Спосіб одержання гідрохлориду оксикодону, що містить менше 25 млн. ч. 14-гідроксикодеїнону

1. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону, який полягає в гідруванні композиції гідрохлориду оксикодону, що містить щонайменше 100 млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, в придатному розчиннику з одержанням композиції оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону. 2. Спосіб за п.1, в якому згадане гідрування здійснюють з використанням донора водню та каталізатора. 3. Спосіб за п.1, в якому згадане гідрування здійснюють при кип'ятінні зі зворотним холодильником. 4. Спосіб за п.1, в якому розчинником є спирт, який переважно вибирають з групи, що складається метанолу, етанолу та ізопропанолу. 5. Спосіб за п.1, який в подальшому включає виділення композиції гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону з розчинника, де композиція гідрохлориду оксикодо 2 (19) 1 3 13. Спосіб за п.7, в якому композиція гідрохлориду оксикодону містить 14-гідроксикодеїнон в кількості приблизно 15млн.ч. або приблизно 5млн.ч. 14. Спосіб за п.7, в якому композиція гідрохлориду оксикодону містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 10млн.ч. 15. Спосіб за п.1, в якому гідруванням одержують композицію оксикодону, яка містить 14гідроксикодеїнон в кількості від 15млн.ч. до 25млн.ч. і в подальшому здійснюють додаткове гідрування з одержанням композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 10млн.ч., або одержують композицію оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості від 10млн.ч. до 25млн.ч. і в подальшому здійснюють додаткове гідрування з одержанням композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 5млн.ч. 16. Спосіб за п.7, в якому гідруванням одержують композицію оксикодону, яка містить 14гідроксикодеїнон в кількості від 15млн.ч. до 25млн.ч. і в подальшому здійснюють додаткове гідрування з одержанням композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 10млн.ч., або одержують композицію оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості від 10млн.ч. до 25млн.ч. і в подальшому здійснюють додаткове гідрування з одержанням композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 5млн.ч. 17. Спосіб за п.1, в якому стадію гідрування здійснюють без подачі газоподібного водню. 18. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., в якому піддають взаємодії в придатному розчиннику композицію основи оксикодону, що містить 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон, з хлорводневою кислотою в кількості, більше ніж 1,0 молярний еквівалент порівняно з композицією основи оксикодону, для сприяння перетворенню 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнону на 14-гідроксикодеїнон шляхом дегідратації з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч.; при цьому стадію взаємодії здійснюють в умовах відновлення для сприяння перетворенню 14-гідроксикодеїнону на оксикодон. 19. Спосіб за п.18, який в подальшому включає виділення композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч. 20. Спосіб за п.18, в якому композиція гідрохлориду оксикодону містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 15 млн. ч., переважно менше ніж 10 млн. ч. 21. Спосіб за п.18, в якому стадія виділення включає кристалізацію композиції оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., та відфільтровування закристалізованої композиції від розчинника. 22. Спосіб за п.18, який включає стадію підвищення рН розчину за допомогою основного агента. 86411 4 23. Спосіб за п.18, в якому рН розчину становить менше ніж 1,0, і доводять рН до значення від приблизно 1,5 до приблизно 2,0. 24. Спосіб за п.18, який включає гідрування одержаної композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч. 25. Спосіб за п.24, де рН не коригують кислотою під час стадії гідрування. 26. Спосіб за п.24, в якому рН становить більше ніж 2. 27. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону, в якому піддають титруванню композицію основи оксикодону, що містить 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон, хлорводневою кислотою для зменшення кількості надлишку хлорводневої кислоти та мінімізації перетворення 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону на 14гідроксикодеїнон шляхом дегідратації в процесі утворення композиції гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. 28. Спосіб за п.27, в якому композиція гідрохлориду оксикодону містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 15млн.ч., переважно менше ніж 10млн.ч. 29. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., в якому піддають взаємодії в придатному розчиннику композицію основи оксикодону з хлорводневою кислотою в кількості, більше ніж 1,0 молярний еквівалент порівняно з композицією основи оксикодону, стадію взаємодії здійснюють в умовах відновлення для сприяння утворенню композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч. 30. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону, який полягає у гідруванні композиції 14-гідроксикодеїнону з одержанням композиції вільної основи оксикодону; перетворенні композиції вільної основи оксикодону на гідрохлорид оксикодону та або гідруванні гідрохлориду оксикодону з одержанням композиції оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, або виділенні гідрохлориду оксикодону; та гідруванні гідрохлориду оксикодону з одержанням композиції оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону. 31. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить менше ніж 25 млн. ч. 14гідроксикодеїнону, який полягає в окисленні композиції тебаїну з утворенням композиції 14гідроксикодеїнону, згадане окислення здійснюють при відповідному рН для мінімізації або виключення утворення 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону в згаданій композиції 14-гідроксикодеїнону; гідруванні згаданої композиції 14гідроксикодеїнону з утворенням композиції основи оксикодону; та перетворенні згаданої композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону. 5 32. Спосіб одержання 14-гідроксикодеїнону, який полягає в окисленні композиції тебаїну з утворенням композиції 14-гідроксикодеїнону, згадане окислення здійснюють при відповідному рН для мінімізації або виключення утворення 8,14-дигідрокси7,8-дигідрокодеїнону в згаданій композиції 14гідроксикодеїнону. 33. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, який полягає у взаємодії композиції основи оксикодону з кислотою, що має вищий рН, ніж хлорводнева кислота, з утворенням відповідної кислотно-адитивної солі оксикодону, та перетворенні згаданої кислотно-адитивної солі оксикодону на гідрохлорид оксикодону, та в якому згадана композиція гідрохлориду оксикодону містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, та в якому згадану кислоту вибирають з групи, яка включає винну кислоту, щавлеву кислоту, фумарову кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту та їх суміші. 34. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., який полягає в контактуванні композиції основи оксикодону, що містить 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон, з речовиною, що видаляє переважно 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон у порівнянні з основою оксикодону; та перетворенні згаданої композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону, і в якому згаданою переважно речовиною є гель. 35. Спосіб за п.34, в якому згадане контактування здійснюють пропусканням розчину, що містить згадану композицію основи оксикодону, через згадану речовину. 36. Спосіб за п.34, в якому згадане контактування полягає в утворенні суспензії із згаданої композиції основи оксикодону та згаданого гелю. 37. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25 млн. ч., в якому композицію основи оксикодону, що містить 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон, піддають хроматографічному розділенню для переважного видалення 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону порівняно з основою оксикодону; та перетворюють згадану композицію основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, або композицію гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон, піддають хроматографічному розділенню для переважного видалення 14-гідроксикодеїнону у порівнянні з гідрохлоридом оксикодону; та виділяють композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, та в якому згадане хроматографічне розділення здійснюють з псевдорухомим шаром. 38. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., в якому піддають контактуванню композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон, з речовиною, що видаляє переважно 14-гідроксикодеїнон у порівнянні з гідрохлоридом оксикодону; та виділенні композиції гідрохлориду оксикодону, що містить менше 86411 6 ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, і в якому згаданою речовиною є гель. 39. Спосіб за п.38, в якому згадане контактування здійснюють пропусканням розчину, що містить згадану композицію гідрохлориду оксикодону, через згадану речовину. 40. Спосіб за п.38, в якому згадане контактування полягає в утворенні суспензії із згаданої композиції гідрохлориду оксикодону та згаданого гелю. 41. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., в якому піддають взаємодії в придатному розчиннику композицію основи оксикодону, що містить 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон, з борованою полістирольною смолою; та перетворенню згаданої композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону. 42. Спосіб за п.41, в якому згадану взаємодію здійснюють при температурі нижче 20°С. 43. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, в якому піддають взаємодії в придатному розчиннику композицію основи оксикодону з борованою полістирольною смолою; та перетворенню згаданої композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону. 44. Спосіб за пп.43, в якому згадану взаємодію здійснюють при температурі нижче 20°С. 45. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., в якому поєднують хлорводневу кислоту та композицію основи оксикодону, що містить 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон, в розчиннику з утворенням розчину; та сушать при розпиленні згаданого розчину з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., або ліофілізують згаданий розчин з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч. 46. Спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, в якому поєднують хлорводневу кислоту та композицію основи оксикодону в розчиннику з утворенням розчину; та сушать при розпиленні згаданого розчину з утворенням гідрохлориду оксикодону, або ліофілізують згаданий розчин з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону. 47. Композиція гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч. 48. Композиція гідрохлориду оксикодону за п.47, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 15 млн. ч., переважно менше ніж 10 млн. ч., більш переважно менше ніж 5 млн. ч. 49. Композиція гідрохлориду оксикодону за п.47, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості нижче межі 0,25млн.ч., переважно містить 0,5млн.ч. 14гідроксикодеїнону, більш переважно 1млн.ч. 14гідроксикодеїнону, більш переважно 2млн.ч. 14гідроксикодеїнону, ще більш переважно 5 млн. ч. 14-гідроксикодеїнону. 50. Запакована композиція гідрохлориду оксикодону, яка включає фармацевтично прийнятну упа 7 86411 8 ковку, яка містить щонайменше 1кг композиції гідрохлориду оксикодону, що має вміст 14гідроксикодеїнону менше ніж 25млн.ч. 51. Запакована композиція гідрохлориду оксикодону за п.50, де композиція гідрохлориду оксикодону має вміст 14-гідроксикодеїнону в кількості, менше ніж 15млн.ч., переважно менше ніж 10млн.ч., більш переважно менше ніж 5млн.ч. 52. Запакована композиція гідрохлориду оксикодону за п.50, де кількість гідрохлориду оксикодону становить від приблизно 10кг до приблизно 500кг, переважно від приблизно 20кг до приблизно 100кг, більш переважно від приблизно 20кг до приблизно 50кг. 53. Запакована композиція гідрохлориду оксикодону за п.50, де упакуванням є гофрований ящик або циліндричний контейнер, або м'які проміжні контейнери для сипучих продуктів. 54. Запакована композиція гідрохлориду оксикодону за п.50, що також містить прокладинку між упакуванням і композицією оксикодону. 55. Запакована композиція гідрохлориду оксикодону за п.50, де композиція гідрохлориду оксикодону має нижню межу вмісту 14-гідроксикодеїнону 0,25млн.ч., переважно 0,5млн.ч. 14гідроксикодеїнону, більш переважно 1млн.ч. 14гідроксикодеїнону, більш переважно 2млн.ч. 14гідроксикодеїнону, навіть більш переважно 5млн.ч. 14-гідроксикодеїнон. 56. Пероральна дозована форма, що включає (і) від приблизно 10мг до приблизно 320мг гідрохлориду оксикодону, що має вміст 14гідроксикодеїнону менше ніж 25млн.ч.; і (іі) фармацевтично прийнятний екціпієнт. 57. Пероральна дозована форма за п.56, де згадана рецептура забезпечує тривале вивільнення згаданого гідрохлориду оксикодону, що має вміст 14-гідроксикодеїнону менше ніж 25 млн. ч. 58. Пероральна дозована форма за п.56 у формі, що вибирають з групи, яка включає таблетки, пілюлі, лозенги, порошки, гранули, тверді капсули, м'які капсули, мікрочастинки, букальні таблетки, супозиторії, розчини і суспензії, переважно у формі таблетки або у формі капсули. 59. Пероральна дозована форма за п.57 у формі багаточастинкової рецептури. 60. Пероральна дозована форма за п.56, яка як фармацевтично прийнятний екціпієнт містить матеріал тривалого вивільнення. 61. Пероральна дозована форма за п.60, в якій матеріал тривалого вивільнення включений в матрицю разом з гідрохлоридом оксикодону, що має вміст 14-гідроксикодеїнону менше ніж 25млн.ч. 62. Пероральна дозована форма за п.56, де дозована форма придатна для одноразового вживання протягом дня і включає приблизно 10мг гідрохлориду оксикодону або приблизно 20мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 30мг гідрохлориду, або приблизно 40мг гідрохлориду, або приблизно 60мг гідрохлориду, або приблизно 80 мг гідрохлориду, або приблизно 100мг гідрохлориду, або приблизно 120мг гідрохлориду, або приблизно 160мг гідрохлориду, або приблизно 320мг гідрохлориду, або де дозована форма придатна для дворазового вживання протягом дня і включає приблизно 5мг гідрохлориду оксикодону або приблизно 10мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 15мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 20мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 30мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 40мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 50мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 60мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 80мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 100мг гідрохлориду оксикодону, або приблизно 160мг гідрохлориду оксикодону. 63. Пероральна дозована форма з тривалим вивільненням, що включає часточки, що містять від приблизно 10мг до приблизно 320мг гідрохлориду оксикодону, що має вміст 14-гідроксикодеїнону менше ніж 25млн.ч., згадані часточки є покритими плівкою з матеріалу, що дозволяє вивільнення гідрохлориду оксикодону із постійною швидкістю у водному середовищі. 64. Пероральна дозована форма, що містить (і) від приблизно 5мг до приблизно 320мг гідрохлориду оксикодону, що має вміст 14-гідроксикодеїнону менше ніж 25млн.ч.; і (іі) матеріал тривалого вивільнення, де матеріал тривалого вивільнення є плівкою, що покриває згаданий гідрохлорид оксикодону. Ця заявка заявляє пріоритет заявки на попередній [патент США № 60/651,778, поданої 10 лютого 2005, заявки на попередній патент США №60/648,625, поданої 31 січня 2005, заявки на попередній патент США №60/620,072, поданої 18 жовтня 2004, заявки на попередній патент США № 60/601,534, поданої 13 серпня 2004 та заявки на попередній патент США №60/557,492, поданої 30 березня 2004], усі з яких включені в даний опис як посилання. Представлений винахід стосується способу зменшення кількості 14-гідроксикодеїнону в препараті гідрохлориду оксикодону. Оксикодон є напівсинтетичним опіоїдним аналгетиком, який виявляє агоністичну дію на специфічні насичувані опіоїдні рецептори в ЦНС та ін ших тканинах. У людей оксикодон може викликати будь-які різноманітні ефекти, включаючи аналгезію. Purdue Pharma L. Ρ на даний час продає оксикодон уповільненого вивільнення в дозованих формах, які містять 10, 20, 40 та 80мг гідрохлориду оксикодону з торговою назвою OxyContin®. [Патенти США №№5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 та 5,656,295] описують композиції оксикодону уповільненого вивільнення. Тебаїн, сполука, яка походить від опіуму, хоча сама по собі й не має медичного застосування, є придатною як вихідна речовина в синтетичних схемах одержання оксикодону. В інших схемах як вихідна речовина для одержання оксикодону може використовуватися кодеїн. В таких схемах безпо 9 середнім прекурсором оксикодону є 14гідроксикодеїнон. Способи одержання тебаїну або 14гідроксизаміщених похідних опіуму описані, наприклад, в [патентах США № 3,894,026 та № 4,045,440]. Окислення кодеїну до кодеїнону, початкова стадія в синтезі похідних опіуму, описано в [ЕР 0889045, патенті США №6,008,355 та в J. Am. Chem. Soc, 1051, 73, 4001 (Findlay)]. Перетворення кодеїнону в 14-гідроксикодеїнон описано [в патенті США №6,008,355 та в Tetrahedron 55, 1999 (Coop та Rice)]. Метилування кодеїнону до тебаїну [описано в Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) та ЕР0889045]. [Патент США № 6,177,567] описує гідрування 14-гідроксикодеїнону до оксикодону шляхом відновлення з дифенілсиланом та Pd(Ph3P)/ZnCI2 або з гіпофосфітом натрію в поєднанні з Pd/C каталізатором у водному розчині оцтової кислоти. [Krabnig та ін. в "Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm. (1996), 329 (6)], описують гідрування розчину 14гідроксикодеїнону в льодяній оцтовій кислоті з PdC-каталізатором при тиску 30 psi в описаних умовах. В процесі оксидування тебаїну з одержанням 14-гідроксикодеїнону утворюється декілька перекисних продуктів, включаючи 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон. В процесі одержання вільної основи оксикодону з 14-гідроксикодеїнону 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон утворюється протягом усього процесу. В процесі перетворення вільної основи оксикодону до гідрохлориду оксикодону домішки піддаються дегідратації, каталізованій кислотою, і перетворюються в 14гідроксикодеїнон. Таким чином, 14гідроксикодеїнон є присутнім в кінцевій композиції гідрохлориду оксикодону. Гідрохлорид оксикодону АФІ (активний фармацевтичний інгредієнт) одержують на різних виробництвах, таких як Johnson Matthey та Mallinckrodt. Наявні на даний час у продажу гідрохлорид оксикодону АФІ та гідрохлорид оксикодону, одержаний за відомими методиками, мають рівні 14-гідроксикодеїнону більші ніж 100млн.ч. Існує постійна необхідність одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить зменшені кількості 14-гідроксикодеїнону у порівнянні з композиціями, відомими з рівня техніки. Усі джерела інформації, цитовані тут, включені у текст заявки як посилання у всій їх повноті. Предметом певних втілень представленого винаходу є розробка способу зменшення кількості 14-гідроксикодеїнону в композиції гідрохлориду оксикодону до кількості менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч., менше ніж приблизно 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5млн.ч. Предметом певних втілень представленого винаходу є розробка способу взаємодії композиції основи оксикодону з хлористоводневою кислотою в умовах, в яких одержують композицію гідрохлориду оксикодону, що має кількість 14гідроксикодеїнону менше ніж 25млн.ч., менше ніж 86411 10 приблизно 15млн.ч., менше ніж приблизно 10млн.ч або менше ніж приблизно 5млн.ч. Подальшим предметом певних втілень представленого винаходу є розробка композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14гідроксикодеїнон у кількості менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч., менше ніж приблизно 10 млн.ч. або менше ніж приблизно 5млн.ч. Подальшим предметом певних втілень представленого винаходу є розробка способу одержання композиції гідрохлориду оксикодон, яка містить 14-гідроксикодеїнон у кількості менше ніж 25млн.ч., шляхом взаємодії композиції основи оксикодону з хлористоводневою кислотою в умовах, придатних для сприяння дегідратації 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону до 14гідроксикодеїнону в процесі утворення солі, та в умовах відновлення для того, щоб перетворити 14-гідроксикодеїнон на оксикодон. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч., який полягає у взаємодії композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон у кількості менше ніж 100млн.ч. в умовах, в яких кількість 14-гідроксикодеїнону зменшується до рівня менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч., менше ніж приблизно 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5млн.ч. В певних втіленнях винахід стосується композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч., менше ніж приблизно 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5млн.ч. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч., який полягає у гідруванні композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон у кількості, більше ніж 100млн.ч., до такої міри, щоб кількість 14-гідроксикодеїнону в композиції зменшувалась до кількості менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч., менше ніж приблизно 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5млн.ч. В певних втіленнях, розкритих тут, композиція оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч., може потім піддаватись гідруванню для подальшого зменшення кількості 14-гідроксикодеїнону, наприклад, від приблизно 15млн.ч. до приблизно 10млн.ч. або менше. В одному з втілень, де вихідним матеріалом є композиція гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості 100млн.ч. або більше, кінцева композиція гідрохлориду оксикодону містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч., менше ніж приблизно 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5млн.ч. В іншому втіленні, де вихідним матеріалом є композиція гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості між 15млн.ч. та 25млн.ч., кінцева композиція гідрохлориду оксикодону містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5 млн.ч. В іншому втіленні, де вихідним матеріалом є компо 11 зиція гідрохлориду оксикодону, яка містить 14гідроксикодеїнон в кількості між 10млн.ч. та 25млнч., кінцева композиція гідрохлориду оксикодону містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж приблизно 5млн.ч. В певних втіленнях представленого винаходу спосіб одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25 млн.ч., включає гідрування вихідного матеріалу при кип'ятінні зі зворотним холодильником. В певних втіленнях спосіб в подальшому включає виділення одержаної кінцевої композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч., який полягає в гідруванні при кип'ятінні зі зворотним холодильником вихідної композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14гідроксикодеїнон на рівні більше ніж 100млн.ч., в придатному розчиннику протягом часу, достатнього для одержання композиції оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч., менше ніж приблизно 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5 млн.ч.; та виділенні композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч., шляхом кристалізації та видалення розчинника (наприклад, фільтрацією). В певних втіленнях композиція гідрохлориду оксикодону згідно даного винаходу має більш низьку межу 0,25млн.ч., 0,5млн.ч., 1млн.ч., 2млн.ч. або 5млн.ч. вмісту 14-гідроксикодеїнону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка має вміст 14-гідроксикодеїнону на рівні менше ніж 25млн.ч., який полягає у взаємодії в придатному розчиннику композиції основи оксикодону з хлористоводневою кислотою в кількості більшій ніж 1,0 молярний еквівалент відносно композиції основи оксикодону, стадію взаємодії здійснюють в умовах відновлення з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону, що має вміст 14гідроксикодеїнону на рівні менше ніж 25млн.ч. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка має менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, який полягає у гідруванні композиції 14гідроксикодеїнону з одержанням композиції вільної основи оксикодону; перетворенні композиції вільної основи оксикодону на гідрохлорид оксикодону та гідруванні гідрохлориду оксикодону з одержання композиції оксикодону, яка містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка має менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, який полягає у гідруванні композиції 14гідроксикодеїнону з одержанням композиції вільної основи оксикодону; перетворенні композиції вільної основи оксикодону на гідрохлорид оксикодону; виділенні гідрохлориду оксикодону; та гідруванні гідрохлориду оксикодону з одержанням композиції 86411 12 оксикодону, яка містить менше ніж 25 млн.ч. 14гідроксикодеїнону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, яка має менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону, який полягає в оксидуванні композиції тебаїну з утворенням композиції 14-гідроксикодеїнону, оксидування здійснюють з придатним рН для мінімізації або уникнення утворення 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнону в композиції 14гідроксикодеїнону; гідруванні композиції 14гідроксикодеїнону з утворенням композиції основи оксикодону; та перетворенні композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що має менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання 14-гідроксикодеїнону, який полягає в оксидуванні композиції тебаїну з утворенням композиції 14-гідроксикодеїнону, оксидування здійснюють з придатним рН для мінімізації або уникнення утворення 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнону в композиції 14гідроксикодеїнону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, який полягає у взаємодії композиції основи оксикодону з кислотою, що має вищий рН ніж хлористоводнева кислота, з утворенням відповідної кислотно-адитивної солі оксикодону, та перетворенні кислотно-адитивної солі оксикодону в гідрохлорид оксикодону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що має кількість 14-гідроксикодеїнону на рівні менше ніж 25млн.ч., який полягає у взаємодії композиції основи оксикодону, яка має певну кількість 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону, з речовиною, що переважно видаляє 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон у порівнянні з основою оксикодону; та перетворенні композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що має менше ніж 25млн ч. 14гідроксикодеїнону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що має кількість 14-гідроксикодеїнону на рівні менше ніж 25млн.ч., який полягає у тому, що композицію основи оксикодону, яка має певну кількість 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону, піддають хроматографічному розділенню для переважного видалення 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону у порівнянні з основою оксикодону; та перетворюють композицію основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що має менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що має кількість 14-гідроксикодеїнону на рівні менше ніж 25млн ч., який полягає у взаємодії в придатному розчиннику композиції основи оксикодону, яка має певну кількість 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнону, з борованою полістирольною смолою; та перетворенні композиції основи окси 13 кодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що має менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, який полягає у взаємодії в придатному розчиннику композиції основи оксикодону з борованою полістирольною смолою; та перетворенні композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що має кількість 14-гідроксикодеїнону на рівні менше ніж 25млн.ч., який полягає у поєднанні хлористоводневої кислоти та композиції основи оксикодону, що містить певну кількість 8,14-дигідрокси7,8-дигідрокодеінону, в розчиннику з утворенням розчину; та висушуванні розпиленням розчину з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон на рівні менше ніж 25млн.ч В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., який полягає у поєднанні хлористоводневої кислоти та композиції основи оксикодону, що містить певну кількість 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнону, в розчиннику з утворенням розчину; та ліофілізації розчину з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, який включає поєднання хлористоводневої кислоти та композиції основи оксикодону в розчиннику з утворенням розчину; та висушування розпиленням розчину з утворенням гідрохлориду оксикодону. В певних втіленнях винахід стосується способу одержання композиції гідрохлориду оксикодону, який включає поєднання хлористоводневої кислоти та композиції основи оксикодону в розчиннику з утворенням розчину; та ліофілізацію розчину з утворенням гідрохлориду оксикодону. Термін "маса" означає кількість матеріалу, принаймні, в 1кг. В певних втіленнях кількість може бути від 10кг до приблизно 1000кг або від приблизно 10кг до приблизно 500кг. В певних втіленнях кількістю є кількість від приблизно 20 кг до приблизно 100кг; приблизно 20кг або приблизно 50кг. Маса композиції гідрохлориду оксикодону може бути упакована, наприклад, у фармацевтично прийнятні упаковки, такі як гофровані ящики (зроблені, наприклад, з пластику та/або паперу); в циліндричні контейнери (зроблені, наприклад, з металу або металевого композитного матеріалу) або в пакети з тканого матеріалу, зазвичай згадувані як м'які проміжні контейнери для сипучих продуктів (FIBCs). Кожний з таких підходів використовує різні конфігурації захисних матеріалів, в основному зроблених з поліетилену або поліпропілену, які поміщають всередині гофрованого ящика, циліндричного контейнера або всередині FIBC для попередження забруднення продукту, що підлягає транспортуванню. Переважно в таких принципах компонування використовують контейнери, що сформовані 86411 14 таким чином, щоб вони могли підтримуватися вантажними піддонами та перевозитися на них. Термін "млн.ч.", використовуваний тут, означає "частини на мільйон". Стосовно 14гідроксикодеїнону "млн.ч." означає частини на мільйон 14-гідроксикодеїнону в конкретному зразку. Термін 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон включає або 8а,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон, або 8р,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон, або може включати суміш обох сполук. Препаратом гідрохлориду оксикодону може бути, наприклад, активний фармацевтичний інгредієнт оксикодону (АФІ), такий як гідрохлорид оксикодону U.S.Р., не поєднаний або поєднаний з одним або декількома іншими інгредієнтами. Наприклад, композиція оксикодону може бути кінцевою фармацевтичною дозованою формою або проміжною композицією для кінцевої дозованої форми, яка може бути досліджена на присутність 14-гідроксикодеїнону та/або кодеїнону, наприклад, з метою гарантування якості. Переважно, препаратом гідрохлориду оксикодону є гідрохлорид оксикодону АФІ який містить щонайменше 95% гідрохлориду оксикодону, щонайменше 98% гідрохлориду оксикодону, щонайменше 99% гідрохлориду оксикодону або щонайменше 99,9% гідрохлориду оксикодону. Спосіб визначення присутності 14гідроксикодеїнону в препараті оксикодону може здійснюватися у відповідності до заявки на попередній [патент США № 60/557,502, поданої 29 березня 2004], права за якою передано звичайним чином та яка називається "Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone", та у відповідності із заявкою на попередній патент США, поданою 31 січня 2005, назва якої "Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone". На Фіг.1 подано схему реакції перетворення тебаїну на пдрохлорид оксикодону, включаючи оксидування тебаїну до 14-гідроксикодеїнону та 8,14-дипдрокси-7,8-дигідрокодеїнону як домішки. На Фіг.2 зображено схему дегідратації 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону до 14пдроксикодеїнону На Фіг.3 зображено розділення тестового розчину дослідження придатності системи Прикладу 4. На Фіг.4 показано ВЕРХ хроматограму робочого 100млн.ч. 14ОНС стандартного розчину Прикладу 4. На Фіг.5 показано типову ВЕРХ хроматограму розчину зразка оксикодону АФІ Прикладу 4. В певних втіленнях винахід стосується способу зменшення кількості 14-гідроксикодеїнону в композиції гідрохлориду оксикодону (наприклад, гідрохлориду оксикодону АФІ) та кінцевої композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25 млн.ч., яка одержана цим способом. В певних втіленнях даний винахід стосується способу зменшення кількості 14-гідроксикодеїнону в композиції гідрохлориду оксикодону, який полягає у взаємодії композиції гідрохлориду оксикодону з каталітично ефективною кількістю сполуки перехідного металу та газу, який містить водень, при температурі та 15 протягом періоду часу, достатніх для зменшення вмісту 14-гідроксикодеїнону до рівня, коли одержана в результаті композиція гідрохлориду оксикодону містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч.; менше ніж приблизно 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5млн.ч. Спосіб згідно з даним винаходом крім зменшення кількості 14-гідроксикодеїнону, такого як, наприклад, кодеїнон, може також приводити до зменшення кількості інших альфа-, бетаненасичених кетонів в композиціях оксикодону, . У відповідності з певними втіленнями представленого винаходу композицію гідрохлориду оксикодону (наприклад, гідрохлорид оксикодону АФІ) та розчинник подають в реактор. Потім композицію гідрують у відповідних умовах протягом достатнього періоду часу; каталізатор видаляють з розчинника і композицію гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон у кількості менше ніж 25 млн.ч,. відокремлюють та видаляють, наприклад, кристалізацією та фільтруванням. Гідрування 14-гідроксикодеїнону в способах згідно даного винаходу може здійснюватись з використанням, наприклад, каталітичного гідрування під тиском або каталітичного гідрування з переносом водню в придатній кислоті, наприклад, оцтовій кислоті. В окремій реакції гідрування застосовують газоподібний водень або NaHPO2 разом з паладійвуглецевим каталізатором. В певних втіленнях донор водню для застосування в процесі гідрування 14-гідроксикодеїнону може вибиратись з водню, первинних та вторинних спиртів, первинних та вторинних амінів, карбонових кислот та їх естерів та солей амінів, вуглеводнів, що здатні легко дегідруватися (наприклад, ароматичних вуглеводнів, заміщених нижчим алкілом, таких як етилбензол, дііетилбензол, ізопропілбензол, діізопропілбензол, о-етилтолуол, м-етилтолуол, м-етилтолуол, оізопропілтолуол, м-ізопропілтолуол, пізопропілтолуол, етилнафталін, пропілнафталін, ізопропілнафталін та діетилнафталін; парафіни, такі як етан, пропан, н-бутан, ізобутан, н-пентан, ізопентан, н- гексан, н-гептан, н-октан, н-нонан, ндекан та їх ізомери з розгалуженим ланцюгом; циклопарафіни, такі як циклобутан, циклопентан, циклогексан, метилциклопентан, метилциклогексан та етилциклопентан; олефіни, такі як етилен, пропілен, 1-бутен, 2-бутен, 1-пентен, 2-пентен, 1гексен, 2-гексен, 3-гексен та їх похідні з розгалуженим ланцюгом), очищених відновлювальних агентів (наприклад, оловоорганічних гідридів на полімерному субстраті та будь-яких придатних їх комбінацій). В певних втіленнях гідрування може бути здійснене як [описано в заявці на тимчасовий патент США №60/477,968, поданій 12 червня, 2003, під назвою "Hydrogenation of Opioids Without Hydrogen Gas Feed."] В певних втіленнях гідрування здійснюють при тиску від 5 PSIG до приблизно 200 PSIG, або від приблизно 40 PSIG до приблизно 60 PSIG. В певних втіленнях гідрування здійснюють при температурі від приблизно 20°С до приблизно 100°С або від приблизно 40°С до приблизно 85°С: 86411 16 В певних втіленнях гідрування здійснюють при рН, меншому ніж 5, меншому ніж 3 або меншому ніж 1, наприклад, близько 0,5. В певних втіленнях представленого винаходу 14-гідроксикодеїнон перетворюють на оксикодон гідруванням з використанням дифенілсилану та Pd(Ph3P)/ZnCI2 та гіпофосфіту натрію в поєднанні з Pd/C каталізатором в водному розчині органічної кислоти; або Pd/C каталітичним гідруванням з переносом водню. Загальним часом реакції гідрування є проміжок часу, достатній для зменшення вмісту 14гідроксикодеїнону до рівня менше ніж 25млн.ч., менше ніж приблизно 15млн.ч, менше ніж приблизно 10млн.ч. або менше ніж приблизно 5млн.ч. Фактичний час реакції може змінюватися в залежності від температури та ефективності системи гідрування Залежно від умов гідрування (наприклад, температури та тиску) загальний час реакції до досягнення бажаного зменшення вмісту 14гідроксикодеїнону може складати, наприклад, від приблизно 10 хвилин до приблизно 36 годин. Гідрування 14-пдроксикодеїнону може здійснюватися в присутності каталізатора на основі благородних металів В певних втіленнях придатні каталізатори можуть вибиратись, серед інших, з кобальту Ренея, нікелю Ренея, паладію на вугіллі, платини на вугіллі, паладію на оксиді алюмінію, оксиду платини, рутенію на оксиді алюмінію, родію на оксиді алюмінію або родію на вугіллі Особливим каталізатором для такого зменшення є 5% паладій на вугіллі. Кількість каталізатора паладію на вугіллі може бути від приблизно 0,05ваг.% до приблизно 50ваг.% або від приблизно 0,5ваг.% до приблизно 5ваг.%, по відношенню до оброблюваної композиції. Реакцію можна проводити в розчиннику, такому як вода; спирт (такий як, наприклад, ізопропанол, метанол або етанол); тетрагідрофуран; ароматичний вуглеводень (такий як бензол); етер (такий як діоксан); естер нижчої алканової кислоти (такий як метилацетат або етилацетат); амід (такий як, наприклад, диметилформамід, діетилформамід, диметилацетамід або інші N-алкілзаміщені аміди нижчих жирних кислот); N-метилпіролідон; формілморфолін; п-метоксипропіонітрил; карбонова кислота (така як мурашина, оцтова, пропіонова кислота або інша нижча алканова кислота) або придатна суміш будь-яких двох або декількох вищезгаданих розчинників. Особливою комбінацією співрозчинників є комбінація ізопропанол/вода. В певних втіленнях розчинник зазвичай змішують з композицією, що містить 14гідроксикодеїнон (наприклад, з композицією оксикодону), перед гідруванням. В певних втіленнях винахід стосується перетворення композиції вільної основи оксикодону (з 8,14-дигідрокси-7,8-Дигідрокодеїноновим компонентом) на гідрохлорид оксикодону. В процесі реакцій утворення солі, відомих з рівня техніки, 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїноновий компонент перетворюють на 14-гідроксикодеїнон шляхом дегідратації, каталізованої кислотою. Таким чином, вміст 14-пдроксикодеїнону в кінцевому продукті підвищується. Згідно з представленим винаходом 17 його вміст може бути зменшений шляхом збільшення кількості хлористоводневої кислоти при утворенні солі для того, щоб сприяти перетворенню 8,14-дигідрокси-7,8-дипдрокодеїнону на 14гідроксикодеїнон та забезпечити умови відновлення, достатні для того, щоб 14-гідроксикодеїнон легко перетворювався на оксикодон. В такому втіленні кількість хлористоводневої кислоти є більшою ніж 1 молярний еквівалент по відношенню до вільної основи оксикодону. В певних втіленнях молярна еквівалентна кількість хлористоводневої кислоти може бути більшою ніж приблизно 1,2 молярних еквівалентів або більше ніж приблизно 1,4 молярних еквівалентів. В певних втіленнях кількість хлористоводневої кислоти може бути близько 1,5 молярних еквівалентів. Умови відновлення, достатні для перетворення 14гідроксикодеїнону на оксикодон, можуть бути забезпечені, наприклад, каталізатором з донором водню Крім того, в процесі солеутворення швидкість дегідратації 8,14-дипдрокси-7,8-дигідрокодеїнону до 14-гідроксикодеїнону зменшуються з підвищенням рН розчину. Таким чином, в певних втіленнях рН може бути встановлений на рівні від приблизно 1,5 до приблизно 2,5, переважно до приблизно 1,8, (наприклад, рН менший, ніж 1) за допомогою придатного основного агента, наприклад, гідроксиду натрію. Це в подальшому зводить до мінімуму утворення 14-пдроксикодеїнону з 8,14-дигідрокси7,8-дигідрокодеїнону в процесі кристалізації. Переважно регулювання рН здійснюють після стадії гідрування, але перед видаленням каталізатора та виділенням оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон у кількості, меншій ніж 25млн.ч. В певних втіленнях може бути необхідним здійснювати спосіб згідно представленого винаходу або одну або декілька важливих стадій в способі даного винаходу більше ніж один раз для того, щоб зменшити кількість 14-гідроксикодеїнону до бажаного рівня, наприклад, менше ніж приблизно 10млн.ч., або менше ніж приблизно 5млн.ч. В певних втіленнях представленого винаходу композиції гідрохлориду оксикодону можуть бути одержані певними альтернативними способами Такі альтернативні способи переважно приводять композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч. Один такий альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14гідроксикодеїнону, і полягає в оксидуванні композиції тебаїну з утворенням композиції 14гідроксикодеїнону, причому оксидування здійснюють при відповідному рН для того, щоб звести до мінімуму або виключити утворення 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону в композиції 14пдроксикодеїнону; гідруванні композиції 14гідроксикодеїнону з утворенням композиції основи оксикодону та перетворенні композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч 14гідроксикодеїнону. Другий альтернативний спосіб призначений для одержання 14-гідроксикодеїнону i полягає в 86411 18 оксидуванні композиції тебаїну з утворенням композиції 14-пдроксикодеїнону, причому оксидування здійснюють при відповідному рН для того, щоб звести до мінімуму або виключити утворення 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону в композиції 14гідроксикодеїнону. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону і полягає у взаємодії композиції основи оксикодону з кислотою, що має вищий рН, ніж хлористоводнева кислота, з утворенням відповідної кислотноадитивної солі оксикодону, та перетворенні кислотно-адитивної солі оксикодону на гідрохлорид оксикодону. В цьому втіленні кислота може вибиратись з групи, яка включає винну кислоту, щавлеву кислоту, фумарову кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту та їх суміші. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., і полягає у взаємодії композиції основи оксикодону, що містить 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон, з речовиною, яка переважно видаляє 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон порівняно з основою оксикодону; та перетворенні композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. В переважних втіленнях ця взаємодіюча речовина може бути у вигляді гелю. В подальших втіленнях взаємодія може включати пропускання розчину, який містить композицію основи оксикодону, через речовину або може включати утворення суспензії з композиції основи оксикодону та гелю. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., і полягає у тому, що композицію основи оксикодону, яка містить 8,14-дигідрокси-7,8дигідрокодеїнон, піддають хроматографічному розділенню для переважного видалення 8,14дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнону у порівнянні з основою оксикодону; з подальшим перетворенням композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. В переважних втіленнях хроматографічне розділення здійснюють з псевдорухомим шаром. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25 млн.ч., і полягає у взаємодії композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон, з речовиною, яка переважно видаляє 14-гідроксикодеїнон у порівнянні з гідрохлоридом оксикодону; та виділенні композиції гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. В переважних втіленнях ця взаємодіюча речовина може бути у вигляді гелю. В подальших втіленнях взаємодія може включати пропускання розчину, який містить композицію гідрохлориду оксикодону, через речовину або може включати утворення суспензії з композиції гідрохлориду оксикодону та гелю. 19 Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., і полягає у тому, що композицію гідрохлориду оксикодону, яка містить 14гідроксикодеїнон, піддають хроматографічному розділенню для переважного видалення 14гідроксикодеїнону у порівнянні з гідрохлоридом оксикодону; та виділяють композицію гідрохлориду оксикодону, що містить менше ніж 25 млн.ч. 14гідроксикодеїнону. В переважних втіленнях хроматографічне розділення здійснюють з псевдорухомим шаром. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., і полягає у взаємодії в придатному розчиннику композиції основи оксикодону, яка містить 8,14-дипдрокси-7,8-дигідрокодеїнон, з борованою полістирольною смолою; та перетворенні композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону, що має менше ніж 25млн.ч 14-гідроксикодеїнону. Переважно реакцію здійснюють при температурі нижче 20°С. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону і полягає у взаємодії в придатному розчиннику композиції основи оксикодону з борованою полістирольною смолою; та перетворенні композиції основи оксикодону на композицію гідрохлориду оксикодону. Переважно реакцію здійснюють при температурі нижче 20°С. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., і полягає в поєднанні хлористоводневої кислоти та композиції основи оксикодону, яка містить 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон, в розчиннику з утворенням розчину; та наступному сушінні при розпилюванні розчину з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., і полягає в поєднанні хлористоводневої кислоти та композиції основи оксикодону, яка містить 8,14-дигідрокси-7,8-дигідрокодеїнон, в розчиннику з утворенням розчину; та ліофілізації розчину з утворенням композиції гідрохлориду оксикодону, яка містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону і полягає в поєднанні хлористоводневої кислоти та композиції основи оксикодону в розчиннику з утворенням розчину; та наступному сушінні при розпилюванні розчину з утворенням гідрохлориду оксикодону. Інший альтернативний спосіб призначений для одержання композиції гідрохлориду оксикодону і полягає в поєднанні хлористоводневої кислоти та композиції основи оксикодону в розчиннику з утворенням розчину; та ліофілізації розчину з утворенням гідрохлориду оксикодону. 86411 20 Гідрохлорид оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., може бути введений у фармацевтичні дозовані форми, наприклад, шляхом змішування гідрохлориду оксикодону, який містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., із звичайними ексціпієнтами, тобто, фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними носіями. Для оральних композицій дозовані форми можуть забезпечувати уповільнене вивільнення активної речовини. Придатні фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежуються ними: спирти, гуміарабік, рослинні масла, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатинований гель, вуглеводи, такі як лактоза, амілоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк, кремнієва кислота, в'язкі парафіни, парфумерні масла, моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, пентаеритритові естери жирних кислот, гідроксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон і т.п.Фармацевтичні композиції можуть піддаватися стерилізації та, при необхідності, змішуванню з допоміжними агентами, наприклад, мастильними речовинами, дезінтегрантами, консервантами, стабілізаторами, змочувальними агентами, емульгаторами, солями для буферів, що впливають на осмотичний тиск, барвниками, смаковими добавками та/або ароматизаторами і т.п.Композиції, які призначені для орального застосування, можуть бути одержані за будь-якою методикою, відомою в даній галузі, і такі композиції можуть містити один або кілька агентів, вибраних з групи, яка складається з інертних, нетоксичних фармацевтично прийнятних ексціпієнтів, які є придатними для виробництва таблеток. Такі ексціпієнти включають, наприклад, інертний розбавник, такий як лактоза; агенти гранулювання або дезінтеграції, такі як кукурудзяний крохмаль; в'яжучі агенти, такі як крохмаль; та мастильні агенти, такі як стеарат магнію. Таблетки можуть не мати покриття, або вони можуть бути покритими відомими способами для покращення зовнішнього вигляду або затриманого вивільнення активних інгредієнтів. Композиції для орального застосування можуть також бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний з інертним розбавником. Оральні дозовані форми представленого винаходу можуть бути у формі таблеток (уповільненого вивільнення та/або швидкого вивільнення), великих таблеток, лозенге, порошків або гранул, твердих або м'яких капсул, мікрочастинок (наприклад, мікрокапсул, мікросфер і т.п.), буккальних таблеток, супозиторіїв, розчинів, суспензій і т.п. В певних втіленнях представлений винахід стосується способу лікування болю шляхом введення пацієнту дозованих форм, описаних вище. Коли дозована форма згідно з представленим винаходом призначена для орального вживання, вона містить від приблизно 10мг до приблизно 320мг гідрохлориду оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч. Особливо переважні дозовані форми для дворазового прийому на добу містять близько 5мг, близько 10мг, близько 15мг, близько 20мг, близько 30мг, близько 40мг, близько 50мг, близько 60мг, 21 близько 80мг, близько 100мг або близько 160мг. Особливо переважні дозовані форми для одноразового прийому на добу містять близько 10мг, близько 20мг, близько 30мг, близько 40мг, близько 60мг, близько 80мг, близько 100мг, близько 120мг, близько 160мг або близько 320мг. Гідрохлорид оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон у кількості менше ніж 25млн.ч., може також вводитися в композицію з відповідними фармацевтично прийнятними ексціпієнтами для забезпечення уповільненого вивільнення гідрохлориду оксикодону, який містить 14-гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч. Такі композиції можуть бути одержані у відповідності з [патентами США №№5,266,331; 5,508,042; 5,549,912 та 5,656,295]. Гідрохлорид оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч., може бути введений в рецептуру композиції уповільненого вивільнення для орального призначення у вигляді будь-яких придатних таблеток, таблеток з покриттям або мікрогранул, відомих фахівцеві в даній галузі. Дозована форма уповільненого вивільнення може включати речовину, що забезпечує уповільнене вивільнення, яка включена в матрицю разом з оксикодоном або його сіллю. Дозована форма уповільненого вивільнення може необов'язково містити частинки, які містять оксикодон, що має вміст 14-гідроксикодеїнону на рівні менше ніж 25млн.ч. В певних втіленнях частинки мають діаметр від приблизно 0,1мм до приблизно 2,5мм, переважно від приблизно 0,5мм до приблизно 2мм. Переважно частинки вкриті плівкою з речовини, що дає можливість виділяти активну речовину з безперервною швидкістю у водному середовищі. Плівкове покриття вибирають таким чином, щоб досягти, в комбінації з іншими встановленими властивостями, бажаних властивостей вивільнення. Композиції покриття для забезпечення уповільненого вивільнення згідно з представленим винаходом повинні переважно бути здатними утворювати міцну, суцільну плівку, яка є гладкою та гарної якості, здатною утримувати пігменти та інші добавки, а також нетоксичною, інертною та нелипкою. В певних втіленнях представленого винаходу використовують гідрофобну речовину для покриття інертних фармацевтичних мікрогранул, таких як мікрогранули Nu pariel розміром 18/20 меш, і велика кількість одержаних твердих мікрогранул уповільненого вивільнення може після цього поміщатися в желатинову капсулу в кількості, достатній для забезпечення ефективної дози уповільненого вивільнення при прийомі всередину та контактуванні з навколишніми рідинами, наприклад, шлунковою рідиною або середовищем розчинення. Композиції мікрогранул уповільненого вивільнення згідно представленого винаходу повільно вивільняють активну речовину даного винаходу, наприклад, коли їх проковтують, і вони піддаються дії шлункової, а потім кишкової рідини. Профіль уповільненого вивільнення композицій згідно винаходу можна змінювати, наприклад, змінюючи кількість покриття гідрофобною речовиною, змінюючи спосіб, яким додають пластифікатор до гідрофобної речовини, змінюючи кількість пласти 86411 22 фікатора відносно гідрофобної речовини, шляхом включення додаткових інгредієнтів або ексціпієнтів, шляхом зміни способу виробництва, i т.д. Профіль розчинення кінцевого продукту може також змінюватися, наприклад, шляхом збільшення або зменшення товщини уповільнюючого покриття. Сфероїди або мікрогранули, покриті агентом(ами) на даний час одержують, наприклад, розчиненням агенту(ів) у воді з наступним напиленням розчину на субстрат, наприклад, на мікрогранули Nu pariel розміром 18/20 меш, використовуючи Wuster вставку. Необов'язково перед покриттям мікрогранул також додають додаткові інгредієнти для того, щоб сприяти зв'язуванню активної речовини з мікрогранулами та/або щоб забарвити розчин і т.п.. Наприклад, продукт, який включає гідроксипропілметилцелюлозу ι т.п.з барвником або без нього (наприклад, Opadry®, наявний в продажу від компанії Colorcon, Inc.) можна додавати до розчину, і розчин змішувати (наприклад, протягом приблизно 1 години) перед його застосуванням на мікрогранулах. Одержаний покритий субстрат, в цьому прикладі - мікрогранули, можна потім необов'язково покривати захисним агентом для відокремлення активних(ої) речовин(и) від покриття, що забезпечує уповільнене вивільнення. Прикладом придатного захисного агенту є агент, який містить гідроксипропілметилцелюлозу. Однак, може використовуватися будьякий відомий в даній галузі плівкоутворювач. Захисний агент переважно не повинен впливати на швидкість розчинення кінцевого продукту. Мікрогранули можна потім покривати водною дисперсією гідрофобної речовини. Водна дисперсія гідрофобної речовини переважно додатково включає ефективну кількість пластифікатора, наприклад триетилцитрату. Можуть використовуватися попередньо утворені водні дисперсії етилцелюлози, такої як Aquacoat® або Surelease®. Якщо використовують Surelease®, немає необхідності окремо додавати пластифікатор. Альтернативно, можуть використовуватися попередньо утворені водні дисперсії акрилових полімерів, таких як Eudragit®. Розчини покриттів згідно представленого винаходу переважно містять, крім плівкоутворювача, пластифікатора системи розчинників (тобто, води), барвник для забезпечення приємного зовнішнього вигляду та можливості відрізняти продукт. Барвник можна додавати до розчину терапевтично активного агента замість або на додаток до водної дисперсії гідрофобної речовини. Наприклад, для Aquacoat® забарвлення може досягатись шляхом використання дисперсій барвників на основі спирту або пропіленгліколю, змеленого алюмінієвого пігменту та речовин, які забезпечують непрозорість, таких як діоксид титану, шляхом додавання барвника із зсувом до розчину водорозчинного полімеру з наступним застосуванням низького зсуву до пластифікованого Aquacoat®. Альтернативно, можна використовувати будь-який придатний спосіб надання забарвлення композиціям представленого винаходу. Придатними інгредієнтами для надання забарвлення композиціям у випадку 23 використання водної дисперсії акрилового полімеру є діоксид титану та кольорові пігменти, такі як пігменти на основі оксиду заліза. Однак, введення пігментів може підвищувати уповільнювальну дію покриття. Пластифіковану гідрофобну речовину можна наносити на субстрат, який містить агент(и), що розпилюється(ються) з використанням будь-якого відомого розпилювального пристрою. В переважному варіанті способу застосовують систему Wurster з псевдозрідженим шаром, в якій струмінь повітря, що вприскується знизу, надає текучість речовині ядра та впливає на сушіння під час набризкування покриття з акрилового полімеру. Може бути нанесена така кількість гідрофобної речовини, яка є достатньою для вивільнення попередньо визначеної кількості агента(ів) при обробці вкритого субстрату водними розчинами, наприклад, шлунковою рідиною. Після покриття гідрофобним матеріалом необов'язково наносять на мікрогранули подальше покриття з плівкоутворювача, такого як Opadry®. Таке покриття застосовують, якщо воно є, для того, щоб суттєво зменшити агломерацію мікрогранул. На вивільнення агенту(ів) з композиції уповільненого вивільнення згідно з представленим винаходом можна в подальшому впливати, тобто, регулювати необхідну швидкість, шляхом додавання одного або декількох агентів, що модифікують вивільнення, або шляхом забезпечення одного або декількох проходів через покриття. Співвідношення гідрофобної речовини до водорозчинної речовини визначається, серед інших факторів, необхідною швидкістю вивільнення та параметрами розчинності вибраних речовин. Речовинами, що модифікують вивільнення, які діють як пороутворювачі, можуть бути органічні або неорганічні речовини, які включають речовини, що можуть розчинятися екстрагуватися або вилужуватися з покриття в середовище використання. Пороутворювачі можуть містити одну або декілька гідрофільних речовин, таких як гідроксипропілметилцелюлоза. Покриття для уповільненого вивільнення згідно даного винаходу можуть також включати активатори розпаду, такі як крохмаль та камедь. Покриття для уповільненого вивільнення згідно даного винаходу можуть також включати речовини, придатні для утворення мікропористого тонкого шару в середовищі використання, такі як полікарбонати, що складаються з лінійних поліестерів карбонової кислоти, в яких карбонатні групи повторно зустрічаються в полімерному ланцюзі. Агент, що модифікує вивільнення, може також містити напівпроникний полімер. В певних переважних втіленнях агент, що модифікує вивільнення, вибирають з гідроксипропілметилцелюлози, лактози, стеаратів металів та сумішей будь-яких вищезгаданих речовин. Покриття для уповільненого вивільнення згідно даного винаходу можуть також містити засоби виходу, які включають, принаймні, один прохід, отвір і т.п.Прохід може створюватися такими методами, які [описані в патентах США №3,845,770; 3,916,8989; 4,063,064 та 4,088,864]. 86411 24 МАТРИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ В інших втіленнях представленого винаходу уповільнене вивільнення композиції досягається шляхом застосування матриці, яка необов'язково має покриття для уповільненого вивільнення, як описується тут. Придатність речовин для включення в матрицю уповільненого вивільнення може залежати від використовуваного способу утворення матриці. Наприклад, матриця, крім гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, менше ніж 25млн.ч., може включати: - гідрофільні та/або гідрофобні речовини, такий як камеді, етери целюлози, акрилові смоли, речовини, що походять від білків; перелік не обмежується лише вказаними речовинами, і будь-яка фармацевтично прийнятна гідрофобна або гідрофільна речовина, яка здатна забезпечувати уповільнене вивільнення і яка плавиться (або розм'якшується до ступеня, необхідного для того, щоб її можна було піддавати екструзії) може використовуватися у відповідності з представленим винаходом. - легко засвоювані, заміщені або незаміщені вуглеводні з довгим ланцюгом (С8-С50, особливо С12-С40), такі як жирні кислоти, жирні спирти, гліцерилові естери жирних кислот, мінеральні та рослинні масла і воски та стеариновий спирт; і поліалкіленгліколі. Серед цих полімерів перевага надається акриловим полімерам, особливо Eudragit® RSPO, етерам целюлози, особливо гідроксиалкілцелюлозам та карбоксиалкілцелюлозам. Оральна дозована форма може містити від 1% до 80% (за вагою) принаймні однієї гідрофільної або гідрофобної речовини. Коли гідрофобною речовиною є вуглеводень, він переважно має температуру плавлення між 25 та 90°С. Серед вуглеводневих речовин з довгим ланцюгом перевага надається жирним (аліфатичним) спиртам. Оральна дозована форма може містити до 60% (за вагою) щонайменше одного засвоюваного вуглеводню з довгим ланцюгом. Переважно оральна дозована форма містить до 60% (за вагою) щонайменше одного поліалкіленгліколю. Гідрофобну речовину переважно вибирають з групи, в яку входять алкілцелюлози, полімери та співполімери акрилової та метакрилової кислот, шелак, зеїн, гідрована касторова олія, гідрована рослинна олія або їх суміші. В певних переважних втіленнях представленого винаходу гідрофобною речовиною є фармацевтично прийнятний акриловий полімер, включаючи, але не обмежуючись ними: співполімери акрилової та метакрилової кислот, метилметакрилат, метилметакрилати! співполімери, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, аміноалкілметакрилатні співполімери, полі(акрилова кислота), полі(метакрилова кислота), співполімер метакрилової кислоти та алкіламіну, полі(метилметакрилат), полі(метакрилова кислота)(ангідрид), поліметакрилат, поліакриламід, полі(метакрилової кислоти)(ангідрид) та гліцидилметакрилатні співполімери. В інших втіленнях гідрофобну речовину вибирають з речовин, таких як 25 гідроксиалкілцелюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, та їх суміші. Переважними гідрофобними речовинами є водонерозчинні речовини з більш або менш чіткими гідрофільними та/або гідрофобними тенденціями. Переважно гідрофобні речовини, придатні для використання у винаході, мають температуру плавлення від приблизно 25 до приблизно 200°С, переважно від приблизно 45°С до приблизно 90°С. Особливо гідрофобна речовина може містити природний або синтетичний воски, жирні спирти (такі як лауриловий, міристиловий, стеариловий, цетиловий або переважно цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи, але не обмежуючись ними: естери жирних кислот, гліцериди жирних кислот (моно-, ди-, та тригліцериди), гідровані жири, вуглеводні, звичайні воски, стеаринова кислота, стеариновий спирт та гідрофобні та гідрофільні речовини, що мають вуглеводневий каркас. Придатні воски включають, наприклад, бджолиний віск, гліковакс, касторовий віск та карнаубський віск. Для цілей представленого винаходу соскоподібна речовина визначається як будь-яка речовина, яка є зазвичай твердою при кімнатній температурі і має температуру плавлення від приблизно 25 до приблизно 100°С. Придатні гідрофобні речовини, які можуть використовуватися у відповідності з даним винаходом, включають засвоювані, заміщені або незаміщені вуглеводні з довгим ланцюгом (С8-С50, особливо С12-С40), такі як жирні кислоти, жирні спирти, гліцерилові естери жирних кислот, мінеральні та рослинні масла і природні та синтетичні воски. Перевага надається вуглеводням, що мають температуру плавлення між 25 та 90°С. В певних втіленнях винаходу серед вуглеводневих речовин з довгим ланцюгом перевага надається жирним (аліфатичним) спиртам. Оральна дозована форма може містити до 60% (за вагою) щонайменше одного засвоюваного вуглеводню з довгим ланцюгом. В матричну композицію переважно включають комбінацію з двох або декількох гідрофобних речовин. Якщо включають додаткову гідрофобну речовину, її переважно вибирають з природних та синтетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів та їх сумішей. Приклади включають бджолиний віск, карнаубський віск, стеаринову кислоту та стеариловий спирт. Цей перелік не означає обмежень. Одна з особливо придатних матриць містить принаймні одну водорозчинну гідроксиалкілцелюлозу, принаймні один С12-С36, переважно С14-С22, аліфатичний спирт та, необов'язково, принаймні один поліалкіленгліколь. Принаймні однією гідроксиалкілцелюлозою переважно є гідрокси(С1С6)алкілцелюлоза, така як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та, особливо, гідроксиетилцелюлоза. Кількість принаймні однієї гідроксиалкілцелюлози в представленій оральній дозованій формі буде визначатись, серед інших, за точно встановленою швидкістю вивільнення гідрохлориду оксикодону. Принаймні одним аліфатичним спиртом може бути, наприклад, лауриловий спирт, міристиловий спирт або стеарино 86411 26 вий спирт. В особливо переважних втіленнях оральної дозованої форми, однак, принаймні одним аліфатичним спиртом є цетиловий спирт або цетостеариловий спирт. Кількість принаймні одного аліфатичного спирту в представленій оральній дозованій формі буде визначатись, як вказано вище, за точно встановленою швидкістю вивільнення опіоїдоксикодону. Вона також буде залежати від того, чи присутній принаймні один поліалкіленгліколь в оральній дозованій формі, чи він є відсутнім. За відсутності принаймні одного поліалкіленгліколю, оральна дозована форма переважно містить між 20% та 50% (за вагою) принаймні одного аліфатичного спирту. Коли в оральній дозованій формі присутній принаймні один поліалкіленгліколь, спільна вага принаймні одного аліфатичного спирту та принаймні одного поліалкіленгліколю переважно складає між 20% та 50% (за вагою) від загальної ваги дозованої форми. В одному з втілень співвідношення, наприклад, принаймні однієї гідроксиалкілцелюлози або акрилової смоли до принаймні одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю, визначене в (ваг./ваг.), переважно складає від 1:2 до 1:4, з особливо переважним співвідношенням в інтервалі між 1:3 та 1:4. Принаймні одним поліалкіленгліколем може бути, наприклад, поліпропіленгліколь або поліетиленгліколь, якому надається перевага. Середньочислова молекулярна вага принаймні одного поліалкіленгліколю переважно становить між 1 000 та 15 000, особливо між1 500 та 12 000. Інша придатна матриця уповільненого вивільнення повинна містити алкілцелюлозу (особливо етилцелюлозу), С12-С36 аліфатичний спирт і, необов'язково, поліалкіленгліколь. В іншому переважному втіленні матриця включає фармацевтично прийнятну комбінацію принаймні двох гідрофобних речовин. Крім згаданих вище інгредієнтів матриця уповільненого вивільнення може також містити відповідні кількості інших речовин, наприклад, розбавників, змащувачів, в'яжучих, допоміжних засобів гранулювання, барвників, смакових добавок та ковзних засобів, які є звичайними у фармацевтичній галузі. МАТРИЦЯ - МІКРОЧАСТИНКИ Для того, щоб сприяти одержанню твердих оральних дозованих форм уповільненого вивільнення згідно винаходу може використовуватись будь-який спосіб одержання матричних композицій, відомих фахівцеві в даній галузі. Наприклад, введення в матрицю може здійснюватися, наприклад, шляхом (а) формування гранул, які містять принаймні одну водорозчинну гідроксиалкілцелюлозу та гідрохлорид оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон в кількості менше ніж 25млн.ч.; (b) змішування гранул, що містять гідроксиалкілцелюлозу, з принаймні одним С12-С36 аліфатичним спиртом; і (с) необов'язково, ущільнення та формування гранул. Переважно гранули формують вологою грануляцією гранул гідроксиалкілцелюлози з водою. Ще в одному альтернативному втіленні агент сферонізації разом з активною речовиною можна 27 сферонізувати з утворення сфероїдів. Переважним агентом сферонізації є мікрокристалічна целюлоза. Придатною мікрокристалічною целюлозою є, наприклад, продукт, який продається під назвою Avicel РН 101 (Trade Mark, FMC Corporation). В таких втіленнях крім активного інгредієнта та агента сферонізації сфероїди можуть також містити зв'язувальну речовину. Придатні зв'язувальні речовини, такі як водорозчинні полімери з низькою в'язкістю, будуть добре відомі фахівцеві у фармацевтичній галузі. Однак, перевага надається водорозчинній гідрокси(нижчий алкіл)целюлозі, такій як гідроксипропілцелюлоза. Додатково (або альтернативно) сфероїди можуть містити водонерозчинний полімер, особливо акриловий полімер, акриловий співполімер, такий як співполімер метакрилової кислоти та етилакрилату, або етилцелюлозу. В інших втіленнях покриття, що забезпечує уповільнене вивільнення, буде загалом включати гідрофобну речовину, таку як (а) віск, або окремо, або у суміші з жирним спиртом; або (b) шелак або зеїн. МАТРИЦЯ, ОДЕРЖАНА ЕКСТРУЗІЄЮ З РОЗПЛАВУ Матриці уповільненого вивільнення можна також одержувати способами гранулювання з розплаву або екструзії з розплаву. Загалом, спосіб гранулювання з розплаву включає плавлення зазвичай твердої гідрофобної речовини, наприклад, воску, та введення в нього порошкоподібної лікарської речовини. Для одержання дозованої форми уповільненого вивільнення може бути необхідним вводити додаткову гідрофобну речовину, наприклад етилцелюлозу або нерозчинний у воді акриловий полімер, в розплав воскоподібної гідрофобної речовини. Приклади композицій уповільненого вивільнення, одержані гранулюванням з розплаву, можна знайти в [патенті США № 4,861,598]. Додаткова гідрофобна речовина може містити одну або декілька нерозчинних у воді воскоподібних термопластичних речовин, можливо змішаних з однією або декількома воскоподібними термопластичними речовинами, які є менш гідрофобними ніж згадана одна або декілька нерозчинних у воді соскоподібних речовин. Для щоб досягти постійного вивільнення, індивідуальні воскоподібні речовини в композиції повинні бути по суті не здатними до розкладання та нерозчинними в шлунково-кишкових рідинах в процесі початкових фаз вивільнення. Придатними нерозчинними у воді воскоподібними речовинами можуть бути речовини, розчинність яких у воді менша ніж приблизно 1:5,000 (ваг./ваг.). Крім вищезгаданих інгредієнтів матриця уповільненого вивільнення може також містити придатні кількості інших речовин, наприклад, розбавників, мастильних речовин, зв'язувальних речовин, допоміжних засобів гранулювання, барвників, смакових речовин та ковзних речовин, що є звичайними у фармацевтичній галузі. Кількості цих додаткових речовин будуть достатніми для забезпечення бажаного ефекту необхідній композиції. Крім вищезгаданих інгредієнтів матриця уповільненого вивільнення з включеною до неї великою кількістю частинок, отриманих екструзією з роз 86411 28 плаву, може, при необхідності, також містити придатні кількості інших речовин, наприклад, розбавників, мастильних речовин, зв'язувальних речовин, допоміжних засобів гранулювання, барвників, смакових речовин та ковзних речовин, що є звичайними у фармацевтичній галузі в кількості до приблизно 50% від ваги частинок. Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носіїв та ексціпієнтів, що можуть бути використані для виготовлення оральних дозованих форм, описані в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986). МУЛЬТИЧАСТИНКИ, ОТРИМАНІ ЕКСТРУЗІЄЮ З РОЗПЛАВУ Одержання придатної матриці екструзією з розплаву згідно з представленим винаходом може, наприклад, включати стадії змішування гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., разом з щонайменше однією гідрофобною речовиною та, переважно, з додатковою гідрофобною речовиною до одержання гомогенної суміші. Гомогенну суміш потім нагрівають до температури, достатньої для принаймні розм'якшення суміші, достатнього для її екструзії. Одержану гомогенну суміш потім екструдують з утворенням ниток. Екструдат переважно охолоджують і розрізають на велику кількість частинок будь-якими відомими засобами. Мультичастинки потім розділяють на одиничні дози. Екструдат переважно має діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм і забезпечує уповільнене вивільнення терапевтично активного агента протягом часу від приблизно 8 до приблизно 24 годин. Необов'язковий спосіб одержання частинок екструзією з розплаву згідно з представленим винаходом включає безпосереднє відмірювання в екструдер гідрофобної речовини, гідрохлориду оксикодону, який містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., та необов'язкове змішування; нагрівання гомогенної суміші; екструзію гомогенної суміші з утворенням ниток; охолодження ниток, що містять гомогенну суміш; розрізання ниток на частинки, що мають розмір від приблизно 0,1мм до приблизно 12мм; та розділення згаданих частинок на одиничні дози. В цьому аспекті винаходу реалізується відносно безперервний спосіб виробництва. Діаметр щілин екструдера або вихідних отворів може також регулюватись для зміни товщини екструдованих ниток. Крім того, вихідна частина екструдера не повинна бути круглою; вона може бути продовгуватою, прямокутною і т.п.Нитки, що виходять, можна подрібнювати на частинки, використовуючи ніж з гарячою проволокою, різальну машину і т.п. Мультичастинки, одержані екструзією з розплаву, можуть бути, наприклад, у формі гранул, сфероїдів або кульок, в залежності від вихідних отворів екструдера. Для цілей представленого винаходу терміни "мультичастинка(и), одержана(і) екструзією з розплаву", "система мультичастинок, одержаних екструзією з розплаву", "частинки, одержані екструзією з розплаву" будуть стосуватись великої кількості одиничних частинок, переважно в межах інтервалу подібного розміру та/або форми, 29 що містять один або декілька активних агентів та один або декілька ексціпієнтів, переважно включаючи гідрофобну речовину, описану тут. В цьому значенні мультичастинки, одержані екструзією з розплаву, можуть мати розмір в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 12мм в довжину та мати діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм. Крім того, слід розуміти, мультичастинки, одержані екструзією з розплаву, можуть бути будь-якої геометричної форми в межах цього інтервалу розмірів. Альтернативно, екструдат можна просто розрізати на частинки бажаного розміру та розділяти на одиничні дози терапевтично активно агенту без необхідності стадії сферонізації. В одному з переважних втілень оральні дозовані форми одержують шляхом внесення до капсул ефективної кількості мультичастинок, одержаних екструзією з розплаву. Наприклад, мультичастинки, одержані екструзією з розплаву, можна поміщати в желатинову капсулу в кількості, достатній для забезпечення ефективної дози уповільненого вивільнення, при ковтанні та контактуванні зі шлунковою рідиною. В іншому переважному втіленні придатну кількість мультичастинкового екструдату пресують в таблетки для орального застосування, використовуючи стандартне таблетувальне обладнання та стандартні технології. Методики та композиції для виробництва таблеток (пресованих або одержаних плавленням), капсул (твердих та м'яких желатинових капсул) та пігулок також описані в Remington's Pharmaceutical Sciences, (видавник Arthur Osol), 1553-1593(1980). Ще в одному переважному втіленні екструдат може бути сформований в таблетки як викладено в [патенті США № 4,957,681 (Klimesch, та ін.)], описаному в додаткових деталях вище. Необов'язково, на мультичастинкові системи, одержані екструзією з розплаву, або таблетки уповільненого вивільнення можуть наноситися покриття, або на желатинові капсули, що містять мультичастинки, можуть в подальшому наноситися покриття уповільненого вивільнення, такі як покриття, що описані вище. Такі покриття переважно включають достатню кількість гідрофобної речовини для одержання рівня збільшення ваги від приблизно 2 до приблизно 30%, хоча нанесення покриття, між іншим, може в більшій мірі залежати необхідної швидкості вивільнення. Одержані екструзією з розплаву одиничні дозовані форми згідно з представленим винаходом можуть в подальшому включати комбінацію одержаних з розплаву частинок перед заповненням капсул. Крім того, одиничні дозовані форми можуть також включати певну кількість агента швидкого вивільнення для негайного вивільнення. Агент швидкого вивільнення може включатися в желатинову капсулу, наприклад, у вигляді окремих мікрогранул або може наноситися на поверхню мультичастинок після виготовлення дозованих форм (наприклад, покриття уповільненого вивільнення або на основі матриці). Одиничні дозовані форми представленого винаходу можуть також містити комбінацію мікрогранул уповільненого вивільнення 86411 30 та матричні мультичастинки для досягнення бажаного ефекту. Композиції уповільненого вивільнення даного винаходу повільно вивільняють агент(и), коли вони потрапляють в організм та піддаються дії шлункових рідин і потім кишкових рідин. Профіль уповільненого вивільнення композицій, отриманих екструзією, може змінюватися, наприклад, шляхом зміни кількості уповільнювача, тобто, гідрофобної речовини, шляхом зміни кількості пластифікатора по відношенню до гідрофобної речовини, шляхом включення додаткових інгредієнтів або ексціпієнтів, шляхом зміни способу виробництва і т.д. В інших втіленнях винаходу матеріал, екструдований з розплаву, одержують без включення гідрохлориду оксикодону, який містить 14гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., який може додаватись потім до екструдату. Такі композиції зазвичай будуть мати агенти, змішані разом з екструдованою матричною речовиною, і потім суміш будуть піддавати таблетуванню для одержання композиції уповільненого вивільнення ПОКРИТТЯ Дозовані форми представленого винаходу можуть бути необов'язково покриті одною або декількома речовинами, придатними для регулювання вивільнення або для захисту композиції. В одному з втілень покриття забезпечують можливість або рН-залежного або рН-незалежного вивільнення. Залежне від рН покриття призначене для вивільнення активної речовини в бажаній зоні шлунково-кишкового (ШК) тракту, наприклад, в шлунку або в тонкій кишці, так щоб передбачався профіль поглинання, здатний забезпечити пацієнтові знеболювання протягом принаймні восьми годин та переважно близько дванадцяти годин, аж до приблизно двадцяти чотирьох годин. Якщо бажані рНнезалежні покриття, покриття повинно досягати оптимального вивільнення незалежно від змін рН в оточуючій рідині, наприклад, в ШК тракті. Також можливо виготовляти композиції, які вивільняють частину дози в одній бажаній зоні ШК тракту, наприклад, в шлунку, а залишок дози вивільняють в іншій зоні ШК тракту, наприклад, в тонкій кишці. Композиції згідно винаходу, які використовують рН-залежні покриття, для одержання лікарських форм, можуть також надавати ефекту повторної дії за допомогою незахищеної лікарської речовини, покритої кишковим покриттям, яка вивільняється в шлунку, в той час як залишок лікарської речовини, захищеної кишковим покриттям, вивільняється далі вниз по шлунково-кишковому тракту. Покриття, які є залежними від рН, що можуть використовуватися у відповідності з представленим винаходом, включають шелак, ацетатфталат целюлози (АФЦ), полівінілацетатфталат (ПВАФ), фталат гідроксипропілметилцелюлози та співполімери естерів метакрилової кислоти, зеїн і т.п. В певних переважних втіленнях субстрат (наприклад, ядро таблетки, матрична частинка), що містить гідрохлорид оксикодону, який містить 14гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., покривають гідрофобною речовиною, вибраною з (і) алкілцелюлози; (іі) акрилового полімеру або (ііі) 31 їх суміші. Покриття може наноситися у формі органічного або водного розчину або дисперсії. Покриття може наноситися для одержання збільшення ваги від приблизно 2 до приблизно 25% від ваги субстрату для того, щоб одержати бажаний профіль вивільнення. Покриття, одержані з водних дисперсій, детально описані, наприклад, в [патентах США № 5,273,760 та 5,286,493]. Інші приклади композицій уповільненого вивільнення та покриттів, які можуть застосовуватися у відповідності з даним винаходом, включають їх приклади, що описані в [патентах США № 5,324,351; 5,356,467 та,472,712]. АЛКІЛЦЕЛЮЛОЗНІ ПОЛІМЕРИ Целюлозні матеріали та полімери, включаючи алкілцелюлози, є гідрофобними речовинами, які придатні для покриття мікрогранул згідно винаходу. Просто як приклад можна вказати, що переважним алкіл целюлозним полімером є етилцелюлоза, хоча фахівцю буде зрозумілим, що інші целюлозні та/або алкілцелюлозні полімери можна легко застосовувати, окремо або в будь-якій комбінації, як повністю, так і як частину гідрофобного покриття згідно з винаходом. АКРИЛОВІ ПОЛІМЕРИ В інших переважних втіленнях представленого винаходу гідрофобною речовиною, що входить до складу покриття уповільненого вивільнення є фармацевтично прийнятний акриловий полімер, включаючи, але не обмежуючись ними: співполімери акрилової та метакрилової кислот, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилат, ціаноетилметакрилат, полі(акрилова кислота), полі(метакрилова кислота), співполімери метакрилової кислота та алкіламіду, полі(метилметакрилат), поліметакрилат, співполімер полі(метилметакрилату), поліакриламід, співполімер аміноалкілметакрилату, полі(ангідрид метакрилової кислот) та співполімери гліцидилметакрилату. В певних переважних втіленнях акриловий полімер містить один або декілька співполімерів метакрилату амонію. Співполімери метакрилату амонію добре відомі в галузі і описані в NF XVII як повністю полімеризовані співполімери естерів акрилової та метакрилової кислот з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп. Для того, щоб отримати необхідний профіль розчинення, може бути необхідним вводити два або більше співполімерів метакрилату амонію, що мають різні фізичні властивості, такі як різне молярне співвідношення груп четвертинного амонію до нейтральних (мет)акрилових естерів. Певні полімери типу естерів метакрилової кислоти є придатним для одержання рН-залежних покриттів, які можуть використовуватися згідно з представленим винаходом. Наприклад, є ряд співполімерів, синтезованих з діетиламіноетилметакрилату та інших нейтральних метакрилових естерів, також відомих як співполімери метакрилової кислоти або полімерні метакрилати, наявні у продажу як Eudragit® від компанії R5hm Tech, Inc. Існує декілька різних типів Eudragit®. Наприклад, Eudragit® E є прикладом співполімеру метакрилової кислоти, який набухає і розчиняється в кисло 86411 32 му середовищі. Eudragit® L є співполімером метакрилової кислоти, який не набухає при рН6. Eudragit® S не набухає при рН7. Eudragit® RL та Eudragit® RS здатні набухати у воді, і кількість води, що поглинається цими полімерами, залежить від рН, однак, дозовані форми, покриті Eudragit® RL та RS є рН-незалежними. В певних переважних втіленнях акрилове покриття містить суміш глазурей з двох акрилових смол, що наявні у продажу від Rohm Pharma під торговою назвою Eudragit® RL30D та Eudragit® RS30D, відповідно Eudragit® RL30D та Eudragit® RS30D є співполімерами акрилових та метакрилових естерів з низьким вмістом груп четвертинного амонію, молярне співвідношення амонієвих груп до залишкових нейтральних (мет)акрилових естерів становить 1:20 у Eudragit® RL30D та 1:40 у Eudragit® RS30D. Середня молекулярна вага складає близько 150000. Кодові позначення RL (висока проникність) та RS (низька проникність) стосуються властивостей проникності цих агентів. Суміші Eudragit® RL/RS є нерозчинними у воді та шлункових рідинах. Однак, покриття, утворені з них, є здатними до набухання та проникними у водних розчинах та шлункових рідинах. Дисперсії Eudragit® RL/RS згідно даного винаходу можуть змішуватися разом в будь-яких бажаних співвідношеннях для того, щоб в результаті утворити композицію уповільненого вивільнення, що має бажаний профіль розчинності. Необхідні композиції уповільненого вивільнення можуть бути одержані, наприклад, з покриття, яке отримано з 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL та 50% Eudragit® RS, та 10% Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS. Звичайно, фахівцю буде зрозумілим, що можуть також використовуватися інші акрилові полімери, такі як, наприклад, Eudragit® L. ПЛАСТИФІКАТОРИ В тих втіленнях представленого винаходу, в яких покриття містить водну дисперсію гідрофобної речовини, додавання ефективної кількості пластифікатора до водної дисперсії гідрофобної речовини буде додатково покращувати фізичні властивості покриття уповільненого вивільнення. Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру склування і не утворює еластичних плівок при звичайних умовах формування покриття, переважним є включення пластифікатора до складу етилцелюлозного покриття, яке містить покриття уповільненого вивільнення, перед його використанням як покривного матеріалу. Загалом кількість пластифікатора, введеного в розчин покриття залежить від концентрації плівкоутворювача, наприклад, найчастіше від приблизно 1 до приблизно 50% від ваги плівкоутворювача. Однак, концентрація пластифікатора, може бути належним чином визначена лише після ретельного експериментування з розчином конкретного покриття та способом нанесення. Приклади придатних пластифікаторів для етилцелюлози включають водонерозчинні пластифікатори, такі як дибутилсебацинат, діетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат і триацетин, хоча можливо використовувати інші водонероз 33 чинні пластифікатори (такі як ацетильовані моногліцериди, фталатні естери, касторове масло і т.п.). Особливо переважним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози згідно даного винаходу є триетилцитрат. Приклади придатних пластифікаторів для акрилових полімерів згідно даного винаходу включають, але не обмежуються ними, естери лимонної кислоти, такі як триетилцитрат NF XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат, і можливо 1,2пропіленгліколь. Інші пластифікатори, які, як було доведено, є придатними для підвищення еластичності плівок, з розчинів акрилових смол, таких як Eudragit® RL/RS, включають поліетиленгліколі, пропіленгліколь, діетилфталат, касторове масло та триацетин. Особливо переважним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози згідно даного винаходу є триетилцитрат. В подальшому було виявлено, що додавання невеликої кількості тальку зменшує схильність водної дисперсії до злипання в процесі обробки та діє як полірувальний агент. ОСМОТИЧНА ДОЗОВАНА ФОРМА УПОВІЛЬНЕНОГО ВИВІЛЬНЕННЯ Дозовані форми уповільненого вивільнення згідно з представленим винаходом можуть бути також одержані як осмотичні дозовані рецептури. Осмотичні дозовані форми переважно включають двошарове ядро, яке включає шар лікарської речовини (містить гідрохлорид оксикодону, який містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч.) та вивільнювальний або виштовхувальний шар, причому двошарове ядро оточене напівпроникною оболонкою та необов'язково має принаймні один прохід, розташований в ній. Вираз "прохід", використаний в даному винаході, включає щілину, отвір, канал, пору, пористий елемент, через які гідрохлорид оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., може виштовхуватись, дифундувати або мігрувати крізь волокно, капіляри, пористий верхній шар, пористу вставку, мікропористий елемент або пористу композицію. Прохід може також включати сполуку, що руйнується, або вилужується із оболонки в рідке оточуюче середовище використання з одержанням принаймні одного проходу. Зразки сполук для утворення проходу, включають здатну піддаватися руйнуванню полі(гліколеву) кислоту або полі(молочну) кислоту в стінці; желатинове волокно; полівініловий спирт), що видаляється водою; здатні до вилужування сполуки, такі як пороутворюючі полісахариди, що видаляються водою, кислоти, солі та оксиди. Прохід може утворюватись шляхом вилужування сполуки із оболонки, такої як сорбіт, цукроза, лактоза, мальтоза або фруктоза, з утворенням просторових пороподібних проходів уповільненого вивільнення. Дозована форма може вироблятись з одним або декількома проходами, розташованими на відстані один від одного, на одній або декількох поверхнях дозованої форми. Прохід та обладнання для утворення проходу описані в [патентах США №3,845,770; 3,916,899; 4,063,064 та 4,088,864]. Проходи, які мають розміри для уповільненого вивільнення, що сформовані та адаптовані як пори для вивільнен 86411 34 ня, які утворені шляхом водного вилужування для уповільненої швидкості вивільнення, описані в [патентах США № 4,200,098 та 4,285,987]. В певних втіленнях шар лікарської речовини може також містити принаймні один полімерний гідрогель. Полімерний гідрогель може мати середню молекулярну вагу між приблизно 500 та приблизно 6 000 000. Приклади полімерних гідрогелів включають, але не обмежуються ними: мальтодекстриновий полімер, що має формулу (С6Н12О5)n·Н2О, в якій n дорівнює від 3 до 7 500 і який має середньочислову молекулярну вагу від 500 до 125 0000; полі(алкіленоксид), представлений, наприклад, полі(етиленоксид)ом та полі(пропіленоксид)ом, що мають середньовагову молекулярну вагу від 50 000 до 750 000, більш конкретно представлений полі(етиленоксид)ом з середньоваговою молекулярною вагою щонайменше 10 0000, 20 0000, 300 000 або 400 000; (лужний метал)карбоксиалкілцелюлоза, в якій лужним металом є натрій або калій, алкілом - метил, етил, пропіл або бутил, і яка має середньовагову молекулярну вагу від 10 000 до 175 000; та співполімер етилен-акрилової кислоти, включаючи метакрилову кислоту та етакрилову кислоту з середньочисловою молекулярною вагою від 10 000 до 500 000. В певних втіленнях представленого винаходу вивільнювальний або виштовхувальний шар містить осмополімер. Приклади осмополімеру включають, але не обмежуються нею: речовину, вибрану з групи, яка складається з поліалкіленоксиду та карбоксиалкілцелюлози. Поліалкіленоксид має середньовагову молекулярну вагу від 1 000 000 до 10 000 000. Поліалкіленоксид може бути вибраний з групи, яка включає поліметиленоксид, поліетиленоксид, поліпропіленоксид, поліетиленоксид що має середню молекулярну вагу 1 000 000, поліетиленоксид, що має середню молекулярну вагу 5 000 000, поліетиленоксид, що має середню молекулярну вагу 7 000 000, зшитий поліметиленоксид, що має середню молекулярну вагу 1 000 000, та поліпропілен оксид, що має середню молекулярну вагу 1 200 000. Типовий осмополімер карбоксиалкілцелюлозу вибирають з групи, як включає (лужний метал)карбоксиалкілцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, калійкарбоксиметил целюлозу, натрійкарбоксиетил целюлозу, літійкарбоксиметил-целюлозу, натрійкарбоксиетилцелюлозу, карбоксиалкілгідроксиалкілцелюлозу, карбоксиметилгідроксиетилцелюлозу, карбоксиетилгідроксиетилцелюлозу та карбоксиметилгідроксипропілцелюлозу. Осмополімери, використовувані для заміщувального шару, що проявляє градієнт осмотичного тиску через напівпроникну оболонку. Осмополімери всмоктують рідину в дозовану форму і таким чином набухають і збільшуються в об'ємі як осмотичний гідрогель (також відомий як осмогель), в зв'язку з чим виштовхують гідрохлорид оксикодону, який містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., з осмотичної дозованої форми. Виштовхувальний шар може також включати одну або декілька осмотично ефективних сполук, також відомих як осмагенти та як осмотично ефективні розчинені речовини. Вони всмоктують рідину 35 з навколишнього середовища, наприклад, з шлунково-кишкового тракту, в дозовану форму і сприяють кінетиці доставки заміщувального шару. Приклади осмотично активних сполук включають сполуку, вибрану з групи, яка складається з осмотичних солей та осмотичних вуглеводів. Приклади характерних осмагентів включають, але не обмежуються ними: хлорид натрію, хлорид калію, сульфат магнію, фосфат літію, хлорид літію, фосфат натрію, сульфат калію, сульфат натрію, фосфат калію, глюкозу, фруктозу та мальтозу. Виштовхувальний шар може необов'язково включати гідроксипропілалкілцелюлозу, що має середньочислову молекулярну вагу від 9 000 до 450 000. Гідроксипропілалкілцелюлоза представлена сполукою, вибраною з групи, яка включає гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілетилцелюлозу, гідроксипропілізопропіл-целюлозу, гідроксипропілбутилцелюлозу та гідроксипропілпентилцелюлозу. Виштовхувальний шар необов'язково може містити нетоксичний пігмент або барвник. Приклади пігментів або барвників включають, але не обмежуються ними: барвники харчового та медичного призначення (Food and Drug Administration Colorant (FD&C)), такі як FD&C №1 блакитний барвник, FD&C №4 червоний барвник, червоний оксид заліза, жовтий оксид заліза, діоксид титану, вуглецева сажа та індиго. Виштовхувальний шар може також необов'язково містити антиоксидант для інгібування окислення інгредієнтів. Деякі прикладі антиоксидантів включають, але не обмежуються ними: речовину, вибрану з групи, до складу якої входять аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, бутилований гідроксианізол, суміш 2та З-трет-бутил-4гідроксианізола, бутилований гідрокситолуол, ізоаскорбат натрію, дигідрогуаретова кислота, сорбат калію, бісульфат натрію, метабісульфат натрію, сорбінова кислота, аскорбат калію, вітамін Е, 4хлор-2,6-ди-трет-бутилфенол, альфатокоферол та пропілгалат. В певних альтернативних втіленнях дозована форма включає гомогенне ядро, яке містить гідрохлорид оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., фармацевтично прийнятний полімер (наприклад, поліетиленоксид), необов'язково дезінтегрант (наприклад, полівінілпіролідон), необов'язково підсилювач абсорбції (наприклад, жирну кислоту, поверхнево-активну речовину, хелатоутворювальний агент, сіль жовчної кислоти і т.д.). Гомогенне ядро оточене напівпроникною оболонкою, яка має прохід (як визначалось вище) для вивільнення гідрохлориду оксикодону, який містить 14гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч, В певних втіленнях напівпроникна оболонка містить речовину, вибрану з групи, яка складається з полімеру естеру целюлози, полімеру етеру целюлози та полімеру естер-етеру целюлози. Зразком полімеру оболонки є речовина, вибрана з групи, до складу якої входять ацилат целюлози, діацилат целюлози, триацилат целюлози, ацетат целюлози, діацетат целюлози, триацетат целюлози, алкенілати моно-, ди- та трицелюлози та моно-, 86411 36 алкінілати ди- та трицелюлози. Полі(целюлоза), використовувана в даному винаході має середньочислову молекулярну вагу від 20000 до 7 500 000. Додатковими напівпроникними полімерами для цілей даного винаходу є ацетат ацетальдегіддиметилцелюлози, ацетат етилкарбаматцелюлози, ацетат метилкарбаматцелюлози, діацетат целюлози, пропілкарбамат, ацетат діетиламіноацетатцелюлози; напівпроникний поліамід; напівпроникний поліуретан; напівпроникний сульфонований полістирол; напівпроникний зшитий полімер, утворений співосадженням поліаніону та полікатіону, як описано в [патентах США №3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 та 3,546,876]; напівпроникні полімери, як описано Loeb та Sourirajan в [патенті США №3,133,132]; напівпроникні зшиті полістироли; напівпроникний зшитий полі(натрійстиролсульфонат); напівпроникний зшитий полі(вінілбензилтриметиламонійхлорид); та напівпроникні полімери, що мають проникність рідини від 2,5´10-8до 2,5´10-2 (см/часатм), виражену в атмосферах як різниця гідростатичного або осмотичного тиску через напівпроникну стінку. Інші полімери, придатні для застосування в представленому винаході, відомі з [патентів США №. 3,845,770; 3,916,899 та 4,160,020; та з Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. nf W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio]. В певних втіленнях переважно напівпроникна оболонка є нетоксичною, інертною та зберігає свою фізичну та хімічну цілісність в процесі дозування ліків. В певних втіленнях дозована форма містить зв'язувальну речовину. Приклади зв'язувальних речовин включають, але не обмежуються ними, терапевтично прийнятний вініловий полімер, що має середньовіскозиметричну молекулярну вагу від 5 000 до 350 000, представлений речовиною, вибраною з групи, яка включає полі-нвініламід, полі-н-вінілацетамід, полі(вінілпіролідон), також відомий як полі-нвінілпіролідон, полі-н-вінілкапролактон, полі-нвініл-5-метил-2-піролідон та співполімери полі-нвінілпіролідону з речовиною, вибраною з групи, яка складається з вінілацетату, вінілового спирту, вінілхлориду, вінілфториду, вінілбутирату, вініллаурату та вінілстеарату. Інші зв'язувальні речовини включають, наприклад, гуміарабік, крохмаль, желатин та гідроксипропілалкілцелюлозу з середньою молекулярною вагою від 9 200 до 250 000. В певних втіленнях дозована форма містить мастильну речовину, яка може використовуватися в процесі виробництва дозованих форм для запобігання приклеювання до поверхні пуансона або штампа. Приклади зв'язувальних речовин включають, але не обмежуються ними, стеарат магнію, стеарат натрію, стеаринову кислоту, стеарат кальцію, олеат магнію, олеїнову кислоту, олеат калію, каприлову кислоту, стеарилфумарат натрію та пальмітат магнію. В певних переважних втіленнях представлений винахід включає терапевтичну композицію, яка містить кількість гідрохлориду оксикодону, що містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., еквівалентну 10-40мг гідрохлориду окси 37 кодону, від 25 до 500мг полі(алкіленоксиду), що має середню молекулярну вагу від 150 000 до 500 000, від 1 до 50мг полівінілпіролідону, що має середню молекулярну вагу 40 000, та від 0 до приблизно 7,5мг мастильної речовини. СУПОЗИТОРІЇ Композиції уповільненого вивільнення з гідно з представленим винаходом можуть бути виготовлені у вигляді фармацевтичних супозиторіїв для ректального введення, які містять придатну для супозиторіїв основу та гідрохлорид оксикодону, який містить 14-гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч. Одержання композицій супозиторіїв уповільненого вивільнення описане, наприклад, в патенті США №5,215,758. Перед абсорбцією лікарська речовина повинна бути у розчині. У випадку супозиторіїв розчину повинно передувати розчинення основи супозиторію або розплавлення основи з наступним розподіленням лікарської речовини з основи супозиторію в ректальну рідину. Абсорбція лікарської речовини в організмі може змінюватися шляхом зміни основи супозиторію. Таким чином, конкретна основа супозиторію, яка повинна використовуватися в поєднанні конкретною лікарською речовиною, повинна вибиратись, приймаючи до уваги фізичні властивості лікарської речовини Наприклад, лікарські речовини, розчинні в ліпідах, не будуть легко розподілятися в ректальній рідині, а лікарські речовини, що лише незначною мірою розчинні в ліпідній основі, будуть швидко розподілятися в ректальній рідині. Серед різних факторів, що впливають на час розчинення (або швидкість вивільнення) лікарських речовин є площа поверхні лікарської речовини, що контактує при розчиненні з середовищем розчинника, рН розчину, розчинність речовини в конкретному розчиннику та рушійні сили концентрації насичення розчинених речовин в середовищі розчинника. Загалом, факторами, що впливають на абсорбцію лікарських речовин з супозиторіїв, призначених для ректального введення, є: носій супозиторію, рН, при якому відбувається абсорбція, рКа лікарської речовини, ступінь іонізації та розчинність в ліпідах. Вибрана основа супозиторію повинна бути сумісною з активною речовиною даного винаходу. Крім того, основа супозиторію є переважно нетоксичною і такою, що не подразнює слизові оболонки, вона плавиться або розчиняється в ректальних рідинах і є стабільною в процесі зберігання. В певних переважних втіленнях представленого винаходу як для розчинних у воді, так і нерозчинних у воді лікарських речовин основа супозиторію містить воски жирних кислот, вибрані з групи, яка складається з моно-, ди- та тригліцеридів насичених природних жирних кислот з довжиною ланцюга С12-С18. При виготовленні супозиторіїв згідно з представленим винаходом можуть використовуватися інші ексціпієнти. Наприклад, віск може використовуватися для одержання необхідної форми для введення ректальним шляхом. Така система може також використовуватися без воску але з додаванням розбавника, що додається в желатинові 86411 38 капсули як для ректального, так і перорального призначення. Приклади придатних комерційно доступних моно-, ди- та тригліцеридів включають насичені натуральні жирні кислоти з 12-18 атомами вуглецю в ланцюзі, що продаються під торговою назвою Novata ТМ (типи АВ, АВ, В, ВС, BD, BBC, E, BCF, С, D і 299), що виробляються Henkel, та Witepsol ТМ (типи Н5, Н12, Н15, Н175, Н185, Н19, Н32, Н35, Н39, Н42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, Е75, Е76 та Е85), що виробляються Dynamit Nobel. Інші фармацевтично прийнятні основи супозиторіїв можуть бути заміщені в цілому або частково вищезгаданими моно-, ди- та тригліцеридами. Кількість основи в супозиторії визначається розмірами (тобто, реальною масою) дозованої форми, видом основи (наприклад, альгінатом) та використовуваною лікарською речовиною. Загалом кількість основи в супозиторії становить від приблизно 20% до приблизно 90% від загальної ваги супозиторію. Переважно, кількість основи в супозиторії складає від приблизно 65% до приблизно 80% від загальної ваги супозиторію. ДОДАТКОВІ ВТІЛЕННЯ Гідрохлорид оксикодону, що містить 14гідроксикодеїнон в кількості, меншій ніж 25млн.ч., може використовуватися як замінник гідрохлориду оксикодону в будь-якому з існуючих комерційних продуктів, таких як, наприклад, Tylox®, Roxilox®, Roxicet®, Percocet®, Oxycet®, Percodan®, Роксикодон®, OxyContin® та OxylR®. Такі рецептури наведені в переліку в PDR 58-е вид. (2004) та в FDA Orange Book. Наступні приклади ілюструють різні аспекти представленого винаходу. Вони ні в якому разі не повинні тлумачитися як такі, що обмежують формулу винаходу. ПРИКЛАД 1 В прикладі 1 37,7г оксикодону НСІ (35,4г сухої основи, приблизно 500млн.ч. 14гідроксикодеїнону) поміщали в 500мл реакційну колбу Парра і змішували з 0,55г 5% Pd/C каталізатора, на 50% змоченого водою (Johnson Matthey type 87L), та 182,2г 61,9% суміші ізопропанол/вода (ваг./ваг.). Суміш поміщали в інертну атмосферу і нагрівали із збовтуванням до 45-50°С. В процесі розчинення вихідної речовини тиск в колбі знижували до атмосферного і застосовували тиск водню (45 PSIG) протягом 4 годин. Наприкінці водень випускали і розчин залишали нагріватися до кімнатної температури. Наступного дня суміш нагрівали до 75°С для розчинення закристалізованих твердих речовин і потім відсмоктану рідину фільтрували через 0,2мкм PTFE мембрану в 1л циліндричну колбу з охолоджувальним кожухом (оснащення холодильником, атмосфера азоту, механічна мішалка, термопара типу К та запрограмована охолоджувальна рециркуляція). Колбу Парра промивали деіонізованою водою (11,7г), яку додавали до 1л колби через фільтр. Додавали до колби ізопропанол (334,7г), суміш повторно нагрівали при перемішуванні до 75°С та витримували до розчинення будьяких кристалічних речовин. Розчин при перемішуванні охолоджували до 0-10°С більше 8 годин (з 39 лінійною швидкістю) і витримували при 0-10°С протягом 20 годин. Потім кристалічну тверду речовину збирали вакуум-фільтрацією і промивали 107г холодної суміші 95:5 ізопропанол/вода (ваг./ваг.). Для видалення ізопропанолу з продукту речовину переносили в сушильну кювету і поміщали у вакуумну шафу з відкритим контейнером деіонізованої води. Тверду речовину витримували таким чином у вакуумі протягом ночі. Потім речовину сушили у вакуумі при 60°С. Аналіз сухої речовини з використанням способу визначення низького вмісту 14гідроксикодеїнону, описаного в Прикладі 4 нижче, показав в результаті 6млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. Аналіз сухої речовини з використанням способу, описаного в Прикладі 6 нижче, показав < 5 млн.ч. кодеїнону та 8 млн.ч. 14-гідроксикодеїнону. ПРИКЛАД 2 В Прикладі 2 35,0г оксикодону НСІ (33,3г сухої основи, са. 4000млн.ч. 14-пдроксикодеїнону) поміщали в 500мл реакційну колбу Парра та змішували з 0,49г 5% Pd/C каталізатора, на 50% змоченого водою (Johnson Matthey типу 87L) та 159,9г 62,3% суміші ізопропанол/вода. Суміш поміщали в інертну атмосферу і потім нагрівали із збовтуванням до температури 45-50°С. При розчиненні вихідної речовини тиск в колбі знижували до атмосферного і застосовували тиск водню (45 PSIG). Через 5,25 годин збовтування тиск водню знижували і розчин залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш повторно нагрівали наступного дня і гідрування продовжували протягом 4,75 годин. Суміш нагрівали до 75°С і потім відсмоктану рідину фільтрували через 0,2мкм PTFE мембрану в 1л циліндричну колбу з охолоджувальним кожухом (оснащення дистиляційною насадкою, атмосфера азоту, механічна мішалка, термопара типу К та запрограмована охолоджувальна рециркуляція). Колбу Парра промивали деіонізованою водою (11,7г), яку додавали до 1л колби через фільтр. Додавали до колби ізопропанол (295,6г) і суміш нагрівали до кипіння (са. 81°С). Для видалення води та підвищення виходу азеотроп ізопропанол/вода відганяли з колби, отримуючи 305,7г продукту. Додавали свіжий ізопропанол (305,6г) дистиляційну насадку видаляли і замінювали холодильником. Суміш при перемішуванні охолоджували від температури кипіння до 0-10°С більше 8 годин (з лінійною швидкістю) і витримували при 0-10°С протягом 20 годин. Потім кристалічну тверду речовину збирали вакуум-фільтрацією і промивали 107г холодної суміші 95:5 ізопропанол/вода Речовину сушили як описано в Прикладі 1. Аналіз сухої речовини з використанням способу визначення низького вмісту 14гідроксикодеїнону, описаного в Прикладі 4 нижче, показав в результаті