-2,20 (м, продуктами двох подібних реакцій в 110л дихлор1Н), 2,01 (шир с, 1Н), IR 3370 (ш), 3269 (ш), 1485, метану, обробляли 320л гексану, концентрували 1406, 1213,1033, 1021, 870, 700 см 1 під атмосферним тиском до кінцевого об'єму приблизно 250л (температура дистиляту 65°С), вносили затравку у вигляді аутентичного продукту і повільно охолоджували з наступним гранулюванням протягом 18 годин при 20°С В результаті фільтрування одержували 67,4кг (94%) сольвату [4R[3(2^,ЗЩ]]-4-бензил-3-[2-бензил-3-(4-бром-2фторфеніл)-3-пдроксипропюніл]-оксазолідин-2ону, 1-метил-2-піролідинону у вигляді світлої жовтувато-коричневої гранульованої твердої речови Приклад 5 (3S,4R)-3-BeH3Hn-7-6poMxpoMaH-4-on 1 М розчин біс(триметилсиліл)аміду натрію в тетрапдрофурані (6,55л, 6,55моль) протягом 20 хвилин додавали до розчину (1R,2S)-2-6eH3nn-1(4-бром-2-фторфеніл)-пропан-1,3-дюлу (1975г, 5,82моль) в диметилсульфоксиді (9,88л) при температурі навколишнього середовища Суміш повільно нагрівали до 60°С у вакуумі, створюваному 43 58520 відсмоктувальним пристроєм, для видалення тетрапдрофурану з реакційної суміші, після чого нагрівали при температурі від 60 до 65°С протягом 5 годин у вакуумі, створюваному відсмоктувальним пристроєм, на цій стадії реакцію оцінювали на завершеність з допомогою тонкошарової хроматографії (гексан/етилацетат, 21) Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили додаванням води (10л), а згодом 1 н водної соляної кислоти (10л) Одержану в результаті жовтувато-коричневу суспензію фільтрували, промивали водою (2 л) і розчиняли в етилацетаті (12л) Цей розчин промивали водою (ДВІЧІ ПО 12Л), концентрували до незначного об'єму, розчиняли в ізопропіловому ефірі (4л) і концентрували при атмосферному тиску при 50 to 60°С до 1,0л, на цій стадії починали випадати в осад тверді речовини Одержану в результаті суспензію охолоджували до температури навколишнього середовища, перемішували протягом 12 годин, концентрували до половини її об'єму, охолоджували до температури від 0 до 5°С і фільтрували з одержанням 916г (49%) (38,4Р)-3-бензил-7бромхроман-4-олу у вигляді білої твердої речовини Фільтрат концентрували до одержання темного масла (906 г), розчиняли в ізопропіловому ефірі (1,5л) при КИПІННІ зі зворотним холодильником,, охолоджували до температури навколишнього середовища, перемішували і фільтрували з одержанням на виході додаткових 82г твердої речовини Фільтрат концентрували і хроматографували на силікагелі (60-230 вічок сита), елююючи сумішшю гексан/етилацетат у співвідношенні 3 1 Збагачені продуктом фракції концентрували і перекристалізовували з ізопропілового ефіру з одержанням на виході додаткових 82г твердої речовини Загальний вихід (3S,4R)-3-6eH3nn-7-6poMxpoMaH-4-ony становив 1080г (58%) 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,29-7,33 (м, 2Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, ЗН), 7,06-7,09 (м, 2Н), 4,44 (шир с, 1Н), 4,21 (дд, J=2,6, 11,3Гц, 1Н), 3,97 (дд, J=4,5, 11,3Гц, 1Н), 2,68 (дд, J=6,5, 13,8Гц, 1Н), 2,51 (дд, J=9,1, 13,8Гц, 1Н), 2,18-2,23 (м , 1Н), 1,85 (д, и=4,ЗГц, 1Н), IR 3274 (ш), 3181 (ш), 1598, 1573, 1493, 1480, 1410 1219, 1070, 1052, 1023, 859, 700см 1 , т пл 143,5144,0°С Приклад 6 (3S,4R)-3-BeH3Hn-7-6poMxpoMaH-4-on До розчину (1R,2S)-2-6eH3nn-1-(4-6poM-2фторфеніл)-пропан-1,3-дюлу (одержаного з 33,5кг (54,8моль) сольвату [4R-[3(2R,3R)]]-4-6eH3nn-3-[2бензил-3-(4-бром-2-фторфеніл)-3пдроксипропюніл]-оксазолідин-2-ону, 1-метил-2піролідинону без виділення) в 185л тетрапдрофурану додавали 12,9кг (115моль) третбутилату калію Реакційну суміш нагрівали при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом 4 годин, на цій стадії виявляли, що реакція завершилась, з допомогою тонкошарової хроматографії (гексан/етилацетат, 3 1) Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, гасили 170 л води, розводили 83 л етилацетату і підкислювали до рН 5,3 (водний шар) з допомогою 7,5л концентрованої соляної кислоти Органічний шар концентрували у вакуумі приблизно до 38 л суспензії, розводили 76 л ізопропілового ефіру, 44 нагрівали з метою досягнення розчинення кристалів, повільно охолоджували до 0°С і гранулювали при 0°С протягом 12 годин (3S,4R)-3-BeH3nn-7бромхроман-4-ол, 5,1 кг білої твердої речовини, ВІДДІЛЯЛИ з допомогою фільтрування Маточний розчин промивали 4л насиченого водного хлориду натрію, концентрували до кінцевого об'єму 57л і гранулювали при 0°С протягом 12 годин з одержанням 4,3кг другого виходу (3S,4R)-3-6eH3nn-7бромхроман-4-олу Другу ідентичну реакційну суміш гасили, розводили етилацетатом і підкислювали як описувалося вище Органічний шар сушили над 10кг сульфату магнію, концентрували під атмосферним тиском приблизно до одержання 30л суспензії, розводили 38л ізопропілового ефіру, концентрували приблизно до 57л, повільно охолоджували і гранулювали при температурі від 0 до 10°С протягом 12 годин (3S,4R)-3-BeH3Hn-7-6poMxpoMaH-4ол, 8,7кг, ВІДДІЛЯЛИ з допомогою фільтрування Маточний розчин об'єднували з маточним розчином другого виходу з першої реакції, концентрували до одержання масла, затвердівали охолодженням, гранулювали в б л ізопропілового ефіру при 20°С протягом 12 годин і при 0°С протягом 2 годин і фільтрували з одержанням 6,3кг (3S,4R)-3бензил-7-бромхроман-4-олу після промивання холодним ізопропіловим ефіром Об'єднані продукти обох реакцій сушили з одержанням 20,8кг (59%) of (3S,4R)-3-6eH3nn-7-6poMxpoMaH-4-ony Приклад 7 (3S,4R)-(3-BeH3Hn-4-riflpoKCHxpoMaH-7-in)боронова кислота До розчину (3S,4R)-3-6eH3nn-7-6poMxpoMaH-4олу (377г, 1,18моль) в тетрапдрофурані (5,6л) при температурі -75°С додавали 1.48М розчин метилЛІТІЮ в простому ефірі (1,6л, 2,37моль) протягом 45 хвилин, при цьому підтримуючи температуру нижче -65°С Реакційну суміш перемішували при температурі нижче -65°С протягом 1 години, після чого додавали 2,5 М розчин бутиллітію в гексані (440мл, 1,3моль) протягом 15хвилин Реакційну суміш перемішували при температурі нижче -65°С протягом 1 години, після чого додавали 1,0М розчин борантетрапдрофуранового комплексу в тетрапдрофурані (5,9л, 5,9моль) протягом ЗОхвилин Реакційну суміш нагрівали до 0°С, гасили додаванням води (4,4л), доводили рівень рН до 2 з допомогою 1 н водної соляної кислоти (4л) і екстрагували ізопропіловим ефіром (4л) Водний шар екстрагували ізопропіловим ефіром (4л) і об'єднані органічні шари промивали 0,5 н водним гідроксидом натрію (7,2л) Рівень рН водного шару доводили до З з допомогою 1 н водної соляної кислоти (5,5л) і екстрагували етилацетатом (5,4л і 2,7л) Об'єднані шари етилацетату сушили над сульфатом магнію і концентрували in vacuo з одержанням на виході 304,5г (91%) (38,4й)-(3-бензил-4пдроксихроман-7-іл)-бороновоі кислоти у вигляді жовтої піни 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 7,35-7,00 (м, 8Н), 4,42 (д, и=4,1Гц, 1Н), 4,19 (д, J=11 Гц, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 2,68 (дд, J=6,2, 13,8Гц, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), IR 3330 (ш), 1413, 1348, 1320, 1211, 1025, 749,730,700см1 Приклад 8 Складний етиловий ефір (3S,4R)-2-(3-BeH3nn 45 46 тягом декількох годин, відфільтровували і промивали сумішшю reKcaHfronyon (2л) у співвідношенні 2 1 Ці кристали розчиняли в толуолі (5л) при 60°С, обробляли Darco® G-60, фільтрували, промивали толуолом і концентрували in vacuo приблизно до 4,0л Цю суміш нагрівали до 50-60°С, обробляли по краплях гексаном (8,6л), охолоджували і гранулювали при 5°С протягом від 1 до 2 годин Одержані в результаті кристали відфільтровували, промивали сумішшю reKcaHfronyon (2л) у співвідношенні 2 1,і вологий фільтрувальний осад перемішували з гексаном (4л) при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом ЗО хвилин Цю суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, гранулювали протягом 1 години, фільтрували, і одержані в результаті кристали сушили у вакуумі протягом ночі з метою одержання 450г (55%) (3S,4R)-2-(3-6eH3Hn-4-riflpoKcnxpoMaH7-іл)-4-трифторметилбензойноі кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини, 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,99 (д, J=8,1I~4, 1H), 7,66 (дд, J=1,1, 8,1Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,15-7,32 (м, 6Н), 6,89 (дд, J=1,7, 7,9Гц, 1Н), 6,85 (д, и=1,7Гц, 1Н), 6,1 (шир с, 2Н), 4,50 (д, и=4,ЗГц, 1Н), 4,18 (дд, J=2,7, 11,2Гц, 1Н), 3,94 (дд, J=4,6, 11,0Гц, 1Н), 2,74 (дд, J=6,1, 13,8Гц, 1Н), 2,51 (дд, J=9,4, 13,9Гц, 1Н), 2,22 (м, 1Н), IR 3454, 3218 (ш), 1699, 1431, 1337, 1299, 1275, 1258, 1191, 1178, 1135, 1123, 700 с м 1 , т пл,142°С 58520 4-пдроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензойноі кислоти Суміш етил 2-йод-4-трифторметил-бензоату (723г, 2,1 моль), (3S,4R)-(3-6eH3Hn-4пдроксихроман-7-іл)-бороновоі кислоти (627г, 2,2моль), фториду калію (366г, б.Змоль), 10% паладію на вугіллі (157г, на 50% змочений водою) і безводного етанолу (6,27л) нагрівали при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом 3 годин, на цій стадії з допомогою тонкошарової хроматографії (толуол/оцтова кислота, 5 1) визначали завершення реакції Реакційну суміш розводили ізопропіловим ефіром (8л), фільтрували через Cehte® і промивали 10% водним бікарбонатом натрію (1,5л) Водний шар ВІДДІЛЯЛИ І екстрагували ізопропіловим ефіром (Зл) Об'єднані органічні шари промивали водою (6л), сушили над сульфатом магнію і обробляли з допомогою Darco® G-60 (1,0кг) та силікагелю (1кг, 70-230 вічок сита) при температурі навколишнього середовища Цю суміш фільтрували через прокладку силікагелю (70230 вічок) І концентрували in vacuo з одержанням 922г темного масла Це масло розводили етилацетатом (1л) і фільтрували через колонку на силікагелі (2кг), елююючи етилацетатом з одержанням світло-бурштинового розчину, який концентрували з метою одержання 897г (92%) складного етилового ефіру (33,4Р)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7іл)-4-трифторметилбензойноі кислоти у вигляді світло-бурштинового масла 1Н ЯМР (400МГц, CDCL3) 5 7,89 (д, и=8,1Гц, 1Н), 7,63-7,67 (м, 2Н), 7,18-7,38 (м, 6Н), 6,91 (дд J=1 Д 7,8Гц, 1Н), 6,86 (д, J=1,7I~4, 1Н), 4,55 (шир с, 1Н), 4,25 (дд, J=2,7, 11,2 Гц, 1Н), 4,17 (кв, J=7,1I~4, 2Н), 4,00 (ддд, J=1,0, 4,5, 11,2Гц, 1Н), 2,75 (дд, J=6,4, 13,9Гц, 1Н), 2,56 (дд, J=9,3, 13,8Гц, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,93 (д, и=4,ЗГц, 1Н), 1,09 (т, и=7,2Гц, ЗН), IR 3307 (ш), 3216 (ш), 1734, 1339, 1298, 1247, 1191, 1175, 1118, 1097, 1050см 1 Приклад 9 (33,4Щ-2-(3-Бензил-4-пдроксихроман-7-іл)-4трифторметилбензойна кислота Суміш складного етилового ефіру (3S,4R)-2-(3бензил-4-пдроксихроман-7-іл)-4трифторметилбензойної кислоти (897г, 1,93моль) і 10% водного гідроксиду натрію (980мл, 2,72моль) в ізопропіловому спирті (9л) нагрівали при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом 6 годин, охолоджували до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 12 годин Реакційну суміш розводили водою (13,5л), гексаном (9 L) і ізопропіловим ефіром (4,5л) Водний шар ВІДДІЛЯЛИ і екстрагували гексаном (9л) і ізопропіловим ефіром (4,5І_), рівень рН доводили до 2 з допомогою 2 н водної соляної кислоти і екстрагували етилацетатом (8л і 4л) Об'єднані екстракти етилацетату промивали водою (6л), сушили над сульфатом магнію і концентрували in vacuo з одержанням темно-бурштинового масла, яке розводили толуолом (2л) і концентрували знову до одержання масла Масло розчиняли в толуолі (4,2л) при 60°С і додавали гексан (8,8л) із швидкістю, яка б давала можливість підтримувати температуру вище 50°С Жовтувато-коричневі кристали, які випадали в осад під час повільного охолодження до температури навколишнього середовища про Приклад 10 Складний 2,2-диметилпропіловий ефір 4трифторметилбензойної кислоти До суспензії 4-трифторметилбензойноі кислоти (75,0г, 394ммоль) і 2,2-диметилпропіловрго спирту (70,5г, 800ммоль) в толуолі (500мл) додавали концентровану сірчану кислоту (3,0мл) Суміш перемішували при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури, вливали у насичений водний карбонат натрію (250мл) і розділяли шари Органічний шар промивали насиченим водним карбонатом натрію (250мл), і соляним розчином (ЮОмл) і концентрували з метою одержання складного 2,2-диметилпропілового ефіру 4трифторметилбензойної кислоти (102г, вихід 99%) у вигляді жовтої рідини Rf 0,66 (етилацетат/гексан 25/75), IR 2932, 1727, 1327, 1280, 1133, 1066, 862, 775, 704 см \ 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 8,16 (д, и=7,9Гц, 2Н), 7,70 (д, и=8,1Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 1,04 (с, 9), 13 СЯМР(100МГц, CDCI3) 5 26,51, 31,61, 74,72, 123,63 (кв, и=272,7Гц), 125,4, 129,9, 133,7, 134,35 (кв, J=31,7riO, 165,35 Приклади 2-(2 2-Диметилпропоксикарбоніл)-5трифторметилбензолборонова кислота До розчину складного 2,2-диметилпропілового ефіру 4-трифторметилбензойноі кислоти (4,225г, 16,23ммоль) в тетрапдрофурані (40мл) додавали триїзопропілборат (9,00мл, 39,0ммоль) Розчин охолоджували до -78°С і по краплях додавали дмзопропіламід ЛІТІЮ (12,0мл 2,ОМ розчину в суміші тетрапдрофуран/гептан, 24,0ммоль) протягом 5 хвилин Червоний розчин перемішували протягом ЗО хвилин, нагрівали до 0°С і гасили повільним додаванням 1 н соляної кислоти (50мл) Суміші давали нагрітися до кімнатної температури, пере 47 58520 мішували протягом ЗО хвилин і додавали до гексану (200мл) Розділяли шари і органічний шар послідовно промивали 2н соляною кислотою (ДВІЧІ по 10Омл), водою (1 ООмл) і соляним розчином (50мл) Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до одержання масла Неочищений продукт кристалізували з гептану (40мл) з метою одержання 2-(2,2диметилпропоксикарбоніл)-5трифторметилбензолборонової кислоти (3,037г, вихід 62%) у вигляді білої твердої речовини т пл = 159-160°С, IR 3377 (ш), 2963, 1703, 1371, 1308, 1171, 1131, 794, 709 см \ 1Н ЯМР (400МГц, DMSO/D2O) 5 8,05 (д, J =8,1 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=8,3I~4, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 0,95 (с, 9Н), 13 С ЯМР (100МГц, ДМСОЮ2О) 5 26,69, 31,69, 74,91, 125,29, 125,75, 128,30, 129,62, 131,98 (кв , и=31,8Гц), 136,28, 142,68, 166,90 Приклад 12 Складний 2,2-диметилпропіловий ефір (33,4Р)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4трифторметилбензойної кислоти Двофазовий розчин 2-(2,2диметилпропоксикарбоніл)-5трифторметилбензолборонової кислоти (1,72г, 5,66ммоль), (3S,4R)-3-6eH3nn-7-6poMxpoMaH-4-ony (1,80г, 5,63ммоль), карбонату натрію (1,82г, 17,2ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (12мг, 0,19моль %) в толуолі (15мл) і воді (9мл) перемішували при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом 100 хвилин Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, вливали у воду (40мл) і екстрагували дмзопропіловим ефіром (75мл) Органічні екстракти промивали соляним розчином (50мл), обробляли з допомогою Darco® G-60, сушили над сульфатом магнію, фільтрували через Cehte® і концентрували Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат/гексан 20/80) з метою одержання складного 2,2-диметилпропілового ефіру (3S,4R)-2-(3бензил-4-пдроксихроман-7-іл)-4трифторметилбензойної кислоти у вигляді білої піни (2,35г, вихід 84%), Rf 0,32 (етилацетат/гексан 25/75), IR 3407 (ш), 2961, 1721, 1336, 1292, 1252, 1 1172, 1134, 1110, 1022, 848, 749 см \ Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,90 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,1I~4, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,19-7,37 (м, 6Н), 6,886,93 (м, 2Н), 4,53 (т, и=4,4Гц, 1Н), 4,22 (дд, J=11,2, 2,5Гц, 1Н), 3,99 (дд, J=11,2, 3,3Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,73 (дд, J=13,8, 6,3Гц, 1Н), 2,54 (дд, J=13,6, 9,4Гц, 1Н), 2,20-2,80 (м, 1Н), 1,81 (д, -}=5,2^ 1Н), 0,74 (с, 9Н), 13С ЯМР (100МГц, CDCI3) 5 26,64, 30,96, 34,62, 41,53, 64,76, 67,42, 75,33, 116,77, 121,07, 122,97, 124,13, 126,44, 127,50, 127,54, 128,45, 128,60, 128,92, 129,11, 130,25, 130,31, 139,08, 141,69, 142,03, 154,44, 168,14 Приклад 13 (3S,4R)-2-(3-BeH3Hn-4-riflpoKCHxpoMaH-7-in)трифторметилбензойна кислота Розчин складного 2,2-диметилпропілового ефіру (33,4Щ-2-(3-бензил-4-пдроксихроман-7-іл)4-трифторметилбензойноі кислоти (2,34г, 4,69ммоль) в ізопропіловому спирті (23мл) обробляли 10% водним гідроксидом натрію (2,3мл, 6,4ммоль) і нагрівали при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом 3 годин Реакційну суміш 48 охолоджували до температури навколишнього середовища, вливали у воду (34мл) і екстрагували гексаном (23мл) та ізопропіловим ефіром (13мл) Водний шар ВІДДІЛЯЛИ і екстрагували гексаном (23мл) та ізопропіловим ефіром (13мл), рівень рН доводили до 2 з допомогою 6 н водної соляної кислоти і екстрагували етилацетатом (ДВІЧІ ПО 40мл) Об'єднані екстракти етилацетату промивали соляним розчином (40мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до одержання білої піни, яку перекристалізовували з суміші толуол/гексан Одержані в результаті кристали фільтрували і промивали гексаном, а вологий фільтрувальний осад перемішували з гексаном (20мл) протягом 1 години, Суміш фільтрували, і одержані в результаті кристали сушили у вакуумі з метою одержання 1,01 г (вихід 50%) (38,4Я)-2-(3бензил-4-пдроксихроман-7-іл)-4трифторметилбензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 8,00 (д, и=8,1Гц, 1Н), 7,67 (д, J = 8,1Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,18-7,36 (м, 6Н), 6,91 (дд, J=7,9, 1,7Гц, 1Н), 6,86 (д, J = 1,7Гц, 1Н), 4,53 (д, J =4,2Гц, 1Н), 4,24 (дд, J = 11,2, 2,7Гц, 1Н), 3,97 (дд, J = 11,0, 4.0ГЦ, 1Н), 2,76 (дд, J = 13,9, 6,4Гц, 1Н), 2,53 (дд, J = 13,7, 9,3Гц, 1Н), 2,24-2,26 (м, 1Н) Приклад 14 Складний 2,2-диметилпропіловий ефір 2[1,3,6,2]дюксазаборокан-2-іл-4трифторметилбензойної кислоти До розчину складного 2,2-диметилпропілового ефіру 4-трифторметилбензойноі кислоти (35,8г, 138ммоль) в тетрапдрофурані (250мл) додавали триїзопропілборат (73,0мл, Зібммоль) Розчин охолоджували до 0°С, додавали по краплях дмзопропіламід ЛІТІЮ (73,0мл 2,ОМ розчину в суміші тетрапдрофуран/гептан, 146,0 моль) протягом 20 хвилин, і червоний розчин перемішували протягом додаткових ЗО хвилин Додавали гексан (200мл), після чого додавали 1н соляну кислоту (200мл) Суміш перемішували протягом 10 хвилин і вливали у гексан (200мл) Органічний шар промивали 1 н соляною кислотою (ДВІЧІ ПО 150МЛ) І СОЛЯНИМ роз чином (ЮОмл) Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували приблизно до 200мл Додавали ізопропіловий спирт (ЮОмл) і діетаноламш (15,95г, 151,7ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин Кристали відфільтровували і промивали сумішшю ізопропілового спирту (15мл) і гексану (ЗОмл) з метою одержання складного 2,2диметилпропілового ефіру 2[1,3,6,2]дюксазаборокан-2-іл-4трифторметилбензойної кислоти (37,83г, вихід 74%) у вигляді білої твердої речовини, т пл =233234°С, IR3077, 2963, 2862, 1722, 1480, 1467, 1371, 1331, 1298, 1290, 1279, 1254, 1161, 1117, 1108, 1087, 1074, 995, 952, 862, см \ 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 8,23 (с, 1Н), 7,72 (д, J = 7,9Гц, 1Н), 7,52 (дд, J = 7,9, 1,3Гц, 1 Н), 6,33 (шир с, 1 Н), 4,08-4,14 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,93-3,98 (м, 2Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 2,88-2,94 (м, 2Н), 1,02 (с, 9Н), 13С ЯМР (100МГц, CDCL3) 26,51, 31,69, 50,92, 63,33, 74,72, 123,94, 128,59, 132,06, 139,61, 171,56 Приклад 15 (33,4Щ-Дициклогексиламоній-2-(3-бензил-4 49 58520 пдроксихроман-7-іл)-4-трифторметилбензоат Суміш складного 2,2-диметилпропілового ефіру 2-[1,3,6,2]дюксазаборокан-2-іл-4трифторметилбензойної кислоти (7,04г, 18,9ммоль) в толуолі (45мл) і 1,5 н соляної кислоти (45мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин Водний шар видаляли і додавали карбонат натрію (2,73г, 25,8ммоль), (3S.4R)3-бензил-7-бромхроман-4-ол (5,47г, 17,1ммоль), тетракис(трифенілфосфш)паладій (0) (24,0мг, 20,8мкмоль) і воду (20мл) Двофазовий розчин перемішували при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом 100 хвилин, охолоджували до кімнатної температури і вливали у воду (50мл) Розділяли шари і органічний шар обробляли Darco® G-60, фільтрували і концентрували Неочищений складний ефір розчиняли в ізопропіловому спирті (80мл) і додавали 10% водний гідроксид натрію (8,0мл) Розчин нагрівали при КИПІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом 3 годин, охолоджували до кімнатної температури, вливали у воду (120мл) і екстрагували гексаном (80мл) та ізопропіловим ефіром (40мл) Водний шар промивали гексаном (80мл) і ізопропіловим ефіром (40мл), рівень рН доводили до 2 з допомогою 6 н соляної кислоти і екстрагували метилтретбутиловим ефіром (ДВІЧІ по 75мл) Органічні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували Неочищений продукт розчиняли в метилтретбутиловому ефірі (40мл) і додавали дициклогексиламш (4,10мл, 20,6ммоль) Суміш перемішували протягом ночі, і твердий продукт відфільтровували та промивали метилтретбутиловим ефіром (20мл) з метою одержання (33,4Р)-дициклогексиламоній-2(3-бензил-4-пдроксихроман-7-іл)-4трифторметилбензоату (7,32г, вихід 70%) т пл 209-210°С, IR 3307, 3025, 2939, 2858, 1626, 1564, 1429, 1398, 1388, 1333, 1168, 1119, 903, 875, 846, 838 см \ 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,62 (д, J = 7,7Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (д, J = 7,9Гц, 1Н), 7,177,31 (м, 6Н), 7,08 (дд, J = 7,9, 1,7Гц, 1Н), 7,00 (д, J = 1,7Гц, 1Н), 4,48 (д, J -4,4Гц, 1Н), 4,17 (дд, J = 11,0, 2,6Гц, 1Н), 3,90 (дд, J = 11,0, 5,0Гц 1Н), 2,742,79 (м, ЗН), 2,50 (дд, J = 13,8, 9,4Гц, 1Н), 1,80-1,82 (м, 4Н), 2,20 (шир с, 1Н), 1,68-1,70 (м, 4Н) 1,56 (д, J = 12,2Гц, 2Н), 1,00-1,26 (м, 10Н) ^С ЯМР (100МГц, CDCI3) 5 24,70, 24,73, 25,03, 28,94, 29,09, 34,75, 41,75, 52,64, 65,00, 67,57, 116,50, 121,42, 122,59, 123,77, 126,38, 126,73, 128,03, 128,55, 129,06, 129,45, 138,95, 139,16, 142,51, 144,20, 154,04, 173,85 Приклад 16 (33,4Р)-2-(3-Бензил-4-гідроксихроман-7-іл)-4трифторметилбензойна кислота Суміш (33,4Р)-дициклогексиламоній-2-(3 Комп'ютерна верстка Е А Ярославцева 50 бензил-4-пдроксихроман-7-іл)-4трифторметилбензоату (2,37г, 3,89ммоль) в етилацетаті (25мл) і 1 н соляної кислоти (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години Суміш вливали в етилацетат (20мл) і видаляли водний шар Органічний шар промивали водою (шість раз по 50мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з метою одержання (33,4Р)-2-(3-бензил-4-гідроксихроман-7іл)-4-трифторметилбензойноі кислоти (1,66г, вихід 1 100%), Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 8,00 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,67 (д, J = 8,1Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,187,36 (м, 6Н), 6,91 (дд, J = 7,9, 1,7Гц, 1Н), 6,86 (д, J = 1,7Гц, 1Н), 4,53 (д, J = 4,2Гц, 1Н), 4,24 (дд, J = 11,2, 2,7Гц, 1Н),-3,97 (дд, J = 11,0, 4,0Гц, 1Н), 2,76 (дд, J = 13,9, 6,4Гц, 1Н), 2,53 (дд, J = 13,7, 9,3Гц, 1Н), 2,24-2,26 (м, 1Н) Приклад 17 [[3(2R,3R)-4R,5S]-3-[2-BeH3Hn-3-(4-6poM-2фторфеніл)-3-пдроксипропюніл]-4-метил-5Фенілоксазолідин-2-он До розчину (4Р,53)-4-метил-5-феніл-3-(3фенілпропюніл)-оксазолідин-2-ону (1,50г, 4,8ммоль) в дихлорметані (23мл) при температурі -70°С додавали тетрахлорид титану (0,6мл, 5,3ммоль) з одержанням жовто-оранжевого розчину, який перемішували протягом 15 хвилин при температурі -70°С Додавали N,N,N',N'тетраметилетилендіамш (2,2мл, 15ммоль) протягом 10 хвилин з одержанням темно-червоної реакційної суміші, яку перемішували протягом 70 хвилин при температурі -78°С 1-Метил-2-піролідинон (0,90мл, 9,7ммоль) додавали по краплях, і реакційну суміш перемішували протягом ЗО хвилин при температурі -70°С Додавали по краплях розчин 4бром-2-фторбензальдепду (0,990г, 4,9ммоль) в дихлорметані (5мл), при цьому підтримуючи температуру реакції нижче або на рівні -68°С Реакційну суміш перемішували при температурі -70°С протягом 60 хвилин, після чого давали нагрітися до 0°С протягом 90 хвилин, на цій стадії и гасили 15мл насиченого водного хлориду амонію і 1,2г Cente® Цю суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і фільтрували Фази розділяли, а органічну фазу промивали тричі водою і один раз соляним розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі до 2,76г масла, яке містить вказану у заголовку сполуку і 1,2 1 еквіваленти 1-метил-2-піролідинону Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,48 (т, и=8,1Гц, 1Н), 7,09-7,34 (м, 12Н), 5,35 (д, и=7,ЗГц, 1Н), 5,32 (д, и=4,9Гц, 1Н), 4,8-4,92 (м, 1Н), 4,51-4,55 (м, 1Н), 3,65 (шир с, 1Н), 3,35 (дд, J=7,1, 7,1 Гц, 2Н)5 3,03-3,06 (м, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,34 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 2Н), 1,95-2,03 (м, 2Н), 0,40 (д, и=6,6Гц, ЗН) Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна