2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану як антифунгіциди, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти)

1. 2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану формули (І) 3 71543 4 6. Сполука за будь-яким із пп.1-5, яка відрізняі, якщо необхідно, перетворюють сполуки формули ється тим, що фенільне кільце в 4 положенні 1,3(І) в іншу і далі, якщо необхідно, перетворюють діоксоланового кільця є 2,4-дифторфенільним кісполуки формули (І) в терапевтично активну нетольцем; R3 і R4 разом утворюють бівалентний радиксичну сіль при дії кислоти, чи навпаки, перетвокал -R3-R4- формули рюють сольову форму у вільну основу при дії лугу; і, якщо потрібно, отримують їх стереохімічні ізомерні форми чи їх N-оксидні форми. (в) 8. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятий носій, яка відрізняється тим, що як активний компонент де R5a, R5b, R5c і R5d означають водень, і R2 ознавона містить терапевтично ефективну кількість чає метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну гр упу, 1-метилетил чи 1-метилпропіл. 2,4,4-тризаміщених похідних 1,3-діоксолану фор7. Спосіб отримання 2,4,4-тризаміщених похідних мули (І) 1,3-діоксолану формули (І) який відрізняється тим, що проводять Оалкілування відповідно заміщеного фенолу формули (III) алкілуючим агентом формули (II) , де W означає відповідну реакційну гр упу, що відходить в результаті реакції, в придатному реакційно-інертному розчиннику в присутності придатної основи, і оптимально в інертній атмосфері, Даний винахід стосується нових 2,4,4тризаміщених 1,3-діоксоланових антифунгіцидів і способу їх отримання; крім того, в ньому надані композиції, які їх містять, а також їх використання в медицині. В патенті ЕР-А-0,118,138 описані 2,2,4тризаміщені 1,3-діоксолани, які мають антимікробні властивості і є ефективними для інгібування росту Candida albicans. Сполуки, які описуються в даному винаході, стр уктурно відрізняються від них формою заміщення 1,3-діоксоланового кільця. В патентній заявці WO 88/05048 описані 2,4,4тризаміщені 1,3-діоксоланові похідні, які проявляють антифунгіцидну активність. Сполуки, які описуються в цьому винаході, структурно відрізняються природою замісників у 4-(4фенілпіперазиніл)феноксиметильній частині в 2-ій позиції 1,3-діоксоланового кільця. Було виявлено, що сполуки даного винаходу проявляють активність проти великої кількості грибків, зокрема, проти дерматофітів. Даний винахід стосується нових сполук формули (І) та іншу антифунгіцидну композицію. 9. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятий носій, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить терапевтично ефективну кількість 2,4,4-тризаміщених похідних 1,3-діоксолану формули (І) . їх N-оксидів, їх фармацевтично прийнятних солей та їх різних форм стереохімічних ізомерів, де n означає нуль, 1, 2, чи 3; X означає N чи СН; кожне R1 незалежно означає галоген, нітрогруп у, ціаногрупу, аміногрупу, гідроксигрупу, С1-4алкіл, С1-4алкілоксигрупу чи трифторметильну груп у; R2 означає водень, С3-7алкеніл, С3-7алкініл, арил; С3-7циклоалкіл; С1-6алкіл чи С1-6алкіл, який заміщений гідроксигрупою, С3-7алкілоксигрупою, С3-7циклоалкілом чи арилом; R3 та R4 кожен незалежно означає водень, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл чи арил; чи R3 і R4 разом утворюють бівалентний радикал 3 -R -R4- формули: 5 71543 6 відповідними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галогеноводневі кислоти, тобто хлороводнева кислота, бромоводнева кислота і таке інше; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота і таке інше; чи органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, пропанкарбоновою кислотою, гідроксіоцтовою кислотою, 2гідроксипропанкарбоновою кислотою, 2оксопропанкарбоновою кислотою, етандикарбоновою кислотою, пропандикарбоновою кислотою, бутандикарбоновою кислотою, (Z)-2бутендикарбоновою кислотою, (Е)-2бутендикарбоновою кислотою, 2гідроксибутандикарбоновою кислотою, 2,3дігідроксибутандикарбоновою кислотою, 2гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоновою кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензенсульфоновою кислотою, 4метилбензенсульфоновою кислотою, циклогексансульфоаміновою кислотою, 2-гідроксибензойною 5a 5b 5с 5d де R , R , R , R кожен незалежно означає кислотою, 4-аміно-2-гідроксибензойною кислотою водень С1-6алил чи арил; і арил означає феніл чи та іншими подібними кислотами. І навпаки, сольофеніл, який заміщений одним, двома, чи трьома ву форму можна перетворити у вільну основну замісниками, вибраними з галогену, нітрогрупи, форму, діючи на неї лугом. ціаногрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, С1-4алкіл, Термін сіль також включає в себе гідрати та С1-4алкілоксигрупи чи трифторметильної групи. розчинні форми, які здатні утворювати речовини Для внесення ясності у вжиті вище та нижче формули (І). Прикладами таких солей є, напритерміни, галоген означає фтор, хлор, бром та йод; клад, гідрати, алкоголяти і таке інше. С1-4алкіл означає прямі та розгалужені ланцюги N-оксидні форми сполук, які описуються в насичених вуглеводневих радикалів, які містять цьому винаході, включають в себе речовини форвід 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, мемули (І), в яких один чи декілька атомів азоту петильна група, етильна група, пропільна група, 1реведено в так звану N-оксидну форму. метилетил, бутильна група, 2-бутил, 2Кожного разу використовуючи тут та далі терметилпропіл, 2,2-диметилетил і таке інше; при мін "речовини формули (І)" мають на увазі, що він цьому С1-6алкіл включає значення С 1-4алкілу, і його включає також їх N-оксидні форми, їх фармацеввищі гомологи, які мають 5 чи 6 вуглецевих атомів, тично прийнятні солі та їх стереохімічні ізомерні такі як, наприклад, пентильна група, 2-метилбутил, форми. гексильна група, 2-метилпентил і таке інше; С3Цікавою групою речовин є такі речовини фор6алкіл означає прямі та розгалужені ланцюги насимули (І) для яких виконується одна чи більше начених вуглеводневих радикалів, які містять від 3 ступних умов: до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, пропільна 1) n означає 1 чи 2; група, 1-метилетил, бутильна група, 22) R 1 означає галоген; метилпропіл, 2,2-диметилетил, пентильна група, 3) R 2 означає С3-7циклоалкіл чи С 1-6алкіл; 2-метилбутил, гексильна група, 2-метилпентил і 4) R3 означає водень чи С1-6алкіл, та R4 ознатаке інше; С3-7алкеніл означає прямі чи розгалучає водень чи С1-6алкіл; чи R3 і R4 утворюють біважені вуглеводневі радикали, які містять один полентний радикал -R3-R4- формули (а), (б), (в), (г) чи двійний зв'язок і містить від 3 до 7 атомів вуглецю, (д), в яких R5 означає водень чи С1-6алкіл. такі як, наприклад, 2-пропеніл, 3-бутеніл, 2Цікавими сполуками є такі сполуки формули бутеніл, 2-пентеніл, 3-метил-2-бутеніл, 2-гексеніл, (І), в яких n означає 1 чи 2 та кожний R1 незалежно 2-гептеніл і таке інше, і вуглецевий атом згаданого означає галоген, і більш цікавими зокрема є такі С3-7алкенілу, який зв'язаний з атомом азоту, пересполуки, в яких n означає 2 та обидва R1 означаважно є насиченим; С3-7алкініл означає прямі чи ють фтор, особливо коли атоми фтору знаходятьрозгалужені вуглеводневі радикали, які містять ся в 2- та 4-положенні фенольного кільця. один потрійний зв'язок і містить від 3 до 7 атомів Також цікавими є такі сполуки формули (І), в вуглецю, такі як, наприклад, 2-пропініл, 3-бутиніл, яких X означає N. 2-бутиніл, 2-пентиніл, 3-метил-2-бутиніл, 2Іншими цікавими сполуками є такі сполуки фогексиніл, 2-гептиніл і таке інше, і вуглецевий атом рмули (І), в яких R3 та R4 утворюють бівалeнтний згаданого С3-7алкінілу, який зв'язаний з атомом радикал -R3-R4- формули (а), (б), (в), (г) чи (д), де азоту, переважно є насиченим; С3-7циклоалкіл, як R5a, R5b, R5c , R5d кожен незалежно означає водень правило, означає циклопропіл, циклобутил, циклочи С1-6алкіл; зокрема, -R3-R4- означає радикал фопентил, циклогексил та циклогептил. рмули (в), в якому обидва R5a і R5b означають воФармацевтично прийнятні солі, які згадуються день та R5c і R5d кожен незалежно означає водень тут і ви ще, включають в себе й терапевтично акчи С1-6алкіл; чи радикал формули (г), в якому обитивні нетоксичні сольові форми, які здатні утворюдва R5a і R5b означають С 1-6алкіл; чи радикал форвати сполуки формули (І). Останні зручно можуть мули (д), в якому R5a означає С1-6алкіл. бути о тримані обробкою основної форми такими Також виявлено інші цікаві групи сполук фор 7 71543 8 мули (І), в яких R2 означає С3-7циклоалкіл чи С1відповідну реакційну групу, яка відходить в ре2 зультаті реакції, таку як, наприклад, галоген чи 6алкіл, переважно такі, в яких R означає С 3-6алкіл, сульфонілоксигрупа. де алкільний ланцюг є нерозгалуженим в aположенні. Перевага надається згаданим алкільним ланцюгам, які включають, наприклад, 1метилетил та 1-метилпропіл. Надається перевага такій групі сполук, як сполуки формули (І), в яких фенольне кільце, яке знаЗгадана реакція О-алкілування може бути зруходиться в 4-положенні 1,3-діоксоланового кільця, чно проведена в придатному для цього реакційноє 2,4-дифторфенільним кільцем; та R3 і R4 утвоінертному розчиннику в присутності відповідної рюють бівалентний радикал -R3-R4-формули (в), в основи та в умовах інертної атмосфери, такої як, якому обидва R5a і R5b означають водень та R5c і наприклад, аргон, який не містить кисню, чи азот в R5d обидва означають водень чи обидва означагазовому стані. Придатними розчинниками є, нають С1-6алил; і R2 означає С1-6алкіл. приклад, вуглеводні, галогеновані вуглеводні, алТакож надається перевага таким сполукам каноли, прості ефіри, кетони, складні ефіри, непоформули (І), в яких замісники 1,3-діоксоланового лярні апротонні розчинники або їх суміші. Кислота, кільця мають цис-конфігурацію, особливо енантіояка звільняється під час протікання реакції, може мерно чистим цис-ізомерам. бути зв'язана, придатною основою, такою як, наБільш переважними є такі сполуки формули приклад, карбонат натрію, карбонат калію, гідро(І), в яких фенольне кільце, яке знаходиться в 4ксид натрію, гідрид натрію і таке інше; чи аміни, положенні 1,3-диоксоланового кільця, є 2,4наприклад, тріетиламін. В деяких випадках краще дифторфенільним кільцем; та R3 та R4 утворюють перетворювати заміщений фенол (III) в його собівалентний радикал -R3-R4- формули (в), в якому льову форму з металом, наприклад в натрієву R5a, R5b, R5c та R5d означають водень; та R2 ознасіль, реакцією (III) з металічною основою, напричає мeтильну групу, етильну групу, пропільну груклад гідридом натрію і таке інше, та надалі викопу, бутильну гр упу, 1-метилетил чи 1-метилпропіл, ристовувати вказану металічну сіль в реакції з (II). особливо 1-метилетил. Реакційна суміш можна перемішувати та підігріваБільш переважними є 1-[4-[4-[4-[[4ти з метою збільшення швидкості реакції. (2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)В цьому та наступних способах отримання, 1,3-діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-1-піперазеніл]продукти реакції можуть бути виділені з реакційнофеніл]-3-(1-метилетил)-2-імідазолідінон; їх Nго середовища і надалі, якщо необхідно, очищені оксидні форми, їх фармацевтично прийнятні солі за допомогою методологій, відомих з рівня техніки, та їх стереохімічні ізомерні форми. таких як, наприклад, екстракція, кристалізація, В наступних параграфах описані різні шляхи розтирання в порошок та хроматографія. отримання сполук формули (І). Для спрощення Альтернативно, згадане О-алкілування може структурної формули сполук формули (І) та промібути проведено за допомогою відомих з рівня техжних сполук, що використовуються для їх отриніки умов каталітичних реакцій фазового переносу. мання, 2,4,4-тризаміщена частина буде надалі Згадані умови включають перемішування реагенпредставлена символом Т. тів з придатною основою і, оптимально, в інертній атмосфері, як зазначалося вище, та в присутності відповідного каталізатора фазового переносу. Деяке підвищення температури може відповідно збільшити швидкість хімічної реакції. Сполуки формули (І) можуть також бути отримані шляхом переацетилювання ацеталя формули (V) 1,2-діолами формули (IV), перемішуванням Сполуки формули (І) зручно можна отримати реагентів в відповідному реакційно-інертному розшляхом О-алкілуванням відповідно заміщеного чиннику в присутності відповідного кислотного кафенолу формули (III) алкілуючим агентом формуталізатора. ли (ІІ). В формулі (II) тут і далі літера W означає В формулі (V) тут та вище, кожне R незалежно являє алкільну групу або обидва радикали, взяті разом, можуть також утворювати бівалентний алкандіільний радикал такий як, наприклад, 1,2етандііл, 1,3-пропандііл, 2,2,-диметил-1,3 пропандііл і таке інше. Придатними кислотними каталізаторами є, наприклад, хлороводнева кислота і бромоводнева кислота, сірчана кислота і таке інше, чи сульфонова кислота. Відповідними реакційно-інертними розчинниками є, наприклад, 9 71543 10 ароматичні вуглеводні, галогеновані вуглеводні, чи діол, що вивільнюється під час протікання пропрості ефіри або суміші перелічених розчинників. цесу переацетилювання, можуть бути видалені з Згадана реакція переацетилювання зручно може реакційної суміші за допомогою наступних відомих бути проведено при температурах в діапазоні приз рівня техніки процедур, таких як, наприклад, пеблизно від 0°С до кімнатної температури. Однак, в регонка. деяких випадках, реакція може проводитись при Сполуки формули (І) може бути також отримадещо підвищених температурах для зміщення рівні циклізацією проміжної сполуки формули (VI) чи новаги в бік утворення ацеталя формули (І). Спирт (IX) з відповідним аміном формули (VII) чи (VIII). Згадана реакція циклізації зручно може бути проведена перемішуванням реагентів, при необхідності в реакційно-інертному розчиннику такому, як наприклад, вода, ароматичний розчинник, алканол, кетон, складний ефір, простий ефір, неполярний апротонний розчинник або їх суміш. Додавання відповідної основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, оксид кальцію, ацетат натрію, метоксид натрію, гідрид натрію, амід натрію і таке інше, або органічної основи, такої як, наприклад, тріетиламін, при необхідності може бути використано для зв'язування кислоти, яка утворюється в ході реакції. В деяких випадках може бути додано сіль йодоводневої кислоти, наприклад йодид калію; або використати краун-ефір, наприклад 1,4,7,10,13,16гексаоксациклооктадекан. Перемішування та де яке збільшення температури може прискорити швидкість протікання реакції. Сполуки формули (1) можуть також бути отримані N-алкілуванням сполук формули (X) алкілуючими агентами формули R2-W (XI), в яких значення R2 та W визначені вище. Сполуки формули (І), в яких R4 вибирають з водню, С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу та арилу, при чому згаданий R4 визначається R4’’ та згадані сполуки визначаються формулою (І-b), можуть бути отримані взаємодією проміжної сполуки формули (XVIII), де L позначено відповідну групу, яка відходить в результаті реакції, таку, як наприклад, феноксигрупа, трихлорметоксигрупа, хлор чи імідазоліл, з проміжною сполукою NHR2R4’ в реакційноінертному розчиннику такому як, наприклад, тетра гідрофуран чи дихлорметан, та в присутності відповідної основи, такої як, наприклад, тріетиламін. У разі присутності в R2 реакційно здатних аміногруп, останні захищають за допомогою захисної групи Р, такої як, наприклад, С14алкоксикорбонільна група. Відповідно, потім захист з реакційно здатної аміногрупи може бути знято, використовуючи відомі з рівня техніки методи зняття захисту, та отримано бажаний продукт формули (І-b). Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені один в одного наступними відомими з рівня техніки перетвореннями. Сполуки формули (І) можуть також бути пе Сполуки формули (І), в яких R4 означає водень, а згадані сполуки визначаються формулою (І-а), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (XVII) з ізоціанатом R2N=C=O в реакційно-інертному розчиннику такому як, наприклад, дихлорметан. ретворені в відповідні N-оксидні форми наступними відомими з рівня техніки процедурами перетворення тривалентного азоту в його Nоксидну форму. Згадані реакції N-оксидування 11 71543 12 можуть, взагалі, бути реалізовані взаємодією Велика кількість проміжних сполук і вихідних вихідної сполуки формули (І) з відповідним оргасполук, що використовуються в подальших синнічним або неорганічним пероксидом. Відповідні тезах, добре відомі сполуки, в той же час інші неорганічні пероксиди включають, наприклад, можуть бути отримані за допомогою відомих з пероксид водню, пероксиди лужних чи лужнозерівня техніки методик приготування зазначених мельних металів, наприклад, пероксид натрію, чи подібних сполук. Отримання проміжних сполук пероксид калію; відповідні органічні пероксиди (II) описано в патенті WO88/05048; отримання можуть включати пероксокислоти такі як, напри(III), (VII) та (IX) описано в патентах U.S. Patent клад, бензенкарбопероксокислоту чи галоген No. 4,619,931, U.S. Patent No. 4,861,879 і/чи EP-Aзаміщену бензенкарбопероксокислоту, наприклад 0,331,232. 3-хлорбензенкарбопероксикарбонова кислота, Зокрема, проміжні сполуки формули (II) мопероксоалканові кислоти, наприклад пероксіоцжуть бути отримані з проміжних сполук формули това кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, (IV) та ацеталів формули (XII), з наступними протрет-бутилгідропероксид. Відповідними розчинцедурами переацетилювання, що описані вище никами є, наприклад, вода, нижчі алканоли, надля отримання сполук формули (І) із (IV) та (V). приклад, етанол і таке інше, вуглеводні, наприДіастереоселективність ацетилювання може бути клад, толуол, кетони, наприклад 2-бутанон, підвищена на користь утворення цисгалогеновані вугле водні, наприклад, дихлорместеріоізомера у випадку, коли W означає гідротан, та суміші таких розчинників. кси-заміщені групи. Проміжні сполуки формули (IV) можна отримати з ацеталю (XIII) N-алкілуванням 1Німідазолом чи 1,2,4,-тріазолом, з наступними гідролізом ацеталя (XIV) в підкисленому водному середовищі. Альтернативно, гідроліз ацеталя (XIII) може бути виконано перед N-алкілуванням 1Н-імідазолом чи 1,2,4-тріазолом. Проміжна сполука (XIII) може бути отримана з похідного 2-пропанону формули (XV), реакцією з відповідно заміщеним реактивом Гріньяра формули (XVI), з наступним формуванням епоксида, викликаним основою, та ацетилюванням кетоном в присутності кислоти Льюїса такої як, наприклад, хлорид олова (IV). Проміжні сполуки формули (XVII), в яких R3 означає водень, при чому вказані проміжні сполуки позначаються формулою (XVII-a), можуть бути отримані реакцією проміжної сполуки формули (ХІХ-а), де NP2 є захи щена аміногрупа, в якій Ρ означає, наприклад, С1-4алкоксикарбонільну групу, або функціональне похідне ΝΡ2 таке як, наприклад, нітрогрупа, з проміжною сполукою формули (II) аналогічно до процедури, що описана для реакції проміжної сполуки (II) з проміжною сполукою (III). У отриманих таким чином проміжних сполук формули (ΧΙΧ-b) захист можна зняти відомими з рівня техніки методами. У випадку, коли NP2 означає нітрогрупу, з рівня техніки відомі технології відновлювання такі як, наприклад, відновлювання за допомогою водню в присутності каталізатора, наприклад, паладію на активованому вуглеці, які можуть бути використані для отримання проміжних сполук формули (XVII-a). Проміжні сполуки формули (XVII), в яких R3 означає С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл чи арил, вказаний R3 позначається R3' та вказані проміжні сполуки позначаються формулою (XVII-b), можуть бути отримані реакцією проміжної сполуки формули 13 71543 14 (XVII-a) з проміжною сполукою W-R3’ чи, у випадчиннику, такому як, наприклад, метанол, та в ку, коли R3’ означає метил, з її функціональними присутності відповідного агента відновлювання, похідними, такими як параформальдегід разом з такого як, наприклад, борогідрат натрію. метанолятом натрію в реакційно-інертному роз Проміжні сполуки формули (XVIII) можуть бути приготовані реакцією проміжної сполуки формули (XVII) з хлорформатом, таким як, наприклад, фенілхлорформат або трихлорметилхлорформат, біс-(трихлорметил)карбонатом чи з їхніми функціональними похідними, такими як, наприклад, 1,1’-карбоніл-біс-1Німідазол. Зручно отримувати проміжні сполуки формули (XVII) та наступні сполуки формули (І-b) в такій же самій реакційній суміші. Термін "стереохімічні ізомерні форми", який використаний вище, означає всі можливі ізомерні форми, які можуть утворювати сполуки формули (І). З формули (І) зрозуміло, що сполуки цього винаходу мають в своїх структурах принаймні два асиметричні атоми вуглецю, що знаходяться в 2та 4- положеннях діоксоланового ядра. В залежності від природи замісників R1-R5, сполуки формули (І) можуть також містити три або більше асиметричних атомів вуглецю. Таким чином, сполуки формули (І) можуть існувати в різних стереохімічних ізомерних формах. Якщо вище не згадується чи визначається окремо, хімічне позначення сполук означає суміш всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, згадані суміші містять всі діастереоізомери та енантіомери основної молекулярної структури. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних сполук, як тут було згадано, визначені як ізомери, які в значній мірі вільні від інших енантіомерних чи діастереомерних форм таких же основних молекулярних структур згаданих сполук або проміжних сполук. Зокрема, термін "стеріоізомерно чистий" відноситься до сполук чи проміжних сполук, що мають стереохімічний надлишок принаймні 80% (тобто мінімум 90% одного ізомеру та максимум 10% іншого можливого ізомеру) і до стереохімічного надлишку 100% (тобто 100% одного ізомеру та відсутність інших), більш детально, сполуки або проміжні сполуки, що мають стереоізомерний надлишок від 90% до 100%, сполуки або проміжні сполуки, що мають стереоізомерний надлишок від 90% до 100%, ще більш детально, що мають стереоізомерний надлишок від 94% до 100%, та найбільш детально, що ма ють стереоізомерний надлишок від 97% до 100%. Термін "енантіомерно чистий" та "діастереомерно чистий" повинен бути зрозумілим подібним чином, але тоді звертають увагу на енантіомерний надлишок, чи відповідно діастереоізомерний надлишок в суміші, про яку йде мова. Абсолютна конфігурація кожного асиметричного центру може бути описана за допомогою стереохімічних позначок R і S, і ці R та S є системою позначень, що відповідає правилам, що описані в Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Терміни цис та транс, що використані тут, узгоджуються з номенклатурою Chemical Abstract (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), та показують положення замісників у кільцях, більш детально в діоксолановому кільці сполук формули (І). Наприклад, коли встановлюється цис або транс конфігурація діоксоланового кільця, розглядається замісник з найвищим пріоритетом біля атома вуглецю в 2 положенні діоксоланового кільця та замісник з найвищим пріоритетом біля атома вуглецю в 4 положенні діоксоланового кільця (пріоритетність замісників визначається згідно послідовних правил Кана-Інгольда-Прелога (Cahn-IngoldPrelong)). Коли два згадані замісники з найвищим пріоритетом знаходяться по один бік кільця, тоді конфігурація визначається як цис, якщо по різні, то конфігурація визначається як транс. Наприклад, абсолютна конфігурація асиметричних атомів вуглецю сполуки 51, що описана нижче в прикладі В.3, тобто (2S-сіs)-1-[4-[4-[4-[[4(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)1,3-діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-1піперазініл]феніл]-3-(1-метилетил)-2імідазолідинон, є такою, як описано вище. Так, атом вуглецю діоксоланового кільця під номером 2 в цій сполуці має S конфігурацію і атом вуглецю під номером 4 має R конфігурацію. 15 Чисті стереохімічні форми сполук та проміжних сполук цього винаходу можуть бути отримані з допомогою відомих з рівня техніки процедур. Наприклад, енантіомери можна відокремити один від одного селективною кристалізацією їхніх діастереомерних солей з оптично активними кислотами. Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені за допомогою хроматографічних технологій, використовуючи хіральні стаціонарні фази. Згадані чисті стереохімічні ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічних ізомерних форм відповідних вихідних сполук, при умові стереоспецифічного протікання реакції. Якщо бажаним є специфічний стереоізомер, то переважно згадана сполука може бути синтезована за допомогою стереоспецифічних способів приготування. Для цих способів сприятливо, коли використовуються енантіомерно чисті вихідні сполуки. Стереохімічні ізомерні форми сполук формули (І), зрозуміло, відносяться до тих, що включені до сфери винаходу. Діастереомерні рацемати сполук формули (І) можуть бути отримані окремо зручними для цього способами. Придатні фізичні методи розділення, які сприятливо можуть бути використані, це наприклад, селективна кристалізація і хроматографія, наприклад, колоночна хроматографія. Тоді як стереохімічна конфігурація вже зафіксована для великої кількості проміжних сполук, наприклад, для проміжних сполук формули (II), (VI), (VIII) та (X) та деяких їх попередників, також можливо розділити ще та транс форми на одній з цих стадій. Розділення цис та транс форм таких проміжних сполук може бути виконано зручними способами, які описано вище для розділення цис та транс форм сполук формули (І). З них потім можуть бути о тримані відповідні діастереомерні форми сполуки формули (І) способом, який описано вище. Доведено, що цис та транс рацемати можуть бути в подальшому розділені на їх оптичні ізомери, цис(+) та цис(-), відповідно транс(+) та транс(-) за допомогою відомих методик, які описано в рівні техніки. У випадку, коли в ви щезгаданих проміжних сполуках і/та сполуках присутній додатковий асиметричний центр, суміші стереоізомерів, які утворилися в результаті, можуть бути в подальшому розділені за допомогою попередньо згаданих методик. Переважно, якщо бажано отримати специфічну стереохімічну форму, згадані сполуки потрібно синтезувати стереоселективними способами отримання, для яких вигідно використовувати енантіомерно чисті вихідні сполуки. 71543 16 Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі та їх стереохімічні ізомерні форми є корисними агентами для знищення грибків in vi vo. Знайдено, що дані сполуки проявляють активність проти широкого кола грибків, таких як Candida spp, наприклад, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp, наприклад, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., наприклад Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum та декілька dematiaceous hyphomycetes. Сполуки цього винаходу показують підвищену антигрибкову активність проти деяких грибкових культур та мають добру оральну прийнятність. Експерименти in vitro, такі як визначення грибкової чутливості сполук цього винаходу наприклад для культур Candida і дерматофітів, і визначення ефекту даних сполук для синтезу стирола, наприклад, на Candida albicans та Trichophyton mentagrophytes, демонструють їхню антифунгіцидну активність. Крім того, експерименти in vi vo на деяких моделях мишей, морських свинок та пацюках, наприклад, оральне введення тестової сполуки до миші, інфікованої Trichophyton quinckeanum чи Microsporum cartis, показали, що сполуки цього винаходу є ефективними антифунгіцидними препаратами. Приклад, приведений нижче, демонструє in vitro антифунгіцидну активність сполук цього винаходу проти Candida kefyr та Trichophyton rubrnm. З точки зору застосування сполук формули (І), пропонується спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людину, які страждають від грибкових інфекцій. Згаданий спосіб включає систематичне введення ефективної кількості сполуки формули (І), її N-оксидної форми, її фармацевтично прийнятної солі чи її можливої стереоізомерної форми, теплокровним тваринам, включаючи людину. Отже, сполуки формули (І) пропонуються для використання в медицині, зокрема, використання сполук формули (І) у виробництві медикаментів, що використовуються при лікуванні антигрибкових інфекцій. Взагалі, припускається, що терапевтично ефективна щоденна доза повинна бути від 0,05мг/кг до 20мг/кг ваги тіла. Наданий винахід також пропонує композиції для лікування чи попередження грибкових інфекцій, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) та фармацевтично прийнят 17 71543 18 ний носій чи розріджувач. водних композицій, солі заявлених сполук очевиЗ точки зору їх корисних фармакологічних дно є більш придатними завдяки їх більшій розвластивостей, потрібні сполуки можуть бути печинності. реведені в різні фармацевтичні форми з метою Відповідними циклодекстринами є a-, b- чи системних чи цільових введень. g-циклодекстрини чи прості ефіри та суміші їх Для приготування фармацевтичних композипростих ефірів, в яких один чи більше гідроксигцій цього винаходу, терапевтично ефективна кіруп ангідроглюкозових частин циклодекстрину лькість окремої сполуки, в основній чи сольовій заміщені на С1-6алкіл, зокрема метил, етил чи формі, як активний інгредієнт, об'єднують, ретеізопропіл, наприклад, випадковим чином метилльно змішуючи з фармацевтично прийнятним ьований b-CD; гідроксиС1-6алкіл, зокрема гідроносієм, котрий може давати широкий набір форм ксіетил, гідроксипропіл чи гідроксибутил; в залежності від форми приготування, бажаної карбокси для введення. Ці фармацевтичні композиції баС1-6алкіл, зокрема карбоксиметил, карбоксіетил; жано мати в разовій дозованій формі, яка підхоС1-6алкілкарбонільну груп у, зокрема ацетильну дить, переважно, для орального введення, рекгруп у; С1-6алкілоксікарбонілС 1-6алкіл чи карбокситального введення, підшкірного введення чи С1-6алкоксиС 1-6алкіл, зокрема карбоксиметоксипвведення за допомогою парентеральної ін'єкції. ропіл чи карбоксіетоксипропіл; Наприклад, для приготування композицій в С1-6алкілкарбонілоксоС1-6алкіл, зокрема 2оральній дозованій формі може бути використано ацетилоксипропіл. Особливо варті уваги як комбудь-яке звичайне фармацевтичне середовище, плексанти та/чи солюбілізатори b-CD, випадково таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти метильований b-CD, 2,6-диметил-b-СО, 2та інші у випадку приготування рідин, таких як гідроксіетил-b-СО, 2-гідроксіетил-g-СО, 2суспензії, сиропи, еліксири і розчини: або твердий гідроксипропіл-g-СО та (2-карбоксиметокси)носій, такий як крохмаль, цукор, каолін, речовини пропіл-b-СО, і зокрема 2-гідроксипропіл-b-CD (2для змащування, речовини для зв'язування, розHP-b-CD). дрібнюючі агенти та інші у випадку порошків, піТермін змішані ефіри означає циклодекстрилюль, капсул та таблеток. Внаслідок їх легкого нові похідні, в яких принаймні дві циклодекстривведення, таблетки та капсули являють собою нові гідроксигрупи етеріфіковані різними групами, найбільш сприятливі оральні дозовані форми, в такими як, наприклад, гідроксипропільна група та цьому випадку звичайно використовують твердий гідроксіетильна група. фармацевтичний носій. Як композиції, придатні Середнє молярне заміщення (М.З.) викорисдля цільового введення, можуть бути перерахотовується як міра середнього числа молей алкоквані всі композиції, які звичайно використовуютьсильних одиниць на моль ангідроглюкози. Знася для цільового введення ліків, наприклад, кречення М.З. може бути визначене за допомогою ми, гелі, приправи, шампуні, настої, пасти, мазі, різноманітних аналітичних технологій, таких як креми, порошки і таке інше. Зокрема, сполуки ядерний магнітний резонанс (ЯМР), массцього винаходу можуть бути сформовані в цільові спектроскопія (МС) та інфрачервона спектроскокомпозиції, які спеціально адаптовані для застопія (ІЧ). В залежності від технології, яка викориссування на нігтях. В композиціях, придатних для товується, можуть бути отримані незначні відмінпідшкірного введення, носій необов'язково вклюності в значеннях М.З. для одного й того ж чає підсилюючий агент, який вводиться, і/чи відциклодекстринового похідного. Переважно, як повідний зволожуючий агент, необов'язково сковизначається масс-спектроскопією, М.З. коливамбінований з відповідними добавками будь-якої ється в межах від 0,125 до 10. Середня ступінь природи в менших пропорціях, які не схильні визаміщення (С.З.) визначається середнім числом кликати значні ефекти пошкодження шкіри. Згазаміщених гідроксильних груп на ангідроглюкозну дані добавки можуть полегшувати введення до одиницю. Значення С.З. може бути визначене за шкіри і/чи можуть бути корисними для отримання допомогою різних аналітичних технологій, таких бажаних композицій. Ці композиції можуть бути як ядерний магнітний резонанс (ЯМР), массвведені різними шляхами, наприклад, як трансспектроскопія (МС) та інфрачервона спектроскодермальний пластир, як пластир, як мазь. Для пія (ІЧ). В залежності від технології, яка викориспарентеральних композицій носій звичайно вклютовується, можуть бути отримані незначні відмінчає дистильовану воду, принаймні більшу частиності в значеннях для одного й того ж ну. Ін'єкційні розчини, наприклад, можуть бути циклодекстринового похідного. Переважно, як приготовані так, що носій включає в себе сольовизначається масс-спектроскопією, С.З. коливавий розчин, розчин глюкози чи суміш сольового ється в межах від 0,125 до 3. розчину та розчину глюкози. Ін'єкційні суспензії Цікавий шлях формування сполук, наданий у також можуть бути приготовані так, що можуть цьому винаході, комбінацією з циклодекстрином бути використані відповідні рідкі носії, суспендучи його похідним описано в патенті ЕР-А-721,337. вальні агенти і таке інше. Композиції, що там описуються, частково підхоДля збільшення розчинності та/чи стабільнодять для орального введення та включають ансті сполук формули (І) в фармацевтичних компотифунгіциди, як активний інгредієнт, достатню зиціях можуть бути вигідно використані a-, b- чи gкількість циклодекстрину чи його похідного як циклодекстрини чи їх похідні. Також, супутні розсолюбілізатора, водно-кислотне середовище як чинники, такі як спирти, можуть збільшувати розоб'ємний рідинний носій та спиртовий супутній чинність та/чи стійкість сполук формули (І) в фарозчинник, що значно спрощує приготування рмацевтичних композиціях. Для приготуванні 19 71543 20 композиції. Згадані композиції також можуть бути середнього ефективного розміру часточок в мезроблені більш приємними за рахунок додавання жах менш ніж 1000нм. Як вважають, корисні пофармацевтично прийнятних підсолоджувачів і/чи верхневі модифікатори включають такі, які фізичароматизаторів. но приєднуються до поверхні антифунгіцидного Інші зручні шляхи збільшення розчинності агенту, а не за рахунок хімічних зв'язків з антисполук цього винаходу, в фармацевтичних комфунгіцидним агентом. позиціях описано в патентах WO-94/05263, РСТ Прийнятні поверхневі модифікатори перевазаявка № РСТ/ЕР98/01773, ЕР-А-499,299 і жно можуть бути вибрані з відомих органічних та WO97/44014. неорганічних ексіпієнтів. Такі ексіпієнти включаБільш детально, сполуки цього винаходу, ють різноманітні полімери, олігомери з низькою можуть бути сформовані в фармацевтичні компомолекулярною вагою, природні речовини та позиції, - що включають терапевтично ефективну верхнево активні сполуки. Переважні поверхневі кількість часточок, які містять тверду дисперсію, модифікатори включають неіонні та аніонні повещо включає: рхнево активні сполуки. а) сполуки формули (І) та Ще один цікавий шлях формування речовин, б) одне чи більше фармацевтично прийнятпредставлених у цьому винаході, включає фарних водорозчинних полімерів. мацевтичну композицію, де присутні антифунгіТермін "тверда дисперсія" означає систему в цидні препарати введені в гідрофільні полімери, твердому стані (на противагу до рідкого чи газота використання цієї суміші як покриття плівкою, подібного стану), що містить щонайменше два що має велику кількість маленьких гранул; таким компоненти, в яких один компонент дисперговачином утворюється композиція з доброю біоспний в більшому чи меншому ступеню в іншому рийнятністю, яка є придатною для приготування компоненті чи компонентах. Коли згадана диспефармацевтичних дозованих форм для орального рсія сполук є такою, що система хімічно чи фізичвведення. но є однорідною чи повністю гомогенною чи Згадані гранули складаються з (а) центральвключає одну фазу, як визначено в термодинаміного, шарового чи сферичного ядра, (б) покриття ці, таку тверду дисперсію визначають як "твердий з плівки гідрофільного полімеру та антифунгіцидрозчин". Тверді розчини є переважними фізичниного агенту та (с) шару полімерного ізоляційного ми системами, оскільки їх компоненти звичайно покриття. легко біодоступні до організму, в який вони Матеріалів, що підходять для використання введені. як ядер в гранулах, є велика кількість, зважаючи Термін "тверда дисперсія" також включає дина те, що згадані матеріали є фармацевтично сперсії, які менш гомогенні ніж тверді розчини. прийнятними та мають прийнятні розміри та твеТакі дисперсії не є хімічно і фізично однорідними рдість. Прикладами таких матеріалів є полімери, чи включають більш ніж одну фазу. неорганічні сполуки, органічні сполуки, та сахаВодорозчинний полімер, зокрема, є полімер, риди і їх похідні. що має уявну в'язкість від 1 до 100мПа.с, коли він Ядра згаданих гранул можуть мати діаметр розчинений в 2% водному розчині при темпеприблизно 60 мені, що відповідає приблизно ратурі 20°С. 250мкм чи більше. Окремі гранули, що мають Переважними водорозчинними полімерами є ядра 25-30 меш (600-710мкм), описані в патентах гідроксипропіл метилцелюлоза чи НРМС. НРМС, WO-94/05263. PCT/EP98/01773 описує гранули, в що має ступінь заміщення метоксильних груп яких ядро має діаметр від приблизно 250 до приприблизно від 0,8 до 2,5 та молярне заміщення близно 600 (30-60меш). гідроксипропільних груп приблизно від 0,05 до Особливо вигідно формувати вищесказані приблизно 3,0 і взагалі є водорозчинним. Ступінь фармацевтичні композиції в дозовані форми для заміщення метоксильних груп визначається сеполегшення їх введення та зручності дозування. реднім числом наявних метильних ефірних груп Дозована форма, яка тут використана в описі та на ангідроглюкозну одиницю молекули целюлози. формулі, відноситься до фізично дискретних одиМолярне заміщення гідроксипропільних груп виниць, придатних як одиничні дози, при чому кожзначається середнім числом молей пропілен окна одиниця містить наперед визначену кількість сиду, який прореагував з кожною антигідроглюкоактивного інгредієнта, розрахованого так, щоб зною одиницею молекули целюлози. викликати необхідний терапевтичний ефект, раЧасточки, які описуються вище, можуть бути зом з потрібним фармацевтичним носієм. Приприготовані спочатку у вигляді твердої дисперсії кладами таких дозованих форм є таблетки (що компонентів з наступним необов'язковим подрібвключають помічені таблетки чи таблетки з поненням чи перемелюванням цієї дисперсії. Існукриттям), капсули, пілюлі, порошкові маси, вафлі, ють різні технології приготування твердих диспеін'єкційні розчини чи суспензії, чайна ложка, сторсій, включаючи екструзію плавлення, лова ложка і таке інше, та їх багаточисленні аерозольну сушк у та розчинення-випарювання, утворення. при цьому найкращим способом є екструзія плаТакож зручно комбінувати антифун гіцидні влення. сполуки, надані в цьому винаході, з іншими анВ подальшому зручно формувати пірольні тифунгіцидами, такими як, наприклад, антифунгіантифунгіцидні препарати, надані в цьому винациди, що містять пірол, наприклад, біфоконазол, ході, в формі наночасточок, які містять поверхнекрококоназол, клотрімазол, іберконазол, іконазол, вий модифікатор, що адсорбований на їхній пофентіконазол, флюконазол, флютрімазол, ісоковерхні в кількостях, достатніх для підтримки назол, ітраконазол, кетоконазол, ланоконазол, 21 71543 22 міконазол, нетіконазол, омоконазол, оксиконазол, дукт екстрагували СН 2СІ2. Екстракт промили восаперконазол, SCH 39304, сертаконазол, сулкодою, висушили, відфільтрували і розчинник випаназол, тіоконазол, воріконазол; чи антифунгіциди, рили. Залишок було очищено над силікагелем що не містять пірол, наприклад, аморолфін, бу(елюент: гексан). Розчинник потрібної фракції тенафін, циклопірокс, кіотеронел, нафтідін, ізовипарили і отримали 4-(хлорметил)-4-(2,4третіноїн, рімопрогін, тербінафін. Зокрема вигідно дифторфеніл)-2,2-диметил-1,3-діоксолан з вихокомбінувати сполуки, представлені в цьому винадом 21г (74,3%) (проміжна сполука 2). ході, з іншими дерматологічними антифонПодібним чином було отримано: гіцидами. 4-(хлорметил)-4-(фторфеніл)-2,2-диметилКомбінування антифунгіцидних сполук та 1,3-діоксолан (проміжна сполука 3); і 4сполук формули (І) може бути використано в ме(хлорметил)-4-(хлорфеніл)-2,2-диметил-1,3дицині. Так, цей винахід також відноситься до діоксолан (проміжна сполука 4). продукту, що містить (а) сполуку формули (І), та Приклад А-2. (б) інші антифунгіцидні сполуки, як скомбінованоа) Суміш проміжної сполуки (2) (55г), метаного препарату для одночасного, окремого чи полу (395мл), води (100мл) і хлороводневої кислоти слідовного використання при антифунгіцидному (6,35мл) перемішували на протязі ночі при темлікуванні. Різні лікарські засоби в таких препарапературі відгону розчинника. Після охолодження тах можуть бути скомбіновані в єдиному приготуреакційну суміш нейтралізували NaHCO3 і розванні разом з фармацевтично прийнятними носічинник випарили. До залишку було додано етиями. Альтернативно такі продукти можуть містити лацетат і цей розчин промили NaCl, висушили, наприклад комплект, який містить контейнер з відфільтрували і розчинник випарили, отримуючи відповідною композицією, яка в свою чергу міс3-хлор-2-(2,4-дифторпропеніл)-1,2-пропандіол з тить сполуку формули (І), і іншу упаковку з комповиходом 45г (96,5%) (проміжна сполука 5). зицією, яка містить інший антифунгіцид. Такий б) Суміш 1Н-1,2,4-тріазола (1,37г), дисперсії продукт може мати перевагу в тому, що на основі гідриду натрію в мінеральному маслі (50%) діагнозу пацієнта можна вибрати для його ліку(0,6мл) і ДМФ (47мл) перемішували на протязі вання сприйнятливі кількості кожного компоненту 3год при температурі 80°С. Додали проміжну та послідовність і час їх введення. сполуку (5) (1,5г) і суміш перемішували на протязі Наступні приклади приведені для ілюстрації 1год при температурі 80°С Розчинник випарили і винаходу. залишок було очищено над силікагелем Експериментальна частина. (СНСI3/СН3ОН у співвідношенні 98/2). Розчинник Для деяких сполук формули (1) абсолютна потрібної фракції випарили і отримали 2-(2,4стереохімічна конфігурація асиметричного атому дифторфеніл)-3-(1H-1,2,4-тріазол-1-іл)-1,2(ів) вуглецю не була експериментально визначепропандіол з виходом 0,7г (40,9%) (проміжна на. У цих випадках стереохімічну ізомерну форсполука 6, Тт= 132,3°С). му, яку була ізольована першою, позначили як в) Суміш проміжної сполуки (6) (0,16моль) в "А", і другу як "В", без подальшого визначення метансульфоновій кислоті (100мл) і СН2СІ2 фактично стереохімічної конфігурації. (1000мл) перемішували на льодовій бані. По краДалі використовуються позначення: ДМФ, що плинам додали 1-бром-2,2-діетоксіетан (0,2моль) означає Ν,Ν-диметилформамід, EtOAc, що ознапри температурі 10°С. Суміші дозволили нагрічає етилацетат, ДIПЕ, що означає діізопропілотись до кімнатної температури, потім перемішувий ефір. вали на протязі ночі, виливали у насичений водА. Отримання проміжних сполук. ний розчин NаНСО3 і екстрагували СН 2СІ2. Приклад А-1. Органічний шар відділили, висушили, відфільтруа) До охолодженої до температури -78°С сували і розчинник випарили. Залишок було очиміші 2-хлор-1-(2,4-дифторфеніл)-1-етанону (30г), щено над силікагелем (елюент: СН2СІ2/СН3ОН у хлорйодметану (56,4г) і тетрагідрофурану співвідношенні від 100/0 до 98/2). Потрібну фрак(267мл), яка перемішується, додали по краплицію зібрали і розчинник випарили. Залишок скомнам 6%-ний розчин комплексу метиллітіюбінували із залишком, отриманим в результаті літійброміду в діетиловому ефірі (215мл). Реактакої ж реакції, яка протікала відокремлено. Цей ційну суміш повільно нагрівали до кімнатної темкомбінований залишок далі очищували і розділяператури і потім піддавали гідролізу з NH4CI. Доли на енантіомери хіральною колоночною хромадали водний NaOH і суміш перемішували на тографією над Chiralcel ΟD (елюент: гекпротязі 1 години. Органічний шар відділили, просан/етанол у співвідношенні 75/25). Очищені мили, висушили, відфільтрували і розчинник вигрупи фракцій зібрали і випарили їх розчинник, в парили. Залишок було очищено над силікагелем результаті чого отримали (2R-цис)-1-[[2(елюент: гексан/СН3СООС2Н5 у співвідношенні (бромметил)-4-(2,4-дифторфеніл)-1,3-діоксолан98/2). Розчинник потрібної фракції випарили і 4-іл]-метил]-1Н-1,2,4-тріазол з виходом 45,4г; отримали 2-(хлорметил)-2-(2,4-дифторфеніл)a D = - 4,26° (с=28,2мг/3мл в ДМФ) (пром. спол. оксиран з виходом 11г (16,8%) (проміжна 20 сполука 1). 7) і (2S-цис)-1-[[2-(бромметил)-4-(2,4б) Суміш проміжної сполуки (1) (22г), 2дифторфеніл)-1,3-діоксолан-4-іл]-метил]-1Нпропанону (158мл) і каталітичної кількості три1,2,4-тріазол з виходом 36,3г; a D = + 5,83° фтор[1,1’-окси-біс-етан]бору перемішували на 20 протязі ночі при кімнатній температурі. Реакційну (с=16,46мг/2мл в ДМФ) (проміжна сполука 8). суміш виливали у водний розчин NaHCO3, і проПриклад А-3. 23 71543 24 а) До суміші дисперсії гідриду натрію (50%) в тязі ночі при температурі 25°С. Продукт осадили діетиловому ефірі (25мл) і ДМФ (900мл), яка педіетиловим ефіром і викристалізували за допоморемішується, додали по краплинам розчин 1Нгою затирання. Продукт перекристалізовували з 1,2,4-тріазолу (40г) в ДМФ (225мл). Перемішу2-пропанолу, в результаті чого отримали 1-[4-[4вання продовжувались на протязі 3год при тем(4-метоксифеніл)-1-ніперазиніл)-феніл]-5,5пературі 60°С. Додали по краплинам розчин продиметил-2,4,6-(1Н, 3Н, 5Н)-піримідин-тріон з виміжної сполуки (3) (50г) в ДМФ (225мл) при ходом 20,1г (проміжна сполука 16). температурі 130°С і суміш перемішували на проб) 80%-ний NaH (0,0174моль) промили вільтязі ночі. Розчинник випарили і залишок було ним від масла гексаном. Додали ДМФ (70мл) під очищено над силікагелем (елюент: СНСI3/СН3ОН атмосферою аргону. Додали проміжну сполуку у співвідношенні 98/2). Очищені фракції зібрали і (16) (0,0166моль) і суміш перемішували на протярозчинник випарили, в результаті чого було зі 30 хвилин. Додали йодетан (0,0182моль) і суотримано 1-[[4-(4-фторфеніл)-2,2-диметил-1,3міш нагрівали на протязі 3 годин до температури діоксолан-4-іл]-метил]-1Н-1,2,4-тріазол з виходом 80-90°С. Реакційну суміш виливали у воду і про38г (68,5%) (проміжна сполука 9). дукт екстрагували СН 2СІ2. Екстракт висушили і б) Суміш проміжної сполуки (9) (38г), метанорозчинник випарили. Залишок було очищено над лу (320мл), води (200мл) і концентрованої хлороосновним АI2О3 (елюент: СН2СІ2). Очищен у фраводневої кислоти (60мл) перемішували на протязі кцію зібрали і розчинник випарили. Залишок пеночі при температурі відгону розчинника. Після рекристалізовували з ацетонітрила, в результаті охолодження реакційну суміш виливали у водний чого отримали 1-етил-3-[4-[4-(4-метоксифеніл)-1розчин NaHCO3. Розчинник випарили і залишок піперазиніл]-феніл]-5,5-диметилпірімідин-2,4,6перемішували в етилацетаті. Осад відфільтрува(1Н, 3Н, 5Н)-тріон з виходом 3,0г (проміжна ли і фільтрат висушили, профільтрували і випасполука 17). рили, отримали 2-(4-фторфеніл)-3-(1Н-1,2,4в) Розчин проміжної сполуки (17) тріазол-1-іл)-1,2-пропандіол з виходом 25,5г (0,0068моль) в НВr (60мл; 48%) і оцтову кислоту (78,4%) (проміжна сполука 10). (30мл) нагрівали із зворотнім холодильником на в) Суміш проміжної сполуки (10) (25г), 2протязі 5 годин. Реакційну суміш виливали в розбром-1,1-діетоксіетану (20,6г) і метансульфоночин К2СО3 і продукт екстрагували СН 2СІ2. Екствої кислоти (225г) і перемішували на протязі 2год ракт висушили, відфільтрували і розчинник випапри кімнатній температурі. Реакційну суміш по рили. Залишок перекристалізовували з краплинам додали до водного розчину NaHCO3. ацетонітрилу, 2-пропанону і потім очищували над Потім суміш екстрагували СНСI3. Екстракт просилікагелем (елюент: СН3ОН/ СН2СІ2 у співвідномили водою, висушили, відфільтрували і розчиншенні 2/98). Залишок перекристалізовували з ник випарили. Залишок було очищено над силікаацетонітрила, в результаті чого отримали 1-етилгелем (елюент: СНСI3/етилацетат/гексан у 3-[4-[4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазиніл]-феніл]співвідношенні 50/30/20). Потрібну фракцію зі5,5-диметилпіримідин-2,4,6-(1Н, 3Н, 5Н)-тріон з брали і розчинник випарили. Залишок перетвовиходом 1,2г (40%) (проміжна сполука 18). рили в сіль хлороводневої кислоти в 4-метил-2Приклад А-5. пентаноні. Сіль відфільтрували і висушили, в а) Суміш проміжної сполуки (8) (0,048моль) в результаті чого отримали моногідрохлорид цис1,3-диметил-2-імідазолідіноні (200мл) перемішу1[[2-(бромметил)-4-(4-фторфеніл)-1,3-діоксоланвали в потоці N2 на протязі 15 хвилин. Додали 4-іл]-метил]-1Н-1,2,4-тріазола з виходом 7г NaOH (3мл; 50%). Суміш перемішували на протя(17,6%) (проміжна зі 30 хвилин. Додали 4-[4-(4-нітрофеніл)-1сполука 11). піперазиніл]-фенол (0,04моль), а потім NaOH Подібним чином були отримані: (2,4г; тверда речовина). Суміш перемішували при цис-1[[2-(бромметил)-4-(4-хлорфеніл)-1,3температурі 70°С в потоці N2 на протязі 9 годин і діоксолан-4-іл]-метил]-1Н-1,2,4-тріазол (проміжна при кімнатній температурі на протязі ночі, потім сполука 12); виливали у воду і перемішували протязі 1 години. цис-1[[2-(бромметил)-4-(2,4-дихлорфеніл)Осад відфільтрували і розчинили в СН 2СІ2. Орга1,3-діоксолан-4-іл]-метил]-1Н-1,2,4-тріазол (пронічний розчин промили, висушили, відфільтруваміжна сполука 13); ли і розчинник випарили. Залишок було очищено цис-1[[2-(бромметил)-4-(4-хлорфеніл)-1,3колоночною хроматографією над силікагелем діоксолан-4-іл]-метил]-1Н-імідазол (пром. (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/EtOAc/гексан у співвідспол. 14); і ношенні 48/2/30/20). Очищені фракції зібрали і цис-1[[2-(бромметил)-4-(4-фторфеніл)-1,3розчинник випарили. Залишок перекристалізовудіоксолан-4-іл]-метил]-1Н-імідазол (проміжна сповали з EtOAc. Осад відфільтрували і висушили, в лука 15). результаті чого отримали (2S-цис)-1-[4-[[4-(2,4Приклад А-4. дифторфеніл)-4-(1H-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3а) 2,2-диметилмалоніл хлорид (0,057моль) діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-4-(4-нітрофеніл)додали до розчину N-[4-[4-(4-метоксифеніл)-1піперазин з виходом 9г (проміжна сполука 19). піперазініл]-феніл]-сечовини (0,057моль) в тетраб) Суміш проміжної сполуки (19) (0,0155моль) гідротіофені, 1,1-діоксид (200мл). Після перемів тетрагідрофурані (250мл) було прогідрогеновашування на протязі 15 хвилин реакційну суміш но при температурі 50°С з використанням паланагрівали до температури 40°С на протязі 3 годію на активованому вуглеці (2г; 10%) як каталідин і при температурі 50°С на протязі 2 годин. затора, в присутності розчину тіофену (1мл). Потім реакційну суміш залишили стояти на проПісля насичення Н 2 (3екв.) каталізатор відфільт 25 71543 26 рували і фільтрат випарили. Залишок розтерли в годин, потім охолодили, вилили у воду і екстрагупорошок в 2-пропанолі. Осад відфільтрували і вали СН2СІ2. Органічний шар відділили, промили висушили, в результаті чого отримали (2S-цис)-4водою, висушили, відфільтрували і розчинник [4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1випарили. Залишок було очищено колоночною ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-1хроматографією над силікагелем (елюент: піперазиніл]-бензенамін з виходом 8г (94%) (проСН2СІ2/СН3ОН/EtOAc/гексан у співвідношеннях 49/1/30/20 і 48/2/30/20). Очищені фракції зібрали і D = + 20,45° міжна сполука 20; Тт=180°С; a 20 розчинник випарили. Залишок перекристалізовували з етанолу. Осад відфільтрували і висушили, (с=26,16мг/5мл в ДМФ)). в результаті чого отримали (2S-цис)-1-етил-3-[4в) Суміш проміжної сполуки (20) [4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1(0,0033моль), параформальдегіду (0,0066моль) і ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-1NaOCH3 (0,022моль) в метанолі (50мл) перемішували і нагрівали із зворотнім холодильником піперазиніл]-феніл]-5-пропіл-1,3,5-тріазин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-тріон з виходом 3,28г (40%); на протязі 4 годин. Додали NaBH4 (0,008моль). Суміш перемішували і нагрівали із зворотнім хоD = + 15,73° (с=19,96мг/2мл в ДМФ) (проміжна a 20 лодильником на протязі 1 години і потім суміш було о холоджено. Додали Н2О. Осад відфільтрусполука 47; Тт=158,8°С). вали і висушили. Зали шок було очищено колоноПриклад В.3. чною хроматографією над силікагелем на скляа) Суміш 1-[4-[4-(4-гідроксифеніл)ному фільтрі (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/EtOAc/нпіперазиніл]-феніл]-3-(1-метилетил)-2гексан у співвідношенні 48/2/30/20). Очищені імідазолідинону (0,037моль) і гідроксиду натрію фракції зібрали і розчинник випарили. Залишок (0,165моль) в ДМФ (500мл) перемішували при розтерли в порох в 2-пропанолі, відфільтрували і температурі 50°С в потоці Ν2 на протязі 1 години. висушили, в результаті чого отримали (В-цис)-4Додали по краплинам суміш проміжної сполуки [4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Η-1,2,4-тріазол-1(8) (0,055моль) в ДМФ (100мл). Суміш перемішуілметил)-1,3-діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-1вали при температурі 50°С в потоці N2 на протязі піперазиніл]-бензоламін з виходом 1,2г (64%) ночі. Розчинник випарили. Залишок розчинили в СН2СІ2. Органічний розчин промили, висушили, D = + 20,63° (проміжна сполука 21; Тт=181°С; a 20 відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було очищено двічі колоночною хроматографією (с=24,96мг/5мл в ДМФ)). над силікагелем (елюент: СН2СІ2/гексан/EtOAc у В. Отримання сполук формули (І). Приклад В.1. співвідношенні 50/20/30). Очищені фракції зібрали і розчинник випарили. Залишок розтирали в Суміш проміжної сполуки (18) (0,0114моль) в порошок в ДІПЕ і EtOAc, потім відфільтрували і ДМФ (50мл) перемішували при кімнатній темпевисушили, в результаті чого отримали (2S-цис)-1ратурі в потоці N2. Додали біс-(триметилсиліл)[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1H-1,2,4-тріазоламід натрію (0,012моль). Суміш перемішували на протязі 10 хвилин. Додали проміжну сполуку (7) 1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-1піперазиніл]-феніл]-3-(1-метилетил)-2(0,015моль). Суміш перемішували при темпераімідазолідінон з виходом 14,97г (62,5%); турі 60°С на протязі 6 годин, потім охолодили, виливали у Н2О і екстрагували СН2СІ2. Органічa D = + 17,54° (с=25,37мг/5мл в ДМФ) (Сполука ний шар відділили, промили водою, висушили, 20 відфільтрували і розчинник випарили. Залишок 51; Тт=177,8°С). було очищено колоночною хроматографією над б) Сполуку 51 (0,0045моль) розчинили в кипсилікагелем (елюент: СН2СІ2/СН3ОН/EtOAc/нлячому 2-пропанолі (200мл). Додали НСІ в 2гексан у співвідношеннях 49/1/30/20 і 47/3/30/20). пропанолі (0,0048моль) і суміш концентрували до Очищені фракції зібрали і розчинник випарили. об'єму 100мл, потім їй дозволили закристалізуваЗалишок перекристалізовували з етанолу. Осад тися. Осад відфільтрували і висушили, в резульвідфільтрували і висушили, в результаті чого таті чого отримали гідрохлорид (2S-цис)-1-[4-[4отримали (2R-цис)-1-етил-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-1діоксолан-2-іл]-метокси]-феніл]-1-піперазиніл]піперазиніл]-феніл]-3-(1-метилетил)-2феніл]-5,5-диметил-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)імідазолідінона з виходом 1,5г (48%), (1:1) (Спопіримідинтріон з виходом 2,2г (27%); лука 52). Приклад В.4. D a 20 - 13,92° (с=20,11мг/2мл в ДМФ) (Сполука = Цис-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н48; Тт=126,1°С). 1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл]метокси]-феніл]-1-піперазиніл]-феніл]-3-(1Приклад В.2. метилпропіл)-2-імідазолідінон отримали таким 1-етил-3-[4-[4-[(4-гідроксифеніл)-1самим способом, який описано в прикладі В.3, піперазиніл]-феніл]-5-пропіл-1,3,5-тріазин-2,4,6але додатково використовували каталітичну кіль(1Н,3Н,5Н)-тріон (0,011моль) розчинили під потоком Ν2 в ДМФ (40мл) і толуолі (10мл). Додали кість йодиду калію (Сполука 21; Тт=155,1°С). Приклад В.5. гідрид натрію (0,011моль). Суміш перемішували Ізопропіл-ізоціанат (0,008моль) додали в пропри кімнатній температурі і потім додали по крапцесі виконання суміші проміжної сполуки (20) линам при температурі 70°С суміш проміжної (0,0055моль) в СН2СІ2 (100мл). Суміш перемішусполуки (8) (0,015моль) в ДМФ (20мл). Суміш перемішували при температурі 70°С на протязі 5 вали на протязі 1 години. Знову додали ізопропіл 27 71543 28 ізоціанат (0,114моль). Суміш перемішували на ною хроматографією над силікагелем (елюент: протязі 4 годин. Розчинник випарили. Залишок СН2СІ2/СН3ОН у співвідношенні 98/2). Очищені було очищено колоночною хроматографією над фракції зібрали і розчинник випарили. Залишок силікагелем (елюент: СН2СІ2/СН3ОН у співвіднопрокип'ятили в етанолі. Суміш охолодили. Осад шеннях 99/1 і 98/2). Очищені фракції зібрали і відфільтрували і висушили, в результаті чого розчинник випарили. Залишок прокип'ятили в отримали (B-цис)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4етанолі. Суміш було о холоджено. Осад відфільтдифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3рували і висушили, в результаті чого отримали діоксолан-2-іл]-метокси]феніл]-1-піперазиніл](2S-цис)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніфл)-4-(1Ηфеніл]-N’-метил-N’-(1-метилетил)-сечовина з ви1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл]ходом 1,8г (50%); a D = + 18,27° (с=24,08мг/5мл метокси]-феніл]-1-піперазиніл]-феніл]-N’-(120 метилетил)-сечовину з виходом 2,6г (74%); в ДМФ) (Сполука 54; Тт=186°С). б) (В-цис)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфеніл)-4a D = + 18,64° (с=24,68мг/5мл в ДМФ) (Сполука (1Η-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл]20 53; Тт=196°С). метокси]-феніл]-1-піперазиніл]-феніл]-N,N’Приклад В.6. диметил-N’-(1-метилетил)-сечовииа (Сполука 56) а) 1,1’-карбонілбіс-1Н-імідазол (0,006моль) була отримана аналогічно сполуці (54), але задодали в процесі виконання суміші проміжної мість 1,1’-карбоніл-біс-1Н-імідазолу в тетрагідросполуки (20) (0,0055моль) в тетрагідрофурані фурані використовували трихлорметилхлорфор(100мл). Суміш перемішували при кімнатній темміат в СН2СІ2. пературі на протязі 3 годин. Додали N-метил-2Сполуки, приведені в таблиці 1, були отрипропанамін (0,0073моль) і тріетиламін (0,01моль). мані способом, який описано в одному з вищенаСуміш перемішували при кімнатній температурі ведених прикладів. на протязі ночі. Додали Н2О. Осад відфільтрували і висушили. Залишок було очищено колоночТаблиця 1 Спол. № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Прикл. № В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В4 В4 В4 В4 В4 В4 В4 В4 В3а В3а В3а В3а X N СН СН СН СН N N СН N N СН СН N N N N N N N N N N СН СН СН СН R1а H H H H H H H H H H H H Η Η F F F F F F F Cl Η Η Η Η R1b F CI F CI CI F CI CI CI CI F F F F F F F F F F F СІ F F F F -R3-R4C(=O)C(CH 3)2 C(=O)C(CH 3)2 C(=O)C(CH 3)2 СН2СН2 CH2C(CH3)2 СН2СН2 C(=O)C(CH 3)2 СН2СН2 CH2C(CH3)2 СН2СН2 СН2СН2 CH2C(CH3)2 CH2C(CH3)2 СН2СН2 CH2C(CH3)2 CH2C(CH3)2 СН2СН2 C(=O)C(CH 3) C(CH3)2C(=O) C(=O)CH(CH2CH3) CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 R2 СН2СН3 СН2СН3 СН2СН3 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 СН2СН3 CH(CH3)C2H5 (CH2)2CH3 CH(CH3)C2H5 CH(CH3)C2H5 (CH2)2CH3 (CH2)2CH3 CH(CH3)C2H5 СН2СН3 (СН2)2СН3 (СН2)2СН3 (СН2)2СН3 СН2СН3 СН2СН3 СН(СН3)С2Н5 (СН2)2СН3 СН2(СН3)2 СН2СН3 (СН2)2СН3 (СН2)3СН3 Фізичні дані Тт, в °С 153,1; (±)-цис 200,3; (±)-цис 216,7; (±)-цис 203,8; (±)-цис 182,4; (±)-цис 174,2; (±)-цис 169,2; (±)-цис 170,0; (±)-цис 142,9; (±)-цис 159,5; (±)-цис 182,1; (±)-цис 192,1; (±)-цис 146,1; (±)-цис 174,0; (±)-цис 184,7;(+)-цис 174,0; (+)-цис 184,7; (+)-цис 162,2; (±)-цис 160,7; (+)-цис 156,2; (±)-цис 155,1; (±)-цис 174,8; (±)-цис 203,6; (±)-цис 222,1; (+)-цис 209,7; (±)-цис 185,9; (±)-цис 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В3а В1 В2 В1 В2 В1 В3а В3b 29 СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН N СН N N СН N СН СН N N N N N N N Η Η Η F Η F F F F Η Η Η Η Η F Η Η Η Η F F F F F F F Cl Cl Cl F F F F F F F Cl Cl F F F F F F F F F F F F F F 71543 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 C(=O)N[(CH 2)2CH3]C(=O) C(=O)N[(CH 2)2CH3]C(=O) С(=О)С(СН 3)2С(=О) С(=О)С(СН 3)2С(=О) CH2CH2 CH2CH2 CH2CH2 СН2СН3 СН(СН3)2 (СН2)3СН3 (СН2)2СН3 СН(СН3)С2Н5 СН2СН3 (СН2)3СН3 СН(СН3)2 СН2(СН3)С2Н5 СН2СН(СН3)2 СН2СН(СН3)2 СН2СН3 циклопентил СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН3 (СН2)3СН3 СН(С2Н5)2 СН(СН3)С2Н5 СН2СН3 СН2СН3 СН2СН3 СН2СН3 СН(СН3)2 СН(СН3)2 СН(СН3)2 30 239,8; (+)-цис 203,3; (±)-цис 209,9; (±)-цис 168,8; (±)-цис 200,8; (+)-транс 205,7; (±)-цис 180,8; (+)-цис 163,1; (+)-цис 137,3; (±)-цис 169,6; (+)-цис 184,8; (±)-цис 194,0; (±)-цис 220,1; (+)-цис 186,4; (±)-цис 168,5; (+)-цис 241,5; (±)-цис 169,0; (±)-цис 152,9; (±)-цис 162,6; (±)-цис 156,9; 2R-цис 158,8; 2S-цис 126,1; 2R-цис 114,8; 2S-цис 177,3; 2R-цис 177,8; 2S-цис 2S-цис; HCІ(1:1) Таблиця 2 Спол. № R3 Прикл. № R4 53 В5 Н Н 54 В6а Н СН3 55 В5 СН3 Н 56 В6b СН3 CН3 Фізичні дані (2S-цис); Тт=196°С; a D = + 18,64° (с=24,68мг/5мл в ДМФ) 20 (2S-цис); НСІ (1:1); Тт=186°С; a D = + 18,27° (с=24,08мг/5мл в ДМФ) 20 (2S-цис); Тт=112°С; a D = + 17,57° (с=24,76мг/5мл в ДМФ) 20 D = + 17,42° (с=24,68мг/5мл в ДМФ) (2S-цис); a 20 С. Фармакологічні приклади. Приклад С. 1: вимірювання антифунгіцидної активності in vitro Дослідну сполуку розчинили до концентрації 10-2Μ в диметилсульфоксиді (ДМСО) і розвели в CYG бульйоні (Odds, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737), в результаті чого утворився розчин з концентрацією 25мкМ, для більшості тестів 5мкМ. Для деяких сполук тести проводились при концентраціях 100, 10, 1,0 і 0,1мкМ. Культурам було прищеплено Candida kefyr з початковою концентрацією 104/мл і Trichophyton rubrum еквівалентної концентрації визначеної нефелометрично. Культури витримували в лунках посудини для мікророзбавлення при температурі 37°С на протязі 48год (С. kefyr) і при температурі 30°С на протязі 5-7 днів (Т. rubrum). Ріст в лунках, які містили тестові сполуки, оцінювали методом нефелометрії як відсоткове відношення росту в контрольному зразку, вільному від сполук, і найнижчої концентрації сполуки, яка інгібує ріст ізольованого нижче 35% контролю росту, і цю величину визначили як найнижча активна доза (НАД). 31 71543 Таблиця 2 Спол. № 1 2 3 4 5 9 12 13 19 20 21 23 24 25 26 27 28 29 30 32 34 35 40 41 42 44 46 47 48 49 50 51 52 НАД (мкМ)_vs С. kefyr T. rubrum >25 £25 £5 £5 £25 £5 £5 £5 £25 £5 £25 £25 £25 £5 £5 £5 £5 £25 >25 £5 £0,1 £0,1 £5 £5 £25 £5 £5 £5 £25 £5 £5 £5 £25 £5 £25 £5 £5 £5 £25 £5 £5 £5 £25 £5 £25 £5 £0,1 £0,1 £5 £5 £5 £5 1 100 >100 1 10 >100 1 1 1 1 £0,1 £0,1 £0,1 £0,1 P. Приклади композицій. "Активний інгрідієнт" (А.І.), який використовується повсюди у всіх прикладах, означає сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятну сіль чи її стереохімічну ізомерну форму. Приклад D. 1: Суспензії наночасточок. Приготували розчин води для ін'єкцій і PluronicÔ F108 (540г). Додали подрібнювальне середовище, ZrO, стабілізований магнезією, і А.І. у формі часточок (540г). Суспензію, яка утворилась в результаті, диспергували при кімнатній температурі за допомогою валиків на протязі 14 днів. Подрібнювальне середовище відділили від суспензії, яку потім розвели водою для ін'єкцій до загального об'єму 54 літрів. Всі маніпуляції проводились асептично відповідно до Європейських та FD A стандартів. Приклад D.2: таблетка, пресована в розтопленому стані. 40/60 (об/об) суміш А.І. (21,74кг) і гідроксипропіл-метилцелюлоза 2910 5мПа.с(1) чи НРМС 2910 5мПа.с (32,11кг) просіяли і змішували в орбітальному міксері до тих пір, поки суміш не ста 32 ла гомогенною. 1500г цієї суміші наситили в подвійно-гвинтовому плавильному екструдері типу APV-Baker MP19 L/D 15, який має наступні операційні параметри: температура першої камери становить 245°С, температура другої камери становить 265°С, подвійний гвинт має швидкість 20300 обертів/хв, і пресували на протязі 120 хвилин. Екструдат помістили в жорна млина типу Fitzmill, отвори просіювального сита становили 0,3175см і швидкість обертання становила 1640 обертів в хвилину. Перемелений екструдат знову помістили в жорна млина, цього разу з отворами сита 0,160см і швидкістю обертання 1640 обертів в хвилину. Потім мікрокристалічну целюлозу (351г, 21 масових %), Crospovidone (117г, 7 масових %), Aerosil (колоїдний діоксид кремнію) (5г, 0,3 масових %) і Sterotex (8г, 0,5 масових %) просіяли і перемішали з перемеленим екструдатом (1169г, 71 масових %), використовуючи орбітальний міксер, до тих пір, поки отримають гомогенну суміш. Цю суміш використовують для отримання овальних двоопуклих помічених навпіл таблеток. Приклад D.3: оральний розчин. 100мл пропіленгліколя піддавали обробці 3,76мл концентрованої НСІ, перемішували і слабо нагрівали. Додавали 10г А.І. і перемішували до гомогенізації. В ділильній посудині 400г гідроксипропіл-b-циклодекстрину розчинили в 400мл дистильованої води. Повільно додали розчин А.І. до циклодекстринового розчину під час перемішування. Додали незакристалізований розчин (190мл) сорбіту (70%) і перемішували до гомогенізації. Сахарат натрію (0,6г) розчинили в 50мл дистильованої води і додали до суміші. рН суміші відрегулювали за допомогою розчину 10N NaOH до рН 2,0±0,1. Розчин, який утворився в результаті, розвели дистильованою водою до кінцевого об'єму 1 літр. Фармацевтично дозовану форму отримали фільтруванням попереднього розчину і перенесенням його в відповідну упаковку, наприклад, в 100мл скляну пляшку з гвинтовим ковпачком. Приклад D.4: 2% топічний гель. До розчину гідроксипропіл-b-циклодекстрину (200мг) в очищеній воді додали А.І. (20мг) під час перемішування. Додали хлороводневу кислоту до повного розчинення і додали гідроксид натрію до рН=6,0. Додали цей розчин до дисперсії carrageenan PJ (10мг) в пропіленгліколі (50мг) під час перемішування. Під час повільного перемішування суміш нагрівали до температури 50°С і далі охолоджували до температури близько 35°С, після чого додали етиловий спирт (95%; 50 мг). Додали очищену воду в мінімальній кількості 1г і суміш перемішували до гомогенізації. Приклад Р.5: 2% крем. Стеариловий спирт (75мг), цетиловий спирт (20мг), моностеарат сорбіту (20мг) і ізопропіл міристат (10мг) витримують в посудині з двостінним кожухом і нагрівають до тих пір, поки суміш повністю розтопиться. Цю суміш додали до окремо отриманої суміші очищеної води, пропіленгліколю (200мг) і polysorbate 60 (15мг), яка мала температуру від 70°С до 75°С, під час використання гомогенізатора для рідин. Суміш, яка утворилась в результаті, далі охолоджували до тем 33 71543 34 ператури нижче 25°С, під час цього продовжуваприскували на сфери, які рухались в апараті, з ли перемішування. Розчин А.І. (20мг), polysorbate початковою швидкістю звільнення близько від 80 (1мг) і очищеної води в мінімальній кількості 1г 600 до 700г/хв за допомогою розпилювача повіті розчин безводного сульфіта натрію (2мг) в очиряного тиску при приблизно 3,5кг/см 2 (0,343МПа). щеній воді потім додали до емульсії, під час цьоПісля звільнення приблизно на 30% розчину, го продовжували перемішування. Крем гомогеніякий розприскується, швидкість звільнення збізували і помістили у відповідні льшили до 700-800г/хв. Коли процес розприскутрубки. вання завершився, покриті сфери висушили за Приклад D.6; 2% крем. допомогою подальшого насичення сухим повітСуміш А.І. мікродроблення (2г), фосфа тидилрям при температурі 50-55°С на протязі 10 хвихолін (20г), холестерол (5г) і етиловий спирт (10г) лин. Потім покриті сфери охолоджували в апараті перемішували і нагрівали при температурі за допомогою насичення сухим повітрям при те55-60°С до повного розчинення і додали до розмпературі 20-25°С на протязі приблизно від 10 до чину метил-пара-амінобензойної кислоти (0,2г), 20 хвилин, пропіл-пара-амінобензойної кислоти (0,02г), диd) Проміжне підсушення натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти Покриті сфери помістили у вакуумний тумб(0,15г) і хлориду натрію (0,3г) в очищеній воді (в лер-осушувач і сушили на протязі як мінімум 24 кількості 100г) до гомогенізації. Додали гідроксигодин, переважно на протязі 36 годин, при темпепропілметилцелюлозу (1,5г) в очищеній воді і ратурі приблизно 80°С підтиском приблизно 200продовжували перемішування до повного набу300мбар (20-30кПа). Тумблер-осушувач працюхання. вав з мінімальною швидкістю обертання (від 2 до Приклад D.7: формування гранул 3 обертів в хвилину). Осушені покриті сфери проІноксову посудину наповнили метиленхлорисіяли через сито (Sweco S24C; розмір отворів дом (375кг) і денатурованим етанолом (250кг) сита 1,14мм). через фільтр (5мк). Додали А.І. (21,74кг) і гідрое) Процес ізоляційного покриття. ксипропілметилцелюлозу мПа.с (32,61кг) під час Осушені покриті сфери знову помістили в перемішування. Перемішування продовжувалось псевдорідкий шар гранулятора, обладнаний до отримання повного розчинення. вставкою Wurster і нагрівали з сухим повітрям Окрему іноксову посудину наповнили метипри температурі 50-55°С. Раніше отриманий розленхлоридом (21,13кг) і поліетиленгліколем чин для розприскування методом закритого по20000 (3,913кг) під час перемішування. Додали криття потім розприскували на покриті сфери, які денатурований етанол (14,09кг) і розчин, що розрухались в апараті. Розчин розприскували з попиляється, і перемішували до гомогенізації. чатковою швидкістю звільнення близько від 400 Псевдорідкий шар гранулятора, обладнаний до 500г.хв-1 за допомогою розпилювача повітря18-ти дюймовою вставкою Wurster (оприскувач ного тиску при приблизно 2,5бар (0,25МПа). Коли дна), навантажили в цукрові сфери (41,74кг) з 25процес розприскування завершився, гранули ви30меш (600-700мкм). Ці сфери нагрівали з осусушували за допомогою подальшої подачі сухого шеним повітрям при температурі 50-55°С. Об'єм повітря при температурі 50-55°С на протязі 10 розрідженого повітря контролювали за допомохвилин. Потім покриті сфери охолоджували в гою відкривання клапану відсосу повітря спочатку апараті за допомогою насичення сухим повітрям приблизно на 50% його максимуму, збільшуючи при температурі 20-25°С на протязі приблизно від до 60% в кінці процесу розприскування. Раніше 5 до 15 хвилин. Гранули вилучили з апарату і отриманий розчин для розприскування потім розпомістили в відповідні контейнери. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601