Спосіб отримання піразоло[3,4-d]піримідинових ефірів

1. Спосіб отримання сполуки формули І: 2 3 87026 4 С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1галогеналкілсульфоніл, С1-4галогеналкілтіо, гідро4 карбоксаміду, карбокси, ціано, С2ксил або нітро; або 6алкокси, два суміжних R14, R15, R16 і R17 разом з атомами, з С2-6діалкілкарбоксаміду, С18діалкіламіно, якими вони зв'язані, утворюють 5-, 6- або 7-членну 4діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1конденсовану циклоалкільну, циклоалкенільну або С1-4галогеналкілсульфінілу, С1гетероциклічну групу, де вказана 5-, 6- або 74галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С1членна конденсована група необов'язково заміще4галогеналкілсульфонілу, на галогеном; 4галогеналкілтіо, галогену, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро; R18 являє собою Н, С1-5ацил, С2-6алкеніл, C1-8алкіл, 13 R являє собою С1-5ацил, С1-6ацилсульфонамід, С1-4алкілкарбоксамід, С2-6алкініл, С1С1-5ацилокси, С2-6алкеніл, С1-4алкокси, C1-8алкіл, 4алкілсульфонамід, карбо-С1-6алкокси, карбоксаС1-4алкіламіно, С1-6алкілкарбоксамід, С1мід, карбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С2С2-6алкініл, С14алкілтіокарбоксамід, 6діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил або феС1-4алкілсульфініл, С1ніл, і де вказаний гетероарил або феніл необов'яз4алкілсульфонамід, ково заміщений 1-5 замісниками, незалежно виб4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїл, С1раними з С1-4алкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С24алкілуреїл, аміно, арилсульфоніл, карбамімідоїл, карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С2-8діалкіламіно, галогену, С16алкінілу, С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілокси, С24галогеналкокси, С1-4галогеналкілу і гідроксилу; R24 являє собою Н, C1-8алкіл, С3-7циклоалкіл, феС2-6діалкілкарбоксамід, С26діалкіламіно, діалкілтіокарбоксамід, гуанідиніл, галоген, С1ніл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необо6 в'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з С1-4галогеналкіл, С14галогеналкокси, С1групи, що включає С1-5ацил, С1-5ацилокси, С24галогеналкілсульфініл, 4галогеналкілсульфоніл, С1-4галогеналкілтіо, гете6алкеніл, С1-4алкокси, С1-7алкіл, С1-4алкіламіно, С1роцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілсульфоС1-4алкілтіокарбоксамід, С14алкілкарбоксамід, С1-4алкілсульфініл, С1ніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероари4алкілсульфонамід, лкарбоніл, гідроксил, нітро, С4-7оксоциклоалкіл, 4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїл, С1фенокси, феніл, сульфонамід, сульфонову кисло4алкілуреїл, аміно, карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, ту або тіол; і де вказані С1-5ацил, С1карбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С2-8діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксамід, С2-6діалкілтіокарбоксамід, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С16ацилсульфонамід, С2-6діалкілсульфонамід, С1-4алкілтіоуреїл, С1С1-6алкілсульфонамід, С14алкіламіно, С1-4галогеналкіл, С14алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, арилсульфоніл, кар4галогеналкокси, бамімідоїл, С2-6діалкіламіно, гетероцикліл, гетероС14галогеналкілсульфініл, циклілкарбоніл, гетероарил, фенокси і феніл неС1-4галогеналкіл, С14галогеналкілсульфоніл, обов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними 4галогеналкілтіо, галоген, гетероарил, гетероцикз С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1ліл, гідроксил, гідроксиламіно, нітро, феніл, феноС1-7алкілу, С1-4алкіламіно, С1кси і сульфонову кислоту, де вказані С1-4алкокси, 4алкокси, С2-6алкінілу, С1С1-7алкіл, С1-4алкіламіно, гетероарил, феніл і фе4алкілкарбоксаміду, нокси, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісС1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, никами, вибраними з групи, що включає С1-5ацил, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С1С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкілокси, С2С1-4алкілкарбоксамід, С14алкіламіно, С1-4алкілсульфонамід, С16діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, галогену, 4алкілтіокарбоксамід, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С14алкілсульфініл, С1-4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1С1-4алкілтіоуреїл, С1-4алкілуреїл, аміно, карбо-С14галогеналкілсульфінілу, карбоксамід, карбокси, ціано, С34галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, ге6алкокси, С2-8діалкіламіно, С2тероарилу, гетероциклілу, гідроксилу, нітро, фені7циклоалкіл, лу і фосфоноокси; і де вказані С1-7алкіл і С16діалкілкарбоксамід, С2-6діалкілтіокарбоксамід, С2С1-4алкілтіоуреїл, С14алкілкарбоксамід, кожний, необов'язково заміщені 6діалкілсульфонамід, 1-5 замісниками, вибраними з С1-4алкокси і гідроС1-4галогеналкіл, С14галогеналкокси, кси; або С14галогеналкілсульфініл, С1-4галогеналкіл, С1R13 являє собою групу формули (А): 4галогеналкілсульфоніл, 4галогеналкілтіо, галоген, гетероцикліл, гідроксил, гідроксиламіно, нітро і феніл; r p R18 R25, R26 і R27, кожний незалежно, являють собою Н або C1-8алкіл; O m має значення 0, 1, 2, 3 або 4; , ( A) n має значення 0 або 1; і R14, R15, R16 і R17, кожний незалежно, являють сор і r, кожний незалежно, мають значення 0, 1, 2 бою Н, С1-5ацил, С1-5ацилокси, С2-6алкеніл, С1або 3; C1-8алкіл, С1-4алкілкарбоксамід, С24алкокси, при цьому у вказаному способі здійснюють взає6алкініл, С1-4алкілсульфонамід, С1-4алкіл сульфініл, модію сполуки формули II: С алкілсульфоніл, С алкілтіо, С алкілуреїл, 1-4 1-4 1-4 карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С2-6діалкілкарбоксамід, галоген, С1С1-4галогеналкіл, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфініл, 5 87026 6 13. Спосіб за п. 1, де молярне відношення сполуки R10 формули II до сполуки формули III складає близько 1:1. HN 14. Спосіб за п. 1, де: R2 являє собою -C(O)O-R24; 5 R N R3 являє собою Н; N R5 являє собою Н; N R10 являє собою Н; R14 R16 R13 являє собою С1-5ацил, С1-6ацилсульфонамід, С1-5ацилокси, С2-6алкеніл, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С1-4алкіламіно, С1-6алкілкарбоксамід, С1С2-6алкініл, С14алкілтіокарбоксамід, R17 R15 С1-4алкілсульфініл, С14алкілсульфонамід, 4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїл, С1R13 4алкілуреїл, аміно, арилсульфоніл, карбамімідоїл, , II карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, із сполукою формули III: С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілокси, С2R2 С2-6діалкілкарбоксамід, С26діалкіламіно, гуанідиніл, галоген, С16діалкілтіокарбоксамід, 4галогеналкокси, С1-4галогеналкіл, С1-4галогеналкіл N сульфініл, С1-4галогеналкілсульфоніл, С1n (R1)m 4галогеналкілтіо, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілсульфоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероарилкарбоніл, гідроксил, нітро, С4-7оксоциклоалкіл, фенокси, феніл, сульфонамід, R3 сульфонову кислоту або тіол; OH R14, R15, R16, і R17, кожний незалежно, являють , III собою Н, С2-6алкеніл, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С2в присутності тризаміщеного фосфіну і сполуки 6алкініл, ціано, галоген, С1-4галогеналкокси, С1формули А': 4галогеналкіл, гідроксил або нітро; O n має значення 1; і m має значення 0. R' O N 15. Спосіб за п. 1 де: R'' O N R2 являє собою -C(O)O-R24; R3 являє собою Н; O R5 являє собою Н; , А' R10 являє собою Н; де R' і R", кожний незалежно, являють собою С1R13 являє собою метилсульфоніл; 10алкіл або С3-7циклоалкіл; R14 являє собою F; з отриманням сполуки формули І. R15, R16 і R17, кожний, являють собою Н; 2. Спосіб за п. 1, де вказаний тризаміщений фосR24 являє собою проп-2-іл; фін являє собою трифенілфосфін. n має значення 1; і 3. Спосіб за п. 1, де R' і R" обидва являють собою m має значення 0. проп-2-іл. 16. Спосіб за п. 1, де вказану сполуку формули II 4. Спосіб за п. 1, де вказаний фосфін додають в отримують способом, в якому здійснюють взаємодві або більше порцій. дію сполуки формули IV: 5. Спосіб за п. 1, де вказану сполуку формули А' O додають в дві або більше порцій. 6. Спосіб за п. 1, де вказану взаємодію здійснюють при температурі від близько 35 до близько 65 °С. 7. Спосіб за п. 1, де вказану взаємодію здійснюють в розчиннику. 8. Спосіб за п. 7, де вказаний розчинник вибирають з диметилформаміду (ДМФА), диметилацетаміду (DMA), толуолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, тетрагідрофурану (ТГФ), N-метилпіролідину (NMP) або третинного аміну. 9. Спосіб за п. 8, де вказаний третинний амін являє собою 4-метилморфолін. 10. Спосіб за п. 8, де вказаний розчинник являє собою ТГФ. 11. Спосіб за п. 1, де молярне відношення сполуки формули А' до сполуки формули II складає від близько 2:1 до близько 1:1. 12. Спосіб за п. 1, де молярне відношення тризаміщеного фосфіну до сполуки формули II складає від близько 2:1 до близько 1:1. R10 NC H2N N N R14 R16 R15 R17 R13 , IV з R5CO2H з отриманням вказаної сполуки формули II. 17. Спосіб за п. 16, що, крім того, включає сірчану кислоту. 7 87026 R2 18. Спосіб за п. 16, де вказану взаємодію вказаної сполуки формули IV здійснюють в присутності воn N дного розчинника. 19. Спосіб за п. 16, де вказану взаємодію вказаної R3 сполуки формули IV здійснюють при температурі від близько 80 до близько 120 °С. (R1)m O 20. Спосіб за п. 16, де R5СО2Н забезпечують в молярному надлишку по відношенню до вказаної N сполуки формули IV. 21. Спосіб за п. 16, де R5 являє собою Н. 22. Спосіб за п. 16, де вказану сполуку формули IV R5 отримують способом, в якому здійснюють взаємоN N дію сполуки формули V: NH2 R14 HN R14 R10 N R16 R16 R17 R15 R15 8 R17 R13 ,V із сполукою формули VI: RO R10 NC CN , VI де R являє собою С1-4алкіл; з отриманням вказаної сполуки формули IV. 23. Спосіб за п. 22, де вказану взаємодію сполуки формули V здійснюють в спирті. 24. Спосіб за п. 23, де вказаний спирт являє собою метанол. 25. Спосіб за п. 22, де вказану взаємодію вказаної сполуки формули V здійснюють за відсутності основи. 26. Спосіб за п. 22, де молярне відношення вказаної сполуки формули V до вказаної сполуки формули VI складає близько 1:1. 27. Спосіб за п. 22, де вказану сполуку формули V і вказану сполуку формули VI хімічно з'єднують при температурі від близько -20 до близько 10 °С. 28. Спосіб за п. 22, де R являє собою метил або етил. 29. Спосіб за п. 22, де R10 являє собою Н. 30. Спосіб отримання сполуки формули І: R13 ,I де: R1 являє собою С1-3алкіл, С1-4алкокси, карбокси, ціано, С1-3галогеналкіл або галоген; R2 являє собою -R24, -CR25R26C(O)-R24, C(O)CR25R26-R24, -C(O)-R24, -CR25R26C(O)NR27-R24, -NR27C(O)CR25R26-R24, -C(O)NR25-R24, -NR25C(O)R24, -C(O)O-R24, -OC(O)-R24, -C(S)-R24, -C(S)NR25R24, -NR25C(S)-R24, -C(S)O-R24, -OC(S)-R24, CR25R26-R24 або -S(O)2-R24; R3 являє собою H, C1-8алкіл або С3-7циклоалкіл, де вказаний C1-8алкіл необов'язково заміщений С14алкокси, С3-7циклоалкілом або гетероарилом; R5 і R10, кожний незалежно, являють собою Н, С15ацилокси, С2-6алкеніл, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С1С2-6алкініл, С14алкілкарбоксамід, С1-4алкілсульфініл, С14алкілсульфонамід, 4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїл, аміно, С1-4алкіламіно, С2-8діалкіламіно, карбоксамід, ціано, С3-6циклоалкіл, С2-6діалкілкарбоксамід, С26діалкілсульфонамід, галоген, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкіл, С1-4галогеналкілсульфініл, С14галогеналкілсульфоніл, С1-4галогеналкілтіо, гідроксил, гідроксиламіно або нітро; де вказані С26алкеніл, C1-8алкіл, С2-6алкініл і С3-6циклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С26алкокси, С2-6діалкілкарбоксаміду, С18діалкіламіно, 4діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро; R13 являє собою С1-5ацил, С1-6ацилсульфонамід, С1-5ацилокси, С2-6алкеніл, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С1-4алкіламіно, С1-6алкілкарбоксамід, С1С2-6алкініл, С14алкілтіокарбоксамід, С1-4алкілсульфініл, С14алкілсульфонамід, 4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїл, С14алкілуреїл, аміно, арилсульфоніл, карбамімідоїл, 9 87026 10 карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, R24 являє собою Н, C1-8алкіл, С3-7циклоалкіл, феС3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілокси, С2ніл, гетероарил або гетероцикліл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з С2-6діалкілкарбоксамід, С26діалкіламіно, гуанідиніл, галоген, С1групи, що включає С1-5ацил, С1-5ацилокси, С26діалкілтіокарбоксамід, С1-4галогеналкіл, С14галогеналкокси, 6алкеніл, С1-4алкокси, С1-7алкіл, С1-4алкіламіно, С1С1-4алкілтіокарбоксамід, С14галогеналкілсульфініл, С1-4галогеналкіл сульфо4алкілкарбоксамід, ніл, С1-4галогеналкілтіо, гетероцикліл, гетероцикліС1-4алкілсульфініл, С14алкілсульфонамід, локси, гетероциклілсульфоніл, гетероциклілкарбо4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїл, С1ніл, гетероарил, гетероарилкарбоніл, гідроксил, 4алкілуреїл, аміно, карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, нітро, С4-7оксоциклоалкіл, фенокси, феніл, сулькарбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С2-8діалкіламіно, фонамід, сульфонову кислоту або тіол; і де вказані С2-6діалкілкарбоксамід, С2-6діалкілтіокарбоксамід, С1-5ацил, С1-6ацилсульфонамід, С1-4алкокси, C1С2-6діалкілсульфонамід, С1-4алкілтіоуреїл, С1С1-4галогеналкіл, С18алкіл, С1-4алкіламіно, С1-6алкілсульфонамід, С14галогеналкокси, С14алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, арилсульфоніл, кар4галогеналкілсульфініл, бамімідоїл, С2-6діалкіламіно, гетероцикліл, гетероС1-4галогеналкіл, С14галогеналкілсульфоніл, циклілкарбоніл, гетероарил, фенокси і феніл не4галогеналкілтіо, галоген, гетероарил, гетероцикобов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними ліл, гідроксил, гідроксиламіно, нітро, феніл, феноз С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1кси і сульфонову кислоту, де вказані С1-4алкокси, С1-7алкіл, С1-4алкіламіно, гетероарил, феніл і феС1-7алкілу, С1-4алкіламіно, С14алкокси, нокси, кожний, необов'язково заміщені 1-5 заміс4алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С1-4алкіл сульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, никами, вибраними з групи, що включає С1-5ацил, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, карбо-С1-6алкокси, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-7циклоалкілу, С3С1-4алкілкарбоксамід, С14алкіламіно, С2-6діалкіламіно, С2С1-4алкілсульфонамід, С17циклоалкілокси, 4алкілтіокарбоксамід, галогену, С16діалкілкарбоксаміду, 4алкілсульфініл, С1-4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1-4галогеналкілу, С1С1-4алкілтіоуреїл, С1-4алкілуреїл, аміно, карбо-С14галогеналкокси, С1карбоксамід, карбокси, ціано, С34галогеналкілсульфінілу, 6алкокси, С2-8діалкіламіно, С24галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, ге7циклоалкіл, тероарилу, гетероциклілу, гідроксилу, нітро, фені6діалкілкарбоксамід, С2-6діалкілтіокарбоксамід, С2лу і фосфоноокси; і де вказані С1-7алкіл і С1С1-4алкілтіоуреїл, С16діалкілсульфонамід, С1-4галогеналкіл, С14алкілкарбоксамід, кожний, необов'язково заміщені 4галогеналкокси, 1-5 замісниками, вибраними з С1-4алкокси і гідроС14галогеналкілсульфініл, кси; або С1-4галогеналкіл, С14галогеналкілсульфоніл, R13 являє собою групу формули (А): 4галогеналкілтіо, галоген, гетероцикліл, гідроксил, гідроксиламіно, нітро і феніл; R25, R26 і R27, кожний незалежно, являють собою Н r p R18 або C1-8алкіл; m має значення 0, 1, 2, 3 або 4; O n має значення 0 або 1; і , ( A) р і r, кожний незалежно, мають значення 0, 1, 2 R14, R15, R16 і R17, кожний незалежно, являють соабо 3; бою Н, С1-5ацил, С1-5ацилокси, С2-6алкеніл, С1при цьому у вказаному способі здійснюють взаєC1-8алкіл, С1-4алкілкарбоксамід, С24алкокси, модію сполуки формули IIа: 6алкініл, С1-4алкілсульфонамід, С1-4алкілсульфініл, X С алкілсульфоніл, С алкілтіо, С алкілуреїл, 1-4 1-4 1-4 карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С2-6діалкілкарбоксамід, галоген, С1С1-4галогеналкіл, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфініл, 4галогеналкілсульфоніл, С1-4галогеналкілтіо, гідроксил або нітро; або два суміжних R14, R15, R16 і R17 разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють 5-, 6- або 7-членну конденсовану циклоалкільну, циклоалкенільну або гетероциклічну групу, де вказана 5-, 6- або 7членна конденсована група необов'язково заміщена галогеном; R18 являє собою Н, С1-5ацил, С2-6алкеніл, C1-8алкіл, С1-4алкілкарбоксамід, С2-6алкініл, С14алкілсульфонамід, карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С26діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил або феніл, і де вказаний гетероарил або феніл необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з С1-4алкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С2С2-8діалкіламіно, галогену, С16алкінілу, 4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу і гідроксилу; R10 N R5 N N N R14 R16 R15 R17 R13 де X являє собою галоген; із сполукою формули III: , IIа 11 87026 12 фенокси, феніл, сульфонамід, сульфонову кислоту або тіол; R14, R15, R16 і R17, кожний незалежно, являють соN бою Н, С2-6алкеніл, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С2n (R1)m 6алкініл, ціано, галоген, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкіл, гідроксил або нітро; n має значення 1; і R3 m має значення 0. 40. Спосіб за п. 30 де: OH , III R2 являє собою -C(O)O-R24; R3 являє собою Н; R5 в присутності солі алкоксиду, з отриманням вказаявляє собою Н; R10 являє собою Н; ної сполуки формули І. R13 являє собою метилсульфоніл; R14 являє собою 31. Спосіб за п. 30, де вказана сіль алкоксиду явF; ляє собою сіль метоксиду, етоксиду, пропоксиду, R15, R16 і R17, кожний, являють собою Н; ізопропоксиду, н-бутоксиду, ізобутоксиду або третR24 являє собою проп-2-іл; бутоксиду. n має значення 1; і 32. Спосіб за п. 30, де вказана сіль алкоксиду явm має значення 0. ляє собою сіль трет-бутоксиду натрію. 41. Спосіб за п. 30, де вказану сполуку формули 33. Спосіб за п. 30, де вказану взаємодію здійснюІІа отримують способом, в якому здійснюють взаєють в розчиннику. модію сполуки формули II: 34. Спосіб за п. 33, де вказаний розчинник є толуR2 ол. 35. Спосіб за п. 30, де вказану взаємодію здійснюють при температурі нижче ніж близько 30 °С. 36. Спосіб за п. 30, де молярне відношення вказаної сполуки формули III до вказаної сполуки формули ІІа складає від близько 2:1 до близько 1:1. 37. Спосіб за п. 30, де молярне відношення солі алкоксиду до вказаної сполуки формули ІІа складає від близько 2:1 до близько 1:1. 38. Спосіб за п. 30, де X являє собою Сl. 39. Спосіб за п. 30, де: R2 являє собою -C(O)O-R24; R3 являє собою Н; R5 являє собою Н; R10 являє собою Н; R13 являє собою С1-5ацил, С1-6ацилсульфонамід, С1-5ацилокси, С2-6алкеніл, С1-4алкокси, C1-8алкіл, С1-4алкіламіно, С1-6алкілкарбоксамід, С1С2-6алкініл, С14алкілтіокарбоксамід, С1-4алкілсульфініл, С14алкілсульфонамід, 4алкілсульфоніл, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїл, С14алкілуреїл, аміно, арилсульфоніл, карбамімідоїл, карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілокси, С2С2-6діалкілкарбоксамід, С26діалкіламіно, гуанідиніл, галоген, С16діалкілтіокарбоксамід, С1-4галогеналкіл, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфініл, 4галогеналкілсульфоніл, С1-4галогеналкілтіо, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілсульфоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероарилкарбоніл, гідроксил, нітро, С4-7оксоциклоалкіл, Даний винахід стосується способів отримання піразоло[3,4-d]піримідинових ефірів, які є модуляторами метаболізму глюкози і тому корисні для лікування метаболічних розладів, таких як діабет і ожиріння. Для контролю різних метаболічних розладів була ретельно вивчена модуляція зв'язаних з G O R10 HN R5 N N N R14 R16 R15 R17 R13 , ІІ з агентом галогенування з отриманням вказаної сполуки формули IIа. 42. Спосіб за п. 41, де вказаний агент галогенування являє собою агент хлорування. 43. Спосіб за п. 41, де вказаний агент галогенування являє собою РОСl3. 44. Спосіб за п. 41, де вказану взаємодію вказаної сполуки формули II з агентом галогенування здійснюють в присутності каталізатора. 45. Спосіб за п. 44, де вказаний каталізатор являє собою диметилформамід. 46. Спосіб за п. 41, де вказану взаємодію вказаної сполуки формули II здійснюють при температурі від близько 80 до близько 140 °С. 47. Спосіб за п. 41, де молярне відношення агента галогенування до кількості сполуки формули II складає від близько 50:1 до близько 2:1. 48. Спосіб за п. 41, де молярне відношення сполуки формули II до кількості каталізатора складає від близько 1,3:1 до близько 1,2:1. білком рецепторів. Було показано, що малі молекули-модулятори рецептора RUP3, зв'язаного з Gбілком рецептора, описаного, наприклад, в [GenBank (див., наприклад, номери доступу ХМ066873 і AY288416)], є корисними для лікування або профілактики деяких метаболічних розладів. Зокрема, було показано, що піразоло[3,4 13 87026 14 d]піримідинові ефіри і подібні сполуки, які описані в [патенті США №10/890549], є ефективними модуляторами RUP3 рецептора і є корисними для лікування різних розладів, що належать до таких метаболічних розладів, як діабет типу І і типу II, недостатня толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіпергліцемія, гіперліпідемія, гіде R' і R", кожний незалежно, являють собою, пертриглицеридемія, гіперхолестеринемія, дисліC1-10 алкіл або С3-7 циклоалкіл; з отриманням спопідемія або синдром X. Ароматичні ефіри також є луки формули І. корисними для регулювання прибавки ваги, регуДаний винахід, крім того, забезпечує способи лювання споживання їжі і індукції відчуття насиотримання сполук формули II взаємодією сполуки чення у ссавців. Багатообіцяюча природа таких формули IV: модуляторів RUP3 в лікуванні або профілактиці різних широко поширених захворювань говорить про необхідність більш ефективних способів отримання таких сполук. Способи, описані в даній заявці, направлені на ці і інші поточні потреби. Даний винахід забезпечує, серед іншого, способи отримання сполук формули І: з R5CO2H з отриманням сполуки формули II. Даний винахід також забезпечує спосіб отримання сполуки формули IV взаємодією сполуки формули V: де складові змінні представлені в даній заявці; включаючі взаємодію сполуки формули II: із сполукою формули VI: з отриманням, таким чином, сполуки формули IV. Даний винахід, крім того, забезпечує способи отримання сполук формули І взаємодією сполуки формули IIа: із сполукою формули III: в присутності тризаміщеного фосфіну і сполуки формули А': 15 87026 16 де складові змінні представлені в даній заявці, Даний винахід направлений на способи і проіз сполукою формули III в присутності основи, з міжні сполуки для отримання ароматичних ефірів, отриманням сполуки формули І. які є корисними як модулятори RUP3 для лікуванТакож даний винахід забезпечує способи ня метаболічних розладів, таких як діабет і ожиотримання сполук формули IIа взаємодією сполуріння. ки формули II з агентом галогенування з отриманПриклади способів і проміжних сполук за даням сполуки формули IIа. ним винаходом представлені нижче на Схемах І і Даний винахід, крім того, забезпечує масові II, де складові елементи формул, описаних в даній зразки сполук, отриманих за способами, описанизаявці, визначені нижче. ми в даній заявці Даний винахід забезпечує способи, наприклад, представлені на Схемах І і II, що включають сполуки формул І, II, IIа, III, IV, V і VI або їх сольові форми, де: X являє собою галоген; R являє собою C1-4 алкіл; R1 являє собою С1-3 алкіл, C1-4 алкокси, карбокси, ціано, С1-3 галогеналкіл або галоген; 17 87026 18 C1-4 галогеналкілу, C1-4 галогеналкіл сульфінілу, R2 являє собою -R24, -CR25R26C(O)-R24, C1-4 галогеналкіл сульфонілу, C1-4 галогеналкілтіо, C(O)CR25R26-R24, -C(O)-R24, -CR25R26C(O)NR27-R24, гетероарилу, гетероциклілу, гідроксилу, нітро, фе-NR27C(O)CR25R26-R24, -C(O)NR25-R24, -NR25C(O)нілу і фосфоноокси; і де вказаний С1-7 алкіл і C1-4 R24, -C(O)O-R24, -OC(O)-R24, -C(S)-R24, -C(S)NR25алкілкарбоксамід, кожний, необов'язково заміщеR24, -NR25C(S)-R24, -C(S)O-R24, -OC(S)-R24, ний 1-5 замісниками, вибраними з C1-4 алкокси і CR25R26-R24 або -S(O)2-R24; гідрокси; або R3 являє собою Η, C1-8 алкіл або С3-7 циклоалR13 являє собою групу формули (А): кіл, де вказаний С1-8 алкіл необов'язково заміщений C1-4 алкокси, С3-7 циклоалкілом або гетероарилом; R5 і R10, кожний незалежно, являють собою Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-8 алкіл, C1-4 алкілкарбоксамід, С2-6 алкініл, C1-4 алкілсульфонамід, C1-4 алкілсульфініл, C1-4 алкілсульфоніл, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілуреїл, аміно, C1-4 алкіламіно, R14, R15, R16, і R17, кожний незалежно, являють С2-8 діалкіламіно, карбоксамід, ціано, С3-6 циклоалсобою, Н, С1-5 ацил, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, C1кіл, С2-6 діалкілкарбоксамід, С2-6 діалкілсульфона4 алкокси, C1-8 алкіл, C1-4 алкілкарбоксамід, С2-6 мід, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкіл, алкініл, C1-4 алкілсульфонамід, C1-4 алкілсульфініл, C1-4 галогеналкілсульфініл, C1-4 галогеналкілсульC1-4 алкілсульфоніл, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілуреїл, фоніл, C1-4 галогеналкілтіо, гідроксил, гідроксилакарбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, міно або нітро; де вказаний С2-6 алкеніл, C1-8 алкіл, С3-7 циклоалкіл, С2.6 діалкілкарбоксамід, галоген, С2-6 алкініл і С3-6 циклоалкіл необов'язково заміС].4 галогеналкокси, Сі_4 галогеналкіл, Cj_4 галогещені 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з С1-5 налкілсульфініл, C1-4 галогеналкілсульфоніл, C1-4 ацилу, С1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, C1-4 алкіламіно, галогеналкілтіо, гідроксил або нітро; або C1-4 алкілкарбоксаміду, C1-4 алкілтіокарбоксаміду, два суміжних R14, R15, R16 і R17 разом з атомаC1-4 алкілсульфонаміду, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 ми, з якими вони зв'язані, утворюють 5-, 6- або 7алкілсульфонілу, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілтіоуреїлу, членну конденсовану циклоалкільну, циклоалкеніC1-4 алкілуреїлу, аміно, карбо-C1-6-алкокси, карбокльну або гетероциклічну групу, де вказана 5-, 6саміду, карбокси, ціано, C2-8 діалкіламіно, С2-6 діаабо 7-членна конденсована група необов'язково лкілкарбоксаміду, C1-4 діалкілтіокарбоксаміду, С2-6 заміщена галогеном; діалкілсульфонаміду, C1-4 алкілтіоуреїлу, C1-4 галоR18 являє собою Н, С1-5 ацил, С2-6 алкеніл, C1-8 геналкокси, C1-4 галогеналкілу, C1-4 галогеналкілалкіл, C1-4 алкілкарбоксамід, С2-6 алкініл, C1-4 алкісульфінілу, C1-4 галогеналкілсульфонілу, C1-4 галолсульфонамід, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, геналкілу, C1-4 галогеналкілтіо, галогену, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С2-6 діалкілкарбогідроксилу, гідроксиламіно і нітро; ксамід, галоген, гетероарил або феніл, і де вказаR13 являє собою С1-5 ацил, C1-б ацилсульфоний гетероарил або феніл необов'язково заміщені намід, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-8 1-5 замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алалкіл, C1-4 алкіламіно, С1-6 алкілкарбоксамід, C1-4 кокси, аміно, C1-4 алкіламіно, С2-6 алкінілу, С2-8 діаалкілтіокарбоксамід, С2-6 алкініл, C1-4 алкілсульфолкіламіно, галогену, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галонамід, C1-4 алкілсульфініл, C1-4 алкілсульфоніл, C1геналкілу і гідроксилу; 4 алкілтіо, C1-4 алкілтіоуреїл, C1-4 алкілуреїл, аміно, R24 являє собою Н, C1-8 алкіл, С3-7 циклоалкіл, арилсульфоніл, карбамімідоїл, карбо-С1-6-алкокси, феніл, гетероарил або гетероцикліл, кожний некарбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С3-7 обов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибранициклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, С2-6 діалкілкарми з групи, що включає С1-5 ацил, С1-5 ацилокси, боксамід, С2-6 діалкілтіокарбоксамід, гуанідиніл, С2-6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-7 алкіл, C1-4 алкіламігалоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкіл, C1-4 но, C1-4 алкілкарбоксамід, C1-4 алкілтіокарбоксамід, галогеналкілсульфініл, C1-4 галогеналкілсульфоC1-4 алкілсульфонамід, C1-4 алкілсульфініл, C1-4 ніл, C1-4 галогеналкілтіо, гетероцикліл, гетероцикалкілсульфоніл, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілтіоуреїл, C1ліл-окси, гетероциклілсульфоніл, гетероцикліл4 алкілуреїл, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксакарбоніл, гетероарил, гетероарилкарбоніл, гідромід, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С2-8 діалкілаксил, нітро, С4-7 оксоциклоалкіл, фенокси, феніл, міно, С2-6 діалкілкарбоксамід, С2-6 діалкілтіокарбоксульфонамід, сульфонову кислоту або тіол; і де самід, С2-6 діалкілсульфонамід, C1-4 алкілтіоуреїл, вказаний С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, C1-4 C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкіл, C1-4 галогеалкокси, C1-8 алкіл, C1-4 алкіламіно, С1-6 алкілсульналкілсульфініл, C1-4 галогеналкілсульфоніл, C1-4 фонамід, C1-4 алкілсульфоніл, C1-4 алкілтіо, арилгалогеналкіл, C1-4 галогеналкілтіо, галоген, гетеросульфоніл, карбамімідоїл, С2-6 діалкіламіно, гетеарил, гетероцикліл, гідроксил, гідроксиламіно, нітроцикліл, гетероцикліл-карбоніл, гетероарил, ро, феніл, фенокси і сульфонову кислоту, де вкафенокси і феніл необов'язково заміщені 1-5 замісзаний C1-4 алкокси, C1-7 алкіл, C1-4 алкіламіно, никами, вибраними з С1-5 ацилу, С1-5 ацилокси, С2-6 гетероарил, феніл і фенокси, кожний, необов'язкоалкенілу, C1-4 алкокси, С1-7 алкілу, C1-4 алкіламіно, во заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, C1-4 алкілкарбоксаміду, С2-6 алкінілу, C1-4 алкілсущо включає С1-5 ацил, С1-5 ацилокси, C1-4 алкокси, льфонаміду, C1-4 алкілсульфінілу, C1-4 алкілсульC1-8 алкіл, C1-4 алкіламіно, C1-4 алкілкарбоксамід, фонілу, C1-4 алкілтіо, C1-4 алкілуреїлу, карбо-С1-6C1-4 алкілтіокарбоксамід, C1-4 алкілсульфонамід, алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-7 циклоC1-4 алкілсульфініл, C1-4 алкілсульфоніл, C1-4 алкіалкілу, С3-7 циклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, С2-6 лтіо, C1-4 алкілтіоуреїл, C1-4 алкілуреїл, аміно, кардіалкілкарбоксаміду, галогену, C1-4 галогеналкокси, 19 87026 20 алкіламіно, С1-6 алкілкарбоксамід, C1-4 алкілтіокарбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 боксамід, С2-6 алкініл, C1-4 алкілсульфонамід, C1-4 циклоалкіл, С2-8 діалкіламіно, С2-6 діалкілкарбокалкілсульфініл, C1-4 алкілсульфоніл, C1-4 алкілтіо, самід, С2-6 діалкілтіокарбоксамід, С2-6 діалкілсульC1-4 алкілтіоуреїл, C1-4 алкілуреїл, аміно, арилсуфонамід, C1-4 алкілтіоуреїл, C1-4 галогеналкокси, льфоніл, карбамімідоїл, карбо-С1-6-алкокси, карбоC1-4 галогеналкіл, C1-4 галогеналкілсульфініл, C1-4 ксамід, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С3-7 цикгалогеналкілсульфоніл, C1-4 галогеналкіл, C1-4 галоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, С2-6 логеналкілтіо, галоген, гетероцикліл, гідроксил, діалкілкарбоксамід, С2-6 діалкілтіокарбоксамід, гідроксиламіно, нітро і феніл; гуанідиніл, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галоR25, R26 і R27, кожний незалежно, являють согеналкіл, C1-4 галогеналкілсульфініл, C1-4 галогенабою Η або C1-8 алкіл; лкілсульфоніл, C1-4 галогеналкілтіо, гетероцикліл, m має значення 0, 1, 2, 3 або 4; гетероцикліл-окси, гетероциклілсульфоніл, гетеn має значення 0 або 1; і роцикліл-карбоніл, гетероарил, гетероарилкарбоp і r, кожний незалежно, мають значення 0, 1, 2 ніл, гідроксил, нітро, С4-7 оксоциклоалкіл, фенокси, або 3. феніл, сульфонамід, сульфонову кислоту або тіол. Повинно бути зрозуміло, що деякі ознаки даУ деяких варіантах втілення винаходу R13 явного винаходу, які, для ясності, описані в контексті ляє собою С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, С1-5 окремих варіантів здійснення винаходу, також моацилокси, С2-6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-8 алкіл, C1-4 жуть бути представлені в поєднанні в одному варіалкіламіно, С1-6 алкілкарбоксамід, C1-4 алкілтіокаранті здійснення винаходу. І навпаки, різні ознаки боксамід, С2-6 алкініл, C1-4 алкілсульфонамід, C1-4 винаходу, які, скорочено, описані в контексті одноалкілсульфініл або C1-4 алкілсульфоніл. го варіанту здійснення винаходу, також можуть У деяких варіантах втілення винаходу R13 явбути представлені окремо або в будь-якому відполяє собою C1-4 алкілсульфініл або C1-4 алкілсульвідному підпоєднанні. Всі поєднання варіантів втіфоніл. лення, що стосуються хімічних груп, представлеУ деяких варіантах втілення винаходу R13 явних змінними (наприклад, n, m, R1, R2, R3, R5, R10, 13 14 15 16 17 ляє собою C1-4 алкілсульфоніл. R , R , R , R , R і т.д.), які містяться в родових У деяких варіантах втілення винаходу R13 явхімічних формулах, описаних в даній заявці [наляє собою метилсульфоніл або етилсульфоніл. приклад І, (А), А', II, III, IV, V і т.д.], і стадій спосоУ деяких варіантах втілення винаходу R13 явбів, що розкриваються в даній заявці, спеціально ляє собою метилсульфоніл. охоплюються даним винаходом, як якби вони були У деяких варіантах втілення винаходу R14, R15, детально розкриті, в тій мірі, в якій такі поєднання 16 R , і R17, кожний незалежно, являють собою Н, С2охоплюють сполуки, що приводять до стабільних сполук (тобто сполуки, які можуть бути виділені, 6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-8 алкіл, С2-6 алкініл, ціано, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкіл, ідентифіковані і перевірені на біологічну активгідроксил або нітро. ність). Крім того, всі підпоєднання хімічних груп, У деяких варіантах втілення винаходу R14, R15, перерахованих у варіантах втілення винаходу, що R16, і R17, кожний незалежно, являють собою Н, C1описують такі змінні, а також підпоєднання стадій способів, також спеціально охоплюються даним 4 алкокси, C1-8 алкіл, ціано, галоген, гідроксил або нітро. винаходом, як якби кожне з таких підпоєднань хіУ деяких варіантах втілення винаходу R14, R15, мічних груп і стадій способів були детально роз16 R , і R17, кожний незалежно, являють собою, Η криті в даній заявці. або галоген. У деяких варіантах втілення винаходу n має У деяких варіантах втілення винаходу R14 є значення 1. відмінним від Н. У деяких варіантах втілення винаходу m має У деяких варіантах втілення винаходу R14 явзначення 0. 2 ляє собою галоген. У деяких варіантах втілення винаходу R явУ деяких варіантах втілення винаходу R14 являє собою -C(O)O-R24. 2 ляє собою F. У деяких варіантах втілення винаходу R явУ деяких варіантах втілення винаходу R15, R16 і ляє собою -C(O)O-R24, і R24 являє собою C1-8 алкіл 17 R , кожний, являють собою Н, і R14 є відмінним від або С3-7 циклоалкіл. 2 Н. У деяких варіантах втілення винаходу R явУ деяких варіантах втілення винаходу R13 являє собою -C(O)O-R24, і R24 являє собою C1-4 алкіл. 2 ляє собою C1-4 алкілсульфоніл; R15, R16 і R17, кожУ деяких варіантах втілення винаходу R явний, являють собою Н, і R14 являє собою галоген. ляє собою -C(O)O-R24, і R24 являє собою метил, У деяких варіантах втілення винаходу R являє етил або проп-1-іл, проп-2-іл. собою метил або етил. У деяких варіантах втілення винаходу R2 явУ деяких варіантах втілення винаходу R являє ляє собою -C(O)O-R24, і R24 являє собою проп-2-іл. собою етил. У деяких варіантах втілення винаходу R3 явУ деяких варіантах втілення винаходу X являє ляє собою Н. собою СІ. У деяких варіантах втілення винаходу R5 явУ деяких варіантах втілення винаходу: ляє собою Н. R2 являє собою -C(O)O-R24; У деяких варіантах втілення винаходу R10 явR3 являє собою Н; ляє собою Н. R5 являє собою Н; У деяких варіантах втілення винаходу R13 явR10 являє собою Н; ляє собою С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-8 алкіл, C1-4 21 87026 22 R13 являє собою С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-8 алкіл, C1-4 алкіламіно, С1-6 алкілкарбоксамід, C1-4 алкілтіокарбоксамід, С2-6 алкініл, C1-4 алкілсульфонамід, C1-4 алкілсульфініл, C1-4 алкілсульфоніл, C14 алкілтіо, C1-4 алкілтіоуреїл, C1-4 алкілуреїл, аміно, арилсульфоніл, карбамімідоїл, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, С2-6 діалкілкарбоксамід, С2-6 діалкілтіокарбоксамід, гуанідиніл, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкіл, C1-4 галогеналкілсульфініл, C1-4 галогеналкілсульфоніл, C1-4 галогеналкілтіо, гетероцикліл, гетероцикліл-окси, гетероциклілсульфоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероарил, гетероарилкарбоніл, гідроксил, нітро, С4-7 оксо-циклоалкіл, фенокси, феніл, взаємодією сполуки формули II: сульфонамід, сульфонову кислоту або тіол; R14, R15, R16 і R17, кожний незалежно, являють собою Н, С2-6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-8 алкіл, С2-6 алкініл, ціано, галоген, C1-4 галогеналкокси, C1-4 галогеналкіл, гідроксил або нітро; n має значення 1; і m має значення 0. У деяких варіантах втілення винаходу: R2 являє собою -C(O)O-R24; R3 являє собою Н; R5 являє собою Н; R10 являє собою Н; R13 являє собою С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, C1-4 алкокси, C1-8 алкіл, C1-4 алкіламіно, С1-6 алкілкарбоксамід, C1-4 із сполукою формули III: алкілтіокарбоксамід, С2-6 алкініл, C1-4 алкілсульфонамід, C1-4 алкілсульфініл або C1-4 алкілсульфоніл; R14, R15, R16 і R17, кожний незалежно, являють собою Н, C1-4 алкокси, C1-8 алкіл, ціано, галоген, гідроксил або нітро; n має значення 1; і m має значення 0. У деяких варіантах втілення винаходу: R2 являє собою -C(O)O-R24; R3 являє собою Н; в присутності тризаміщеного фосфіну і сполуR5 являє собою Н; ки формули А': R10 являє собою Н; R13 являє собою C1-4 алкілсульфініл або C1-4 алкілсульфоніл; R14 являє собою галоген; R15, R16 і R17, кожний, являють собою Н; R24 являє собою метил, етил або проп-1-іл, проп-2-іл; n має значення 1; і де R' і R", кожний незалежно, являють собою m має значення 0. С1-10 алкіл або С3-7 циклоалкіл, з отриманням споУ деяких варіантах втілення винаходу: луки формули І. R2 являє собою -C(O)O-R24; Тризаміщений фосфін може являти собою R3 являє собою Н; 5 будь-який відповідний третинний фосфін, такий як R являє собою Н; фосфін формули Р(R)3, де кожний R незалежно R10 являє собою Н; являє собою C1-8 алкіл, арил, циклоалкіл, гетеро13 R являє собою метилсульфоніл; арил, гетероцикліл, арилалкіл, циклоалкілалкіл, R14 являє собою F; гетероарилалкіл або гетероциклілалкіл, кожний з R15, R16 і R17, кожний, являють собою Н; яких може бути заміщений одним або декількома R24 являє собою проп-2-іл; галогеном, C1-4 алкілом, C1-4 галогеналкілом, C1-4 n має значення 1; і алкокси або C1-4 галогеналкокси. У деяких варіанm має значення 0. тах втілення винаходу тризаміщений фосфін явВаріанти втілення Схеми І ляє собою триарилфосфін. У деяких варіантах Даний винахід забезпечує, серед іншого, сповтілення винаходу тризаміщений фосфін являє соби отримання сполук формули І: собою трифенілфосфін. 23 87026 24 Відповідну сполуку формули А' може легко вименше ніж близько 0,05%, менше ніж близько брати фахівець в даній галузі. У деяких варіантах 0,02% або менше ніж близько 0,01% з розрахунку втілення винаходу R' і R", кожний незалежно, явна масу в масовому зразку. ляє собою, C1-10 алкіл. В інших варіантах здійсненДаний винахід, крім того, забезпечує способи ня винаходу, R' і R", кожний незалежно, являє соотримання сполуки формули II взаємодією сполубою, C1-4 алкіл. У наступних варіантах втілення ки формули IV: винаходу R' і R" обидва являють собою проп-2-іл. У деяких варіантах втілення винаходу сполуку формули III додають до суміші, що містить сполуку формули II, сполуку формули А' і тризаміщений фосфін. Додаткові порції фосфіну і/або додаткові порції сполуки формули А' можна додати після початку взаємодії. У деяких варіантах втілення винаходу загальну кількість фосфіну додають в дві абобільше порцій. У деяких варіантах втілення винаходу загальну кількість сполуки формули А' додають в дві або більше порцій. Взаємодію сполуки II і сполуки III можна здійсз R5CO2H з отриманням сполуки формули II. нювати при будь-якій відповідній температурі. У Взаємодію сполуки IV з кислотою R5CO2H, недеяких варіантах втілення винаходу взаємодію обов'язково, можна здійснювати в присутності здійснюють при температурі від близько 35 до будь-якого відповідного розчинника, який може близько 65, від близько 40 до близько 60 або від легко вибрати фахівець в даній галузі. У деяких близько 45 до близько 55°С. варіантах втілення винаходу розчинник являє соВзаємодію сполуки II і сполуки III також, небою полярний розчинник і/або висококиплячий обов'язково, можна здійснити в розчиннику. Відпорозчинник (наприклад, кипить при температурі відні розчинники може легко вибрати фахівець в вище за 100°С). Приклади відповідних розчинників даній галузі. Приклади розчинників включають від включають водний розчинник (вода або водна суполярних до помірно полярних розчинників або міш, що містить більше ніж близько 5% мас. води), такі висококиплячі розчинники, як диметилформадиметилсульфоксид (DMSO), диметилформамід мід (ДМФА), диметилацетамід (DMA), толуол, аце(ДМФА), диметилацетамід (DMA), Nтонітрил, пропіонітрил, тетрагідрофуран (ТГФ), Nметилпіролідин (NMP), пропіонітрил і т.п. В деяких метилпіролідин (NMP) або третинні аміни, вклюваріантах втілення винаходу розчинник являє сочаючи циклічні аміни. У деяких варіантах втілення бою водний розчинник, такий як вода. винаходу розчинник включає циклічний амін. У Взаємодію сполуки IV з кислотою R5CO2H, недеяких варіантах втілення винаходу циклічний обов'язково, можна здійснювати в присутності сиамін являє собою N-алкілований морфолін, такий льної кислоти, наприклад, сірчаної кислоти. У деяк 4-метилморфолін. яких варіантах втілення винаходу сильна кислота Взаємодію сполуки II і сполуки III можна здійсприсутня в кількості від близько 0,5 еквівалентів до нювати при молярному відношенні сполуки форблизько 3 еквівалентів відносно сполуки формули мули А' до сполуки формули II, що складає від IV. В інших варіантах здійснення винаходу сильна близько 2:1 до близько 1:1, від близько 1,8:1 до кислота присутня в кількості від близько 1 еквіваблизько 1,2:1 або від близько 1,8:1 до близько лента до близько 2,5 еквівалентів відносно сполу1,5:1. У деяких варіантах втілення винаходу моляки формули IV. У наступних варіантах втілення рне відношення тризаміщеного фосфіну до сполувинаходу сильна кислота присутня в кількості блики формули II складає від близько 2:1 до близько зько 2 еквівалентів відносно сполуки формули IV. 1:1, від близько 1,8:1 до близько 1,2:1 або від блиУ деяких варіантах втілення винаходу присутність зько 1,8:1 до близько 1,5:1. В інших варіантах здійсильної кислоти зменшує час реакції приблизно в снення винаходу молярне відношення сполуки 7-4 рази в порівнянні з часом реакції за відсутності формули А' до тризаміщеного фосфіну складає сильної кислоти. близько 1:1. У наступних варіантах втілення винаВзаємодію сполуки IV з кислотою R5CO2H моходу молярне відношення сполуки формули II до жна здійснювати при будь-якій відповідній темпесполуки формули III складає близько 1:1. ратурі. Наприклад, реакцію можна здійснювати У деяких варіантах втілення винаходу взаємопри підвищеній температурі протягом, щонаймендія сполуки II із сполукою III може привести до ше, частини процесу взаємодії. У деяких варіантах утворення побічного продукту, який являє собою втілення винаходу температура являє собою темструктурний ізомер (наприклад, має таку ж молепературу кипіння із зворотним холодильником. В кулярну масу) сполуки формули І. Відповідно, маінших варіантах здійснення винаходу реакцію здійсові зразки сполук формули І, отриманих способаснюють при температурі від близько 80 до близько ми, описаними в даній заявці, можуть містити 120°С. У наступних варіантах втілення винаходу сполуку, яка є структурним ізомером сполуки фореакцію здійснюють при температурі від близько рмули І. Кількість побічного продукту, що є струк80 до близько 120°С і потім отриману суміш охотурним ізомером, при отриманні сполук формули І, лоджують до температури від близько -20 до блиможе складати, наприклад, менше ніж близько 5%, зько 20°С. Процес охолоджування може бути відменше ніж близько 3%, менше ніж близько 2%, носно швидким, з охолоджуванням суміші менше ніж близько 1%, менше ніж близько 0,5%, менше ніж близько 0,2%, менше ніж близько 0,1%, 25 87026 26 від близько 1мг і до декількох сотень кілограм або протягом менше ніж близько 2, менше ніж близько більше. 1 або менше ніж близько 0,5 години. Взаємодію сполуки IV з кислотою R5CO2H таНе бажаючи бути пов'язаним теорією, вважакож можна здійснити, коли R5CO2H вводять в моється, що відносно швидке охолоджування, по лярному надлишку по відношенню до сполуки фосуті, перешкоджає або інгібує гідроліз біциклічного рмули IV. У деяких варіантах втілення винаходу продукту II, який являє собою конкурентну реакмолярне відношення кислоти R5CO2H до сполуки цію, яка, очевидно, сприятливо протікає при сереформули IV складає від близько 100:1 до близько дніх температурах (наприклад, 70-80°С). Приклад 2:1; від близько 70:1 до близько 10:1; від близько побічного продукту гідролізу сполуки II представ50:1 до близько 30:1, від близько 45:1 до близько лений формулою lIb: 35:1 або від близько 40:1. У деяких варіантах втілення винаходу кислоту R5CO2H додають в дві або більше порції. У деяких випадках, коли, наприклад, реакцію здійснюють при підвищеній температурі, летку кислоту або її складний ефір можна видалити відгонкою. Таким чином, періодично можна додавати додаткові кількості кислоти для підтримки її молярного надлишку по відношенню до сполуки формули IV. При взаємодії R5CO2H із сполукою формули IV реакцію можна здійснювати протягом часу, поки не виявлять продукт формули II. У деяких варіантах втілення винаходу реакцію здійснюють доти, поки більше ніж близько 50, більше ніж близько 75, біУ деяких варіантах втілення винаходу масові льше ніж близько 80, більше ніж близько 90, більзразки сполуки формули II, отримані способами, ше ніж близько 95, більше ніж близько 97, більше описаними в даній заявці, можуть містити кількість ніж близько 98 або більше ніж близько 99, більше сполуки формули, що визначається IIb. Кількість ніж близько 99,5% (наприклад, мол. %) сполуки сполуки формули IIb при отриманні сполуки форформули IV не перетвориться в сполуку формули мули II може складати, наприклад, менше ніж блиII. Конверсію можна визначати кількісно і/або відзько 5%, менше ніж близько 3%, менше ніж близьстежувати будь-якими відповідними стандартними ко 2%, менше ніж близько 1%, менше ніж близько способами, відомими з рівня техніки, такими як 0,5%, менше ніж близько 0,2%, менше ніж близько ВЕРХ. 0,1%, менше ніж близько 0,05%, менше ніж близьДаний винахід, крім того, забезпечує спосіб ко 0,02% або менше ніж близько 0,01% з розрахуотримання сполуки формули IV взаємодією сполунку на масу масового зразка. ки формули V: Оскільки побічний продукт формули IIb може бути перенесений в спосіб отримання сполуки формули І, масові зразки сполуки формули І, отримані способами, описаними в даній заявці, можуть містити кількість сполуки формули, що визначається IIb. Кількість сполуки формули IIb при отриманні формули І може складати, наприклад, менше ніж близько 5%, менше ніж близько 3%, менше ніж близько 2%, менше ніж близько 1%, менше ніж близько 0,5%, менше ніж близько 0,2%, менше ніж близько 0,1%, менше ніж близько 0,05%, менше із сполукою формули VI: ніж близько 0,02% або менше ніж близько 0,01% з розрахунку на масу. Детекцію і кількісне визначення сполуки формули IIb і інших побічних продуктів можна здійснювати стандартними способами, включаючи, наприклад, протонний ядерний магнітний резонанс, високоефективну рідинну хроматографію, масз отриманням, таким чином, сполуки формули спектрометрію і т.п. Кількість сполуки формули IIb і IV. інших побічних продуктів в масових зразках, отриВзаємодію сполуки формули V з малонітрилом маних у відповідності зі способами, описаними в формули VI, необов'язково, можна здійснювати в даній заявці, можна скоротити або, по суті, звести розчиннику. Будь-який відповідний розчинник монанівець стандартними способами, такими як меже вибрати фахівець в даній галузі. У деяких варітоди перекристалізації або хроматографії. антах втілення винаходу розчинник являє собою Термін "масовий зразок" використовується в спирт, такий як метанол, етанол, н-пропанол, ізоданій заявці згідно з його значенням, відомим з пропанол, н-бутанол і т.п. В деяких варіантах втірівня техніки, яке, наприклад, стосується кількості лення винаходу розчинник являє собою метанол. продукту, отриманого відповідно до даного спосоВзаємодію сполуки формули V з малонітрилом бу або процедури. Масові зразки можуть бути формули VI, необов'язково, можна здійснювати за будь-якої ваги, але типово знаходяться в межах 27 87026 28 відсутності основи. Приклади основ, які можуть чинник може бути ароматичним розчинником, табути відсутніми, включають алкоксиди, такі як меким як бензол, толуол, нітробензол, хлорбензол і токсид або етоксид (наприклад, представлені у т.п. В деяких варіантах втілення винаходу розчинвигляді їх солей з лужними металами або інших ник включає толуол. Інші прийнятні розчинники солей). включають розчинники від полярних до помірно Крім того, взаємодію сполуки формули V з маполярних або висококиплячі розчинники, такі як лонітрилом формули VI можна здійснювати, коли диметилформамід (ДМФА), диметилацетамід молярне відношення сполуки формули V до мало(DMA), толуол, ацетонітрил, пропіонітрил, тетрагінітрилу формули VI складає від близько 1:2 до дрофуран (ТГФ), N-метилпіролідин (NMP) або треблизько 1:1, від близько 1:1,5 до близько 1:1, від тинні аміни, включаючи циклічні аміни, такі як Nблизько 1:1,2 до близько 1:1 або від близько 1:1,1. алкілований морфолін (наприклад, 4Реакцію між сполукою формули V і малонітриметилморфолін). лом формули VI можна здійснювати при будь-якій Крім того, взаємодію сполуки формули IIа із відповідній температурі, яку може легко вибрати сполукою формули III, необов'язково, можна здійфахівець в даній галузі. Наприклад, реакцію можснювати протягом, щонайменше, частини часу при на здійснювати при температурі менше, ніж 0°С, температурі нижче ніж близько 40, нижче ніж блитакій як від близько -20 до близько 10 або від близько 30, нижче ніж близько 20 або нижче ніж близько -10 до близько 0°С. зько 15°С. Сполуки формул III, IV і V можуть бути отриУ деяких варіантах втілення винаходу молярмані у відповідності зі стандартними способами, не відношення сполуки формули III до сполуки відомими з рівня техніки. Приклади отримання формули IIa складає від близько 2:1 до близько таких сполук представлені в [патенті США 1:1, від близько 1,5:1 до близько 1:1 або від близь№10/890549, включеному в дану заявку за допоко 1,2:1. В інших варіантах здійснення винаходу, могою посилання у всій його повноті]. молярне відношення солі алкоксиду до сполуки Варіанти втілення Схеми II формули IIa складає від близько 2:1 до близько Даний винахід, крім того, забезпечує способи 1:1, від близько 1,5:1 до близько 1:1, від близько отримання сполук формули І взаємодією сполуки 1,3:1 до близько 1:1 або близько 1,3:1. формули IIа: Даний винахід, крім того, забезпечує способи отримання сполук формули IIa взаємодією сполуки формули II з агентом галогенування з отриманням сполуки формули IIa. Агент галогенування може бути будь-яким реагентом, здатним до галогенування сполуки формули IIa. Будь-який з численних агентів галогенування відомий з рівня техніки. У деяких варіантах втілення винаходу агент галогенування являє собою агент бромування або хлорування. Деякі приклади агентів бромування включають, наприклад, Br2, N-бромсукцинімід (NBS), 1,3-дибром-5,5диметилгідантоїн, трибромід піридинію (руrНBr3), РОBr3 і т.п. В прикладі хлорування реагенти включають N-хлорсукцинімід, РОСІ3 і т.п. В деяких ваіз сполукою формули III в присутності основи, ріантах втілення винаходу агент галогенування з отриманням сполуки формули І. являє собою РОХ3, де X являє собою галоген, таОснова може бути будь-якою прийнятною оский як СІ або Br. У деяких варіантах втілення виновою, яку фахівцеві в даній галузі може легко находу агент галогенування являє собою РОСl3. вибрати. Наприклад, основа може являти собою Взаємодію сполуки формули II з агентом галосіль алкоксиду. Можна використати будь-яку пригенування, необов'язково, можна здійснювати в йнятну сіль алкоксиду, таку як, наприклад, солі присутності каталізатора. У деяких варіантах втіметоксидів, етоксидів, пропоксидів, ізопропоксидів, лення винаходу каталізатор включає дин-бутоксидів, ізобутоксидів, трет-бутоксидів і т.п. заміщений амід, такий як сполука формули лужних металів або інші солі. У деяких варіантах RcatC(O)N(R')(R"), де Rcat являє собою Н, C1-8 алкіл, втілення винаходу сіль алкоксиду являє собою арил, гетероарил і т.п.; і кожний R' і R" незалежно алкоксид лужного металу. У деяких варіантах втіявляє собою C1-8 алкіл. В інших варіантах здійслення винаходу сіль алкоксиду являє собою сіль нення винаходу, ди-заміщений амід являє собою трет-бутоксиду. У деяких варіантах втілення винадиметилформамід (ДМФА) або диметилацетамід ходу сіль алкоксиду являє собою трет-бутоксид (DMA). У деяких варіантах втілення винаходу динатрію. Інші прийнятні основи включають, напризаміщений амід являє собою ДМФА. клад, гідриди лужних металів (наприклад, NaH), Взаємодію сполуки формули II з агентом галоаміди лужних металів (наприклад, амід натрію), генування, необов'язково, можна здійснювати при карбонати лужних метал (наприклад, Na2CO3, підвищеній температурі. Наприклад, реакційну K2CO3 і т.д.) і т.п. суміш можна нагрівати до температури кипіння із Взаємодію сполуки формули IIаіз сполукою зворотним холодильником. У деяких варіантах формули III, необов'язково, можна здійснювати в втілення винаходу температура протягом, щонайрозчиннику. Прийнятний розчинник може легко менше, частини часу реакції може бути від близько вибрати фахівець в даній галузі. Наприклад, роз80 до близько 140°С. 29 87026 30 моїл, 2-метилпентаноїлсульфамоїл, 3У деяких варіантах втілення винаходу агент метилпентаноїлсульфамоїл, 4галогенування можна вводити в молярному надметилпентаноїлсульфамоїл і т.п. лишку по відношенню до кількості сполуки формуТермін "алкеніл" означає алкільний радикал, ли II. Наприклад, молярне відношення агента гащо містить, щонайменше, один вуглецьлогенування до кількості сполуки формули II може вуглецевий подвійний зв'язок. У деяких варіантах складати від близько 50:1 до близько 2:1, від бливтілення винаходу алкенільна група являє собою зько 25:1 до близько 2:1 або від близько 15:1 до С2-6 алкеніл, С2-5 алкеніл, С2-4 алкеніл, С2-3 алкеніл близько 7:1. У деяких варіантах втілення винаходу або С2 алкеніл. Як Е, так і Ζ ізомери охоплені термолярне відношення сполуки формули II до кільміном "алкеніл". Більш того, термін "алкеніл" вклюкості каталізатора складає від близько 2:1 до бличає групи з 1, 2, 3, 4 або більше подвійними зв'яззько 1:1, від близько 1,5:1 до близько 1:1 або від ками. Відповідно, коли присутній більше, ніж один близько 1,3:1 до близько 1,2:1. У деяких варіантах подвійний зв'язок, тоді ці зв'язки всі можуть являти втілення винаходу каталізатор додають до реаксобою Ε або Ζ або суміші Ε і Ζ. Приклади алкенілу ційної суміші в дві або більше порції. В інших варівключають вініл, аліл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2антах здійснення винаходу порції каталізатора є, пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 2-гексеніл, 3по суті, кількісно рівними. гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексаніл, 2,4-гексадієніл і т.п. Визначення Термін "алкокси", як він використовується в Повинно бути зрозуміло, що деякі ознаки даданій заявці, означає радикал алкіл, визначений в ного винаходу, які, для ясності, описані в контексті даній заявці, приєднаний безпосередньо до атома окремих варіантів здійснення винаходу, також мокисню. Приклади включають метокси, етокси, нжуть бути представлені в поєднанні в одному варіпропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, анті здійснення винаходу. І навпаки, різні ознаки ізо-бутокси, втор-бутокси і т.п. винаходу, які, скорочено, описані в контексті одноТермін "алкіл" означає лінійний або розгалуго варіанту здійснення винаходу, також можуть жений вуглеводневий радикал. У деяких варіантах бути представлені окремо або в будь-якому відповтілення винаходу алкільна група містить від 1 до відному підпоєднанні. 8 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю, від 1 Термін "Ci-j" означає кількість атомів вуглецю в до 6 атомів вуглецю, від 1 до 5 атомів вуглецю, від групі, якої стосується цей термін. Наприклад, C1-8 алкіл (де і має значення 1 і j має значення 8) сто1 до 4 атомів вуглецю, від 1 до 3 атомів вуглецю, 1 сується алкільної групи, що містить 1 (С1), 2 (С2), 3 або 2 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп (С3), 4 (С4), 5 (С5), 6 (С6), 7 (С7) або 8 (С8) атомів включають, але не обмежуються цим, метил, етил, вуглецю. н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, Термін "ацил" означає карбоніл (С=О ), замітрет-бутил, пентил, ізо-пентил, трет-пентил, нещений алкільним радикалом, де визначення алкілу опентил, 1-метилбутил [тобто таке, як описано в даній заявці. Деякі приклади СН(СН3)СН2СН2СН3], 2-метилбутил [тобто включають, але не обмежуються цим, ацетил, СН2СН(СН3)СН2СН3], н-гексил і т.п пропіоніл, н-бутаноїл, ізо-бутаноїл, втор-бутаноїл, Термін "алкілкарбоксамідо" або "алкілкарбоктрет-бутаноїл (тобто півалоїл), пентаноїл і т.п. самід" означає єдину алкільну групу, приєднану до Термін "ацилокси" означає -О-, заміщений азоту або вуглецю амідної групи, де алкіл має таке ацильним радикалом, де ацил має таке ж значенж значення, як описано в даній заявці. Алкілкарбоня, як описано в даній заявці. Деякі приклади ксамід може бути представлений наступними фовключають, але не обмежуються цим, ацетилокси, рмулами: пропіонілокси, бутаноїлокси, ізо-бутаноїлокси, втор-бутаноїлокси, трет-бутаноїлокси і т.п. Термін "ацилсульфонамід" стосується сульфонаміду, заміщеного ацилом по N-атому сульфонаміду, де визначення ацилу і сульфонаміду мають таке ж значення, як описано в даній заявці, і Приклади включають, але не обмежуються ацилсульфонамід може бути представлений нацим, N-метилкарбоксамід, N-етилкарбоксамід, N-нступною формулою: пропілкарбоксамід, N-ізопропілкарбоксамід, N-нбутилкарбоксамід, N-втор-бутилкарбоксамід, Nізобутилкарбоксамід, N-трет-бутилкарбоксамід і т.п. Термін "алкілен" стосується двовалентної алкільної групи. У деяких варіантах втілення винаходу алкілен стосується, наприклад, -СН2-, -СН2СН2-, Деякі варіанти втілення винаходу включають -СН2СН2СН2- і т.п. В деяких варіантах втілення С1-5 ацилсульфонамід, C1-4 ацилсульфонамід, С1-3 винаходу алкілен стосується -СН-, -СНСН2-, ацилсульфонамід або С1-2 ацилсульфонамід. ПриСНСН2СН2- і т.п., де ці приклади стосуються в осклади ацилсульфонамідів включають, але не обновному "А". межуються цим, ацетилсульфамоїл [Термін "алкілсульфініл" означає -S(O)-, заміS(O)2NHC(=O)Me], пропіонілсульфамоїл [щений алкілом, де алкільний радикал має таке ж S(=O)2NHC(=O)Et], ізобутирилсульфамоїл, бутизначення, як описаний в даній заявці. Приклади рилсульфамоїл, 2-метилбутирилсульфамоїл, 3включають, але не обмежуються цим, метилсульметилбутирилсульфамоїл, 2,2фініл, етилсульфініл, н-пропілсульфініл, ізодиметилпропіонілсульфамоїл, пентаноїлсульфа 31 87026 32 пропілсульфініл, н-бутилсульфініл, вторгексиніл, 5-гексиніл і т.п. Крім того, алкінільна грубутилсульфініл, ізобутилсульфініл, трет-бутил і па може містити 1, 2, 3, 4 або більше потрійних т.п. зв'язків, утворюючи, наприклад, ди- і три-їни. Термін "алкілсульфонамід" стосується груп Термін "аміно" означає групу NH2. Термін "алкіламіно" означає аміно, заміщений алкілом, де алкільний радикал має таке ж значення, як описано в даній заявці. Деякі приклади включають, але не обмежуються цим, метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, нбутиламіно, втор-бутиламіно, ізобутиламіно, третде алкіл має таке ж значення, як описано в дабутиламіно і т.п. ній заявці. Термін "арил" означає моноциклічні або поліТермін "алкілсульфоніл" означає -S(O)2-, зациклічні ароматичні вуглеводні, такі як, наприклад, міщений алкілом, де алкільний радикал має таке ж феніл, нафтил, антраценіл, фенентреніл, інданіл, значення, як описано в даній заявці. Приклади інденіл і т.п. В деяких варіантах втілення винаходу включають, але не обмежуються цим, метилсульарильні групи містять від 6 до близько 20 атомів фоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізовуглецю. пропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл, вторТермін "арилалкіл" означає алкіл, заміщений бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, трет-бутил і арильною групою. Приклади "арилалкілу" включат.п. ють бензил, фенетилен і т.п. Термін "алкілтіо'" означає -S-, заміщений алкіТермін "арилкарбоксамідо" означає амідну лом, де алкільний радикал має таке ж значення, як групу, заміщену арильною групою по N-атому, де описано в даній заявці. Приклади включають, але арил має таке ж значення, як описано в даній зане обмежуються цим, метилсульфаніл (тобто явці. Прикладом є N-фенілкарбоксамід. CH3S-), етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізоТермін "арилуреїл" означає групу -NC(O)N-, де пропілсульфаніл, н-бутилсульфаніл, втородин з атомів азоту заміщений арилом. бутилсульфаніл, ізобутилсульфаніл, трет-бутил і Термін "бензил" означає групу CH2C6H5. т.п. Термін "карбамімідоїл" стосується групи наТермін "алкілтіокарбоксамід" означає тіоамід, ступної хімічної формули: представлений наступними формулами: де алкіл має таке ж значення, як описано в даній заявці. Термін "алкілтіоуреїл" означає групу формули: -NC(S)N-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими або різними алкільними групами, і алкіл має таке ж значення, як описано в даній заявці. Приклади алкілтіоуреїлу включають, але не обмежуються цим, CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- і т.п. Термін "алкілуреїл" означає групу формули: NC(O)N-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими або різними алкільними групами, і алкіл має таке ж значення, як описано в даній заявці. Приклади алкілуреїлу включають, але не обмежуються цим, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- і т.п. Термін "алкініл" означає алкільну групу, що містить, щонайменше, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. У деяких варіантах втілення винаходу алкінільна група містить від 2 до 8 атомів вуглецю, від 2 до 7 атомів вуглецю, від 2 до 6 атомів вуглецю, від 2 до 5 атомів вуглецю, від 2 до 4 атомів вуглецю, від 2 до 3 атомів вуглецю або 2 атоми вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються цим, етиніл, 1пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4 і в деяких варіантах втілення винаходу один або обидва атоми водню заміщені іншою групою. Наприклад, один атом водню може бути заміщений гідроксильною групою з отриманням Nгідроксикарбамімідоїльної групи, або один атом водню може бути заміщений алкільною групою з отриманням N-метилкарбамімідоїлу, Nетилкарбамімідоїлу, N-пропілкарбамімідоїлу, Nбутилкарбамімідоїлу і т.п. Термін "карбоалкокси" стосується алкілового ефіру карбонової кислоти, де алкільна група визначена в даній заявці. Приклади включають, але не обмежуються цим, карбометокси, карбоетокси, карбопропокси, карбоізопропокси, карбобутокси, карбо-втор-бутокси, карбо-ізобутокси, карбо-третбутокси, карбо-н-пентокси, карбо-ізопентокси, карбо-трет-пентокси, карбо-неопентокси, карбо-нгексилокси і т.п. Термін "карбоксамід" стосується групи CONH2. Термін "карбокси" або "карбоксил" означає групу СО2Н, також звану карбоновокислотною групою. Термін "ціано" означає групу CN. Термін "циклоалкеніл" означає неароматичний кільцевий радикал, що містить від 3 до 6 кільцевих атомів вуглецю і, щонайменше, один подвійний зв'язок; деякі варіанти втілення винаходу містять від 3 до 5 атомів вуглецю; деякі варіанти втілення винаходу містять від 3 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентеніл, циклогексеніл і т.п. 33 87026 34 Термін "циклоалкіл" означає насичений, циклічний вуглеводень, що містить, наприклад, від 3 до 14, від 1 до 10, від 3 до 8, від 3 до 7, від 3 до 6, від 3 до 5 або від З до 4 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п. Приклади включають, але не обмежуються Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільну цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і т.п. групу, заміщену циклоалкільною групою. Термін "діалкілтіокарбоксамідо" або "діалкілтіТермін "циклоалкілен" стосується двовалентокарбоксамід" означає тіоамід, заміщений двома ного циклоалкільного радикала. У деяких варіаналкільними радикалами, які є однаковими або відтах втілення винаходу дві групи, що зв'язуються, різняються один від одного, де алкіл має таке ж розташовані по одному і тому ж атому вуглецю, значення, як описано в даній заявці. Приклад діалнаприклад: кілтіокарбоксамідогруп може бути представлений наступними групами: У деяких варіантах втілення винаходу дві групи, що зв'язуються, розташовані по різних атомах вуглецю. Термін "діациламіно" означає аміногрупу, заміщену двома ацильними групами, де ацильні групи можуть бути однаковими або відрізнятися одна від одної, таку як: Приклади діациламіногруп включають, але обмежені цим, діацетиламіно, дипропіоніламіно, ацетилпропіоніламіно і т.п. Термін "діалкіламіно" означає аміногрупу, заміщену двома однаковими або відмінними один від одного алкільними радикалами, де алкіл має таке ж значення, як описано в даній заявці. Деякі приклади включають, але не обмежуються цим, диметиламіно, метилетиламіно, діетиламіно, метилпропіламіно, метилізопропіламіно, етилпропіламіно, етилізопропіламіно, дипропіламіно, пропілізопропіламіно і т.п. Термін "діалкілкарбоксамідо" або "діалкілкарбоксамід" означає амід, заміщений двома алкільними радикалами, які є однаковими або відрізнятися один від одного. Діалкілкарбоксамідогрупи можуть бути представлені наступними групами: Приклади діалкілкарбоксамідних груп включають, але не обмежуються цим, Ν,Νдиметилкарбоксамід, N-метил-N-етилкарбоксамід, Ν,Ν-діетилкарбоксамід, N-метил-Nізопропілкарбоксамід і т.п. Термін "діалкілсульфонамід" стосується однієї з наступних груп, представлених нижче: Приклади діалкілтіокарбоксамідних груп включають, але не обмежуються цим, Ν,Νдиметилтіокарбоксамід, N-метил-Nетилтіокарбоксамід і т.п. Термін "діалкілсульфоніламіно" стосується аміногрупи, заміщеної двома алкілсульфонільними групами, визначеними в даній заявці. Термін "етинілен" стосується -СºС-. Термін "форміл" стосується групи -СНО. Термін "гуанідин" стосується групи наступної хімічної формули: Термін "галогеналкокси" означає -О-, заміщений галогеналкілом. Приклади включають, але не обмежуються цим, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси і т.п. Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, визначену в даній заявці, де алкіл заміщений одним або декількома галогенами. Приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежуються цим, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил і т.п. Термін "галогеналкілкарбоксамід" означає алкілкарбоксамідну групу, визначену в даній заявці, заміщену одним або декількома галогенами. Термін "галогеналкілсульфініл" означає сульфоксид -S(O)-, заміщений галогеналкільним радикалом, де галогеналкільний радикал має таке ж значення, як описано в даній заявці. Приклади включають, але не обмежуються цим, трифторметилсульфініл, 2,2,2-трифторетилсульфініл, 2,2дифторетилсульфініл і т.п. Термін "галогеналкілсульфоніл" означає S(O)2-, заміщений галогеналкільним радикалом, де галогеналкільний радикал має таке ж значення, як описано в даній заявці. Приклади включають, але не обмежуються цим, трифторметилсульфоніл, 2,2,2-трифторетилсульфоніл, 2,2дифторетилсульфоніл і т.п. Термін "галогеналкілтіо" означає -S-, заміщений галогеналкільним радикалом, де галогеналкі 35 87026 36 льний радикал має таке ж значення, як описано в даній заявці. Приклади включають, але не обмежуються цим, трифторметилтіо (тобто CF3S-), 1,1дифторетилтіо, 2,2,2-трифторетилтіо і т.п. Термін "галоген" або "галоген" означає групу фтору, хлору, брому або йоду. і т.п. Термін "гетероалкілен" стосується алкілену, У деяких варіантах втілення винаходу кільцеякий переривається, або до якого додана гетеровий атом вуглецю зв'язаний з карбонільною груатом-вмісна група, вибрана з О, S, S(O), S(O)2 і пою, утворюючи групу кетону. Приклади включаNH. Деякі приклади включають, але не обмежують, але не обмежуються цим, ються цим, групи наступних формул: і т.п. Термін "гетероарил" означає ароматичну кільцеву систему, яка може являти собою одне кільце, два конденсованих кільця або три конденсованих кільця, де, щонайменше, один кільцевий атом вуглецю є гетероатомом, вибраним з, але не обмежуючись цим, групи, що складається з О, S і N, де атом N необов'язково може бути заміщений Н, О, C1-4 ацилом або C1-4 алкілом. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, піридил, бензофураніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолін, бензоксазол, бензотіазол, 1Н-бензімідазол, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін і т.п. В деяких варіантах втілення винаходу гетероатом являє собою О, S, NH, приклади включають, але не обмежуються цим, пірол, індол і т.п. Термін "гетероарилалкіл" означає алкільну групу, заміщену гетероарильною групою. Термін "гетероциклічний" означає неароматичний, циклічний вуглеводень (тобто циклоалкіл або циклоалкеніл, визначений в даній заявці), де один або декілька (наприклад, один, два або три) кільцевих атомів вуглецю заміщені гетероатомом, вибраним з, але не обмежуючись цим, групи, що складається з О, S, N, де атом N необов'язково може бути заміщений Н, О, C1-4 ацилом або C1-4 алкілом, і кільцеві атоми вуглецю необов'язково заміщені оксо або сульфідо, утворюючи, таким чином, карбонільну або тіокарбонільну групу. Гетероциклічна група може являти собою 3-, 4-, 5-, 6або 7-членне кільце. Приклади гетероциклічної групи включають, але не обмежуються цим, азиридин-1-іл, азиридин-2-іл, азетидин-1-іл, азетидин2-іл, азетидин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-4-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-3-іл, [1,3]-діоксолан-2-іл і т.п. Термін "гетероциклілалкіл" означає алкільну групу, заміщену гетероциклічною групою. Термін "гетероциклілкарбоніл" означає карбонільну групу, заміщену гетероциклічною групою, визначеною в даній заявці. У деяких варіантах втілення винаходу кільцевий атом азоту гетероциклічної групи пов'язаний з карбонільною групою, утворюючи амід. Приклади включають, але не обмежуються цим, і т.п. Термін "гетероциклілокси" стосується -О-, заміщеного гетероциклічною групою, визначеною в даній заявці. Приклади включають наступні групи: і т.п. Термін "гетероциклілсульфоніл" означає SO2, заміщений гетероциклічною групою, що містить кільцевий атом азоту, де кільцевий атом азоту зв'язаний безпосередньо з SО2-групою, утворюючи сульфонамід. Приклади включають, але не обмежуються цим, і т.п. Термін "гідроксил" стосується групи -ОН. Термін "гідроксиламіно" стосується групи NHOH. Термін "нітро" стосується групи -NO2. Термін "оксо-циклоалкіл" стосується циклоалкілу, визначеного в даній заявці, де один з кільцевих атомів вуглецю заміщений карбонілом. Приклади оксоциклоалкілу включають, але не обмежуються цим, 2-оксоциклобутил, 3оксоциклобутил, 3-оксоциклопентил, 4оксоциклогексил і т.п. і представлені наступними структурами, відповідно: 37 87026 38 Термін "перфторалкіл" означає групу формули рівня техніки і включають, наприклад, галоген, -CnF2n+1. Приклади перфторалкілів включають включаючи хлор, бром, йод і т.п. CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, Способи, описані в даній заявці, можна відCF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 і т.п. стежувати будь-яким відповідним методом, відоТермін "фенокси" стосується групи С6Н5О-. мим з рівня техніки. Наприклад, утворення продукТермін "феніл" стосується групи С6Н5-. ту можна відстежувати такими спектроскопічними Термін "фосфоноокси" стосується групи наметодами, як спектроскопія ядерного магнітного ступної хімічної структури: резонансу (наприклад, 1Н або 13С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФвидима) або мас-спектрометрія, або такою хроматографією, як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія. У деяких варіантах втілення винаходу отримання сполук може включати введення захисту і Термін "сульфонамід" стосується групи видалення захисту різних хімічних груп. НеобхідSO2NH2. Термін "сульфонова кислота" стосується ність захисту і видалення захисту і вибір відповідгрупи SO3H. них захисних груп може легко визначити фахівець Термін "тетразоліл" стосується п'ятичленного в даній галузі. Інформацію про хімію захисних груп гетероарилу наступної формули: можна знайти, наприклад, в [Greene and Wuts, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, 1999, який включений в дану заявку за допомогою посилання у всій його повноті]. Реакції способів, описаних в даній заявці, можна здійснювати у відповідних розчинниках, які може легко вибрати фахівець в галузі органічного синтезу. Відповідні розчинники можуть, по суті, не У деяких варіантах втілення винаходу тетрареагувати з вихідними речовинами (реагентами), золільна група є, крім того, заміщеною або в 1-, проміжними сполуками або продуктами при темабо в 5-положенні, відповідно, групою, вибраною з пературах, при яких здійснюють реакції, напригрупи, що включає алкіл, галогеналкіл і алкокси. клад, температурах, які можуть знаходитися в меТермін "тіол" означає групу SH. жах від температури замерзання розчинника до Як використано в даній заявці, термін "взаєтемператури кипіння розчинника. Реакцію можна модія" використовується в значенні, відомому з здійснювати в одному розчиннику або в суміші рівня техніки, і, як правило, стосується приведення більш ніж одного розчинника. У залежності від конв контакт хімічних реагентів таким чином, щоб букретної стадії реакції можна вибрати відповідні ла можлива їх взаємодія на молекулярному рівні з розчинники для конкретної стадії реакції. У деяких досягненням хімічного або фізичного перетворенваріантах втілення винаходу реакції можна здійсня, щонайменше, одного хімічного реагенту. нювати за відсутності розчинника, коли, наприЯк використано в даній заявці, термін "заміклад, щонайменше, один з реагентів являє собою щений" стосується заміщення водневого фрагменрідину або газ. та неводневим фрагментом в молекулі або групі. Відповідні розчинники можуть включати галоДля сполук, в яких певна змінна з'являється геновані розчинники, такі як тетрахлорид вуглецю, більше, ніж один раз, кожна змінна може являти бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромособою відмінну від іншої групу, вибрану з групи форм, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, Маркуша, що визначає цю змінну. Наприклад, коли бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлоретилен, структура описана як така, що містить дві групи R, трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан, 1,1,2які одночасно присутні в одній і тій ж сполуці, ці дві трихлоретан, 1,1-дихлоретан, 2-хлорпропан, гекгрупи R можуть відрізнятися одна від одної групасафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, оми, вибраними з групи Маркуша, визначеної для R. дихлорбензол, хлорбензол, фторбензол, фтортриВ іншому прикладі, коли замісник, необов'язково, хлорметан, хлортрифторметан, бромтрифтормеприсутній більше, ніж один раз, позначений як: тан, тетрафторид вуглецю, дихлорфторметан, хлордифторметан, трифторметан, 1,2дихлортетрафторетан і гексафторетан. Відповідні ефірні розчинники включають: диметоксиметан, тетрагідрофуран, 1,3-діоксан, 1,4діоксан, фуран, діетиловий ефір, диметиловий тоді мається на увазі, що замісник R може буефір етиленгліколю, діетиловий ефір етиленглікоти присутнім в кільці s кількість разів, і в кожному лю, диметиловий ефір діетиленгліколю, діетиловипадку R може мати відмінне від іншого значенвий ефір діетиленгліколю, диметиловий ефір триня. етиленгліколю, анізол або трет-бутилметиловий Як використано в даній заявці, термін "група, ефір. що видаляється" стосується фрагмента, який моВідповідні протонні розчинники можуть вклюже бути заміщений іншим фрагментом, наприклад, чати, як приклад і без обмеження, воду, метанол, шляхом нуклеофільної атаки, в процесі хімічної етанол, 2-нітроетанол, 2-фторетанол, 2,2,2реакції. Групи, що видаляються, добре відомі з трифторетанол, етиленгліколь, 1-пропанол, 2пропанол, 2-метоксіетанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 39 87026 40 ізобутиловий спирт, трет-бутиловий спирт, 2карбонат натрію і карбонат калію. Деякі приклади етоксіетанол, діетиленгліколь, 1-, 2- або 3сильних основ включають, але не обмежуються пентанол, неопентиловий спирт, трет-пентиловий цим, гідроксид, алкоксиди, аміди металів, гідриди спирт, монометиловий ефір діетиленгліколю, мометалів, діалкіламіди металів і ариламіни, де: алноетиловий ефір діетиленгліколю, циклогексанол, коксиди включають літієві, натрієві і калієві солі бензиловий спирт, фенол або гліцерин. метил-, етил- і трет-бутилоксидів; аміди металів Відповідні апротонні розчинники можуть вклювключають амід натрію, амід калію і амід літію; чати, як приклад і без обмеження, тетрагідрофугідриди металів включають гідрид натрію, гідрид ран (ТГФ), диметилформамід (ДМФА), диметилакалію і гідрид літію; і діалкіламіди металів включацетамід (DMAC), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідроють натрієві і калієві солі метил-, етил-, н-пропіл-, 2(1Н)-піримідинон (DMPU), 1,3-диметил-2ізопропіл-, н-бутил-, трет-бутил-, триметилсиліл- і імідазолідинон (DMI), N-метилпіролідинон (NMP), циклогексил-заміщених амідів. формамід, N-метилацетамід, N-метилформамід, Сполуки, описані в даній заявці, можуть бути ацетонітрил, диметилсульфоксид, пропіонітрил, асиметричними (наприклад, що містять один або етилформіат, метилацетат, гексахлорацетон, ацедекілька стереоцентрів). Передбачаються всі стетон, етилметилкетон, етилацетат, сульфолан, Ν,Νреоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, диметилпропіонамід, тетраметилсечовину, нітроякщо не вказане інше. Сполуки за даним винахометан, нітробензол або гексаметилфосфорамід. дом, які містять асиметрично заміщені атоми вугВідповідні вуглеводневі розчинники включають лецю, можуть бути виділені в оптично активних бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, цикабо рацемічних формах. Способи, за допомогою логептан, метилциклогексан, гептан, етилбензол, яких можна отримати оптично активні форми з м-, о-або п-ксилол, октан, індан, нонан або нафтаоптично активних вихідних речовин, відомі з рівня лін. техніки, наприклад, шляхом розділення рацемічНадкритичний діоксид вуглецю також можна них сумішей або шляхом стереоселективного синвикористати як розчинник. тезу. Реакції способів, описаних в даній заявці, моСпособи, описані в даній заявці, можуть бути жна здійснювати при відповідних температурах, які стереоселективними, так щоб будь-яка певна реаможе легко визначити фахівець в даній галузі. Текція, що виходить з одного або декількох хіральних мператури реакцій залежать, наприклад, від темреагентів, збагачених одним стереоізомером, даператур плавлення і кипіння реагентів і розчиннивала продукт, який також збагачений одним стека, якщо такий присутній; термодинаміки реакції реоізомером. Реакцію можна здійснювати таким (наприклад, може виникнути необхідність здійсчином, щоб продукт реакції, по суті, зберігав один нення сильно екзотермічних реакцій при знижених або декілька хіральних центрів, присутніх у вихідтемпературах); і кінетики реакції (наприклад, енерних речовинах. Реакцію також можна здійснювати гетичний бар'єр високої активації вимагає підвитаким чином, щоб продукт реакції містив хіральний щених температур). "Підвищена температура" центр, що є, по суті, інвертованим по відношенню стосується температур вище кімнатної температудо відповідного хірального центра, присутнього в ри (близько 25°С), а "знижена температура" стосувихідних речовинах. ється температур нижче кімнатної температури. Розділення рацемічних сумішей сполук можна Реакції способів, описаних в даній заявці, моздійснити будь-яким з різних способів, відомих з жна здійснювати на повітрі або в інертній атмосрівня техніки. Приклад способу включає фракційну фері. Типово, реакції, що включають реагенти або перекристалізацію з використанням "хіральної продукти, які є, по суті, реактивними з повітрям, розділяючої кислоти", яка є оптично активною, можна здійснювати з використанням чутливих до солеутворювальною органічною кислотою. Відпоповітря прийомів синтезу, які добре відомі фахіввідні агенти розділення для способів фракційної цям в даній галузі. перекристалізації являють собою, наприклад, опУ деяких варіантах втілення винаходу отритично активні кислоти, такі як D і L форми винної мання сполук може включати додавання кислот кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної або основ, наприклад, для каталізу бажаної реакції кислоти, мигдалевої кислоти, яблучної кислоти, або для утворення таких сольових форм, як кисломолочної кислоти або різних оптично активних тно-адитивні солі. камфорсульфонових кислот, таких як aПрикладами кислот можуть бути неорганічні камфорсульфонова кислота. Інші агенти розділенабо органічні кислоти. Неорганічні кислоти вклюня для способів фракційної перекристалізації чають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, включають стереоізомерно чисті форми aсірчану кислоту, фосфорну кислоту і азотну кислометилбензиламіну (наприклад, S і R форми або ту. Органічні кислоти включають мурашину кислодіастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцин, ноту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, бутанову рефедрин, ефедрин, N-метилефедрин, циклогеккислоту, метансульфонову кислоту, псилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан і т.п. толуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову Розділення рацемічних сумішей, також сполук, кислоту, трифтороцтову кислоту, пропіолову кисможна здійснити елююванням на колонці, заповлоту, масляну кислоту, 2-бутинову кислоту, вінілоненій оптично активним розділяючим агентом (нацтову кислоту, пентанову кислоту, гексанову кисприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Відповідлоту, гептанову кислоту, октанову кислоту, ну композицію елююючого розчинника може нонанову кислоту і деанову кислоту. визначити фахівець в даній галузі. Приклади основ включають гідроксид літію, гіСполуки за даним винаходом також можуть дроксид натрію, гідроксид калію, карбонат літію, включати всі ізотопи атомів, присутніх в проміжних 41 87026 42 сполуках або кінцевих сполуках. Ізотопи включа1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical ють атоми, що мають однакове атомне число, але Science, 66, 2 (1977), кожний з яких включений в різне масове число. Наприклад, ізотопи водню дану заявку за допомогою посилання у всій його включають тритій і дейтерій. повноті]. Сполуки за даним винаходом також можуть Здійснивши отримання сполук відповідно до включати таутомерні форми, такі як кето-енольні способів, описаних в даній заявці, для виділення таутомери. Таутомерні форми можуть знаходитися бажаного продукту можна використати звичайні в рівновазі або можуть бути просторово замкнені в процедури виділення і очищення, такі як концентодній формі шляхом відповідного заміщення. рування, фільтрація, екстракція, твердофазна ексДаний винахід також включає сольові форми тракція, перекристалізація, хроматографія і т.п. сполук, описаних в даній заявці. Приклади солей Винахід буде описаний більш детально за до(або сольових форм) включають, але не обмежупомогою конкретних прикладів. Представлені нижються цим, солі мінеральних або органічних кисче приклади наведені в ілюстративних цілях і не лот основних залишків, таких як аміни, лужні або призначені для обмеження винаходу будь-яким органічні солі кислотних залишків, таких як карбочином. Фахівець в даній галузі легко визначить нові кислоти і т.п. Як правило, сольові форми морізні некритичні параметри, які можна змінити або жуть бути отримані взаємодією вільної основи або модифікувати, з досягненням по суті однакових кислоти зі стехіометричними кількостями або з результатів. надмірною кількістю бажаних солеутворювальних Приклади неорганічних або органічних кислот або основи у Приклад 1 відповідному розчиннику або різних комбінаціях Отримання 5-Аміно-1-(2-фтор-4розчинників. Переліки відповідних солей можна метансульфонілфеніл)-1Н-піразол-4-карбонітрилу знайти в [Remington's Pharmaceutical Sciences, (3) 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., До суспензії, що перемішується, 2-фтор-4метилсульфонілфенілгідразину (1) (4,0336кг; 1екв.) (комерційно доступна, наприклад, від Peakdale Molecular, Ltd.) в метанолі (12,7723кг) повільно додавали суспензію етоксиметиленмалононітрилу (2,6564кг, 1,101 еквівалентів) в метанолі (11,212кг), підтримуючи реакційну суміш при температурі від -10° до 0°С з використанням охолоджувальної сорочки. По завершенні додавання реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі -6°С і потім нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником протя гом 5 годин, до цього часу реакційна суміш давала відношення площ піків ВЕРХ піразол (3):гідразин (1) = 105:1. Розчинник (20,5153кг) потім відганяли з реакційної суміші при атмосферному тиску, залишаючи залишок, що складає менше, ніж 20% від вихідного об'єму. Отриману суміш використовували безпосередньо на наступній стадії. Приклад 2 Приклад 2А: Отримання 1-(2-фтор-4метансульфонілфеніл)-1,5-дигідропіразоло[3,4d]піримідин-4-ону (4) До концентрованої реакційної суміші з Прикладу 1, що містить піразол (3), додавали мурашину кислоту (36,3924кг, 40,0 еквівалентів), а потім воду (2,832кг) з швидкістю, досить повільною для підтримки реакційної суміші при температурі від 25° до 35°С, з використанням охолоджувальної сорочки. Після відгонки додаткових 6,345кг розчинника до реакційної суміші, що перемішується при атмосферному тиску, знов додавали мурашину кислоту (1,8245кг) і потім знов повільно додава 43 87026 44 ли воду (0,564кг), підтримуючи реакційну суміш Здійснювали аналогічне отримання (4), де репри температурі від 25°С до 35°С, з використанакційну суміш, яку кип'ятили із зворотним холодиням охолоджувальної сорочки. Невелику кількість льником, витримували при температурі близько летких речовин, що залишилися, потім відганяли з 70-80°С протягом ночі після досягнення повної реакційної суміші, що перемішується при атмосконверсії в сполуку (4) (>99%). У цьому отриманні ферному тиску до досягнення температури кипіння була виявлена домішка, ідентифікована як амід 5із зворотним холодильником 100°С. Після шести аміно-1-(2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-1Нгодин кип'ятіння із зворотним холодильником реапіразол-4-карбонової кислоти, в кількості близько кційної суміші давав відношення площ піків ВЕРХ 30% (% площі піка ВЕРХ). Такий отриманий непродукт (4):піразол (3) = 670:1. Єдиний інший комочищений продукт 4, що містить сполуку 4а (5,01г), понент, що визначається, мав площу піка ВЕРХ, очищали додатковим кип'ятінням із зворотним хощо становить 0,41% від площі піка продукту (4). лодильником в мурашиній кислоті (25мл) протягом Після охолоджування реакційної суміші від темпеприблизно 7 годин. Після кожної години кип'ятіння ратури кипіння із зворотним холодильником до 0°С із зворотним холодильником відбирали зразок. протягом 70 хвилин додавали воду (10,0кг) і осаКожний зразок показував присутність сполуки 4а, а джений продукт фільтрували, промивали 20°С також приблизно рівну кількість аміду 1-(2-фтор-4водою (біля 40кг) доти, поки рН утвореного внаметансульфонілфеніл)-5-форміламіно-1Н-піразолслідок промивання фільтрату не досягав, щонай4-карбонової кислоти; однак загальна кількість менше, 5, і потім сушили до досягнення постійної домішки зменшувалась в процесі кип'ятіння із звомаси при температурі від 45°С, (40мм рт.ст., з ротним холодильником доти, поки не досягалася, отриманням продукту (4). по суті, повна конверсія через 7 годин. Приклад 2В: Отримання 1-(2-фтор-4Приклад 2С: Отримання 1-(2-Фтор-4метансульфонілфеніл)-1,5-дигідропіразоло[3,4метансульфонілфеніл)-1,7-дигідропіразоло[3,4(і]піримідин-4-ону (4) d]піримідин-4-ону (4) В однолітровий скляний реактор з сорочкою, що розвантажується знизу, забезпечений підвісною мішалкою, зворотним холодильником і барботером для продування зверху азотом, додавали (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-гідразин (50,0г, 0,244 моль) при допомозі метанолу (200мл, 4об.екв.). Отримана реакційна суміш являла собою світлу суспензію, і потім її охолоджували до 5°С. В окремій посудині отримували суспензію етоксиметиленмалононітрилу (EMM) (32,9г, 0,270 моль) в метанолі (205мл, 4,1про.екв.). Отриману ЕММ/МеОН суспензію додавали по краплях до реакційної суміші, що містить (2-фтор-4метансульфонілфеніл)-гідразин, з швидкістю, що підтримує температуру реакції на рівні близько 5°С. Реакційну суміш потім витримували при температурі близько -5°С доти, поки не була витрачена вся вихідна речовина ((2-фтор-4метансульфонілфеніл)-гідразин), типово, близько 2-4 годин. Отриману реакційну суміш нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником протягом приблизно 2-4 годин до досягнення повної конверсії в проміжну сполуку 5-аміно-1-(2фтор-4-метансульфонілфеніл)-1Н-піразол-4карбонітрил (представлений в дужках вище), яка склала більш ніж 99%. Реакційну суміш потім упарювали майже досуха під вакуумом (