Похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу та їх застосування у лікуванні хвороб, основаних на експресії mcp-1, cx3cr1 та р40
Номер патенту: 105170
Опубліковано: 25.04.2014
Автори: Мангано Джорджина, Фурлотті Гвідо, Каццолла Нікола, Гарофало Барбара, Гугліелмотті Анджело
Формула / Реферат
1. Сполука формули (I)
, (І)
у якій:
A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де
X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та
R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю,
Y являє собою OH,
R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень або алкільну групу, що має 1 атом вуглецю,
R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R’)(R”), -N(R’)COR”, -CN, -CONR’R”, -SO2NR’R”, -SO2R’, нітрогрупу та трифторметил; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю,
R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R’)(R”) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю,
R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю,
за умови, що, коли Y являє собою -OH, A відрізняється від алкільної групи, що має 1 атом вуглецю, необов’язково заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або альтернативно щонайменше одна з груп R1-R8 не являє собою атом водню.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що X1 являє собою алкільну групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають 1 або 2 атоми вуглецю.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що X1 вибраний з групи, що включає групу CH2, групу CH2CH2 або групу C(CH3)2, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, являють собою водень або CH3-групу.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що залишок A вибраний з групи, що включає групу CH2, групу CH2CH2, групу C(CH3)2, групу CH2CH2OCH2, групу CH2CH2OC(CH3)2 та групу CH2CH2CH2OC(CH3)2.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, вибрані з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має 1 або 2 атоми вуглецю, атом Br, Cl або F, OH-групу, нітрогрупу, трифторметильну групу або групу N(R’)(R”) або -N(R’)COR”, -CN, -CONR’R”, -SO2NR’R”, -SO2R’, причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 вибраний з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має 1 або 2 атоми вуглецю, OH-групу, або R5, разом з одним з R6 та R7, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, вибрані з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю.
8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I) за будь-яким з попередніх пунктів або її стереоізомер або енантіомер, або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль приєднання з фізіологічно прийнятними органічними або неорганічними кислотами або основами.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що фізіологічно прийнятні кислоти вибрані з групи, що включає соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-толуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту.
11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що фізіологічно прийнятні основи вибрані з групи, що включає гідроксид амонію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N,N-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, N-метилглюкамін, глюкамін, глюкозамін, гістидин, N-(2-гідроксіетил)піперидин, N-(2-гідроксіетил)піролідин, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін та трометамін.
12. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний складний ефір утворений з фізіологічно прийнятними органічними кислотами або спиртами.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 8-12, яка відрізняється тим, що містить стереоізомер або енантіомер сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, або їх суміш.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 8-13, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій вибраний з групи, що включає гліданти, зв’язуючі речовини, дезінтегранти, наповнювачі, розріджувачі, ароматизатори, барвники, флюїдизатори, лубриканти, консерванти, гігроскопічні речовини, абсорбенти та підсолоджувачі.
15. Застосування сполуки формули (I)
, (І)
у якій:
A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де
X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та
R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю,
Y являє собою OH,
R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень або алкільну групу, що має 1 атом вуглецю,
R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R’)(R”), -N(R’)COR”, -CN, -CONR’R”, -SO2NR’R”, -SO2R’, нітрогрупу та трифторметил; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю,
R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R’)(R”) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю,
R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю,
для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб, основаних на експресії CX3CR1 та p40, вибраних з групи, яка включає вовчаковий нефрит, діабетичну нефропатію, хворобу Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, інфаркт міокарда, стенокардію, хронічні дегенеративні запальні хвороби, псоріаз, діабет типу II, пухлини та рак.
16. Застосування сполуки формули (I)
, (І)
у якій:
A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де
X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та
R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю,
Y являє собою OH,
R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень або алкільну групу, що має 1 атом вуглецю,
R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R’)(R”), -N(R’)COR”, -CN, -CONR’R”, -SO2NR’R”, -SO2R’, нітрогрупу та трифторметил; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю,
R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R’)(R”) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю,
R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю,
за умови, що, коли Y являє собою -OH, A відрізняється від алкільної групи, що має 1 атом вуглецю, необов’язково заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або альтернативно щонайменше одна з груп з R1-R8 не являє собою атом водню,
для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб, основаних на експресії MCP-1, CX3CR1 та p40.
17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії MCP-1 та CX3CR1, вибрана з групи, що включає такі як: хвороби суглобів, хвороби нирок, серцево-судинні хвороби, метаболічний синдром, ожиріння, діабет, резистентність до інсуліну та рак.
18. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії MCP-1, вибрана з групи, що включає такі як: ревматоїдний артрит,артрит, викликаний вірусними інфекціями, псоріатичний артрит, артроз, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, гломерулонефрит, полікістозна хвороба нирок, інтерстиціальна легенева хвороба, фіброз, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, пов’язана з ВІЛ деменція, атопічний дерматит, псоріаз, васкуліт, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія, гострі коронарні хвороби, аденоми, карциноми та метастази, метаболічні хвороби та ускладнення після хірургічних втручань.
19. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії CX3CR1, вибрана з групи, що включає такі як: ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, хвороба Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія та ускладнення після хірургічних втручань.
20. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії p40, вибрана з групи, що включає аутоімунні хвороби, хронічні дегенеративні запальні хвороби та рак.
21. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії p40, вибрана з групи, що включає ревматоїдний артрит, псоріаз, гломерулонефрит, діабет, червоний вовчак, діабет, хворобу Крона та пухлини.
22. Спосіб лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії CX3CR1 та p40, які вибирають з групи, яка включає вовчаковий нефрит, діабетичну нефропатію, хворобу Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, інфаркт міокарда, стенокардію, хронічні дегенеративні запальні хвороби, псоріаз, діабет типу II, пухлини та рак, у якому пацієнту, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки формули (I):
, (І)
у якій:
A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де
X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та
R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю,
Y являє собою OH,
R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень та алкільну групу, що має 1 атом вуглецю,
R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R’)(R”), -N(R’)COR”, -CN, -CONR’R”, -SO2NR’R”, -SO2R’, нітрогрупу та трифторметил; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю,
R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R’)(R”) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю, та
R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю.
23. Спосіб лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії MCP-1, CX3CR1 та p40, у якому пацієнту, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки формули (I):
, (І)
у якій:
A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де
X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та
R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю,
Y являє собою OH,
R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень та алкільну групу, що має 1 атом вуглецю,
R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R’)(R”), -N(R’)COR”, -CN, -CONR’R”, -SO2NR’R”, -SO2R’, нітрогрупу та трифторметил; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю,
R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R’)(R”) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R’ та R”, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю, та
R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю,
за умови, що, коли Y являє собою -OH, A відрізняється від алкільної групи, що має 1 атом вуглецю, необов’язково заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або альтернативно щонайменше одна з груп з R1-R8 не являє собою атом водню.
Текст
Реферат: Даний винахід стосується нових похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу відповідно до формули (І): R1 R2 R8 R6 R7 R5 R3 R4 , (І) UA 105170 C2 (12) UA 105170 C2 де значення радикалів наведені у пунктах формули винаходу, та фармацевтичної композиції, що містить їх, разом з фармацевтично прийнятним носієм. Крім того, даний винахід стосується застосування похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб, основаних на експресії МСР-1, CX3CR1 та р40, та їх застосування у способі лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії МСР-1, CX3CR1 та р40. UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, до фармацевтичної композиції, що містить їх, та до їх застосування у лікуванні хвороб, основаних на експресії MCP-1, CX3CR1 та p40. Зокрема, даний винахід відноситься до нових похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу відповідно до формули (I), представленої нижче, та до фармацевтичної композиції, що містить їх разом з фармацевтично прийнятним носієм. Крім того, даний винахід відноситься до застосування похідних 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб, основаних на експресії MCP-1, CX3CR1 та p40, та до їх застосування у способі лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії MCP-1, CX3CR1 та p40. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Як відомо, MCP-1 (Моноцитарний Хемотаксичний Білок-1) являє собою білок, що належить до β підсімейства хемокінів. MCP-1 має сильну хемотаксичну дію на моноцити та робить всій вплив також на T лімфоцити, мастоцити та базофіли (Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568). Інші хемокіни, що належать до β підсімейства, являють собою, наприклад, MCP-2 (Моноцитарний Хемотаксичний Білок-2), MCP-3, MCP-4, MIP-1α та MIP-1β, RANTES. β підсімейство відрізняється від α підсімейства тим, що у структурі перші два цистеїни є суміжними для β підсімейства, в той час як для α підсімейства вони є розділеними проміжною амінокислотою. MCP-1 виробляється різними типами клітин (лейкоцити, тромбоцити, фібробласти, ендотеліальні клітини та клітини гладких м'язів). Серед всіх відомих хемокінів, MCP-1 показує найвищу специфічність до моноцитів та макрофагів, для яких він визначає не тільки хемотаксичний фактор, але також активаційний стимул, таким чином, індукуючи процеси вироблення численних запальних факторів (суперпероксиди, арахідонова кислота та похідні, цитокіни/хемокіни) та посилюючи фагоцитарну активність. Секреція хемокінів загалом, та MCP-1 зокрема, як правило, викликається різними прозапальними факторами, наприклад, такими як інтерлейкін-1 (IL-1), інтерлейкін-2 (IL-2), TNFα (Фактор некрозу пухлини α), інтерферон-γ та бактеріальний ліпополісахарид (LPS). Запобігання появі запальної відповіді шляхом блокування системи хемокін/хемокіновий рецептор представляє одну з головних цілей фармакологічного втручання (Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2:108-115). Існує багато доказів того, що MCP-1 грає ключову роль в запальних процесах та показаний як нова та підтверджена ціль у різних патологіях. Доведення значного фізіопатологічного внеску MCP-1 отримане у випадку пацієнтів з запальними хворобами суглобів та нирок (ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія та відторгнення після трансплантації). Однак, нещодавно, MCP-1 був показаний серед факторів, залучених у запальні патології ЦНС (розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, пов'язана з ВІЛ деменція) та інші патології та стани, з та без очевидного запального компоненту, включаючи атопічний дерматит, коліт, інтерстиціальні легеневі патології, рестеноз, атеросклероз, ускладнення після хірургічного втручання (наприклад, такого як пластична операція на судинах, артеректомія, трансплантація, заміна органу та/або тканини, протезування), рак (аденоми, карциноми та метастази) та навіть метаболічні хвороби, такі як резистентність до інсуліну та ожиріння. Крім того, незважаючи на той факт, що хемокінова система залучена у контролювання та подолання вірусних інфекцій, нещодавні дослідження показали, що відповідь певних хемокінів, та зокрема MCP-1, може грати шкідливу роль у випадку взаємодій між хазяїном та патогенним мікроорганізмом. Зокрема, MCP-1 був показаний серед хемокінів, які роблять свій внесок у ураження органу та тканини в патологіях, що опосередковуються альфа вірусами, які характеризується інфільтрацією моноциту/макрофагу у суглобах та м'язах (Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; Rulli N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342). Моноцити є головними попередниками макрофагів та дендритних клітин, та грають критичну роль як медіатори запальних процесів. CX3CR1, з його лігандом CX3CL1 (fractalkine), являє собою ключовий фактор у регулюванні міграції та адгезивності моноцитів. CX3CR1 експресується у моноцитах, в той час як CX3CL1 являє собою трансмембранний хемокін у ендотеліальних клітинах. Генетичні дослідження на людських та тваринних моделях показали важливу роль у фізіопатології запальних хвороб CX3CR1 та CX3CL1. Фактично існує багато 1 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 доказів ключового внеску CX3CR1 та його ліганду у патогенез та прогресування запальних хвороб суглобів, нирок, шлунково-кишкового тракту та судин (наприклад, ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, хвороба Крона, виразковий коліт, рестеноз та атеросклероз). Експресія CX3CR1 надрегулюється у T клітинах, що, як вважають, накопичуються у синовіальній оболонці пацієнтів, що страждають на ревматоїдний артрит. Крім того, експресія CX3CL1 надрегулюється у ендотеліальних клітинах та фібробластах, присутніх у синовіальній оболонці цих пацієнтів. Отже, CX3CR1/CX3CL1 система грає важливу роль у контролюванні типу клітини та способу інфільтрації синовіальної оболонки та робить свій внесок у патогенез ревматоїдного артриту (Nanki T. et al., "Migration of CX3CR1-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis", Arthritis & Rheumatism (2002), vol. 46, No. 11, pp. 2878-2883). У пацієнтів, що страждають від ураження нирок, більшість запальних лейкоцитів, які інфільтрують нирки, експресують CX3CR1, та зокрема він експресується на двох з основних типів клітин, залучених у найбільш розповсюджені запальні патології нирок та у відторгнення трансплантату нирки, T клітинах та моноцитах (Segerer S. et al., Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney International (2002) 62, pp. 488-495). Також передбачається, що CX3CR1/CX3CL1 система приймає участь у запальних хворобах кишок (IBD). У випадку пацієнтів, що страждають від IBD (наприклад, хвороба Крона, виразковий коліт), фактично, було показане значне збільшення у виробленні CX3CL1 капілярною системою кишечнику та значне збільшення у CX3CR1-позитивних клітинах, як у кровоносному рівні, так і у слизовій оболонці (Sans M. et al., "Enhanced recruitment of CX3CR1+T cells by mucosal endothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases", Gastroenterology 2007, vol. 132, No. 1, pp. 139-153). Навіть більш цікавою є демонстрація ключової ролі, які грає система CX3CR1/CX3CL1 в ураженні судин та зокрема за патологічних умов, наприклад, таких як атеросклероз та рестеноз. Показано, що CX3CR1 є критичним фактором у процесі інфільтрації та накопичення моноцитів у стінці судини, та CX3CR1 поліморфізм у людини пов'язаний із зниженим рівнем розповсюдженості атеросклерозу, коронарних хвороб серця та рестенозу (Liu P. et al., "Crosstalk among Smad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated by transforming growth factor-1 and inhibited by Gax" Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; McDermott D.H. et al., "Chemokine receptor mutant CX3CR1-M280 has impaired adhesive function and correlates with protection from cardiovascular diseases in humans", J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. et al., Thrombosis and Haemostasis 2005). IL-12 та IL-23 є членами невеликого сімейства прозапальних гетеродимерних цитокінів. Обидва цитокіни поділяють загальну субодиницю, p40, яка є ковалентно прикріпленою або до p35 субодиниці для одержання зрілої форми IL-12, або до p19 субодиниці для одержання зрілої форми IL-23. Рецептор для IL-12 складається з субодиниць IL-12Rβ1 та IL-12Rβ2, в той час як рецептор для IL-23 складається з субодиниць IL-12Rβ1 та IL-23R. IL-12 та IL-23, головним чином, експресуються активованими дендритними клітинами та фагоцитами. Рецептори для двох цитокінів експресуються на T та NK клітинах, та NK T клітинах, але низькі рівні комплексів рецептору для IL-23 також присутні у моноцитах, макрофагах та дендритних клітинах. Незважаючи на ці подібності, існує багато доказів того, що IL-12 та IL-23 контролюють різні імунологічні ланцюги. Фактично, в той час як IL-12 контролює розвиток Th1 клітин, які здатні виробляти гама-інтерферон (IFN-γ), та збільшує цитотоксичну, протимікробну та протипухлинну + відповідь, IL-23 регулює ланцюг, який веде до створення CD4 клітин, які здатні виробляти IL-17. Індукування IL-23-залежних процесів веде до мобілізації різних типів запальних клітин, наприклад TH-17, та, як було показано, є критичним для патогенезу численних запальних патологій, що опосередковуються імунологічними відповідями. Типові приклади патологій, пов'язаних з експресією p40, включають хронічні запальні хвороби суглобного апарату (наприклад, ревматоїдний артрит), дерматологічного апарату (наприклад, псоріаз) та шлунково-кишкового апарату (наприклад, хвороба Крона). Однак, IL-23 також грає роль у промотуванні появи та росту пухлини. В дійсності, IL-23 регулює цілий ряд ланцюгів у мікрооточенні пухлини, стимулюванні ангіогенезу та виробленні медіаторів запалення. Псоріаз є хронічною запальною хворобою шкіри, на яку хворіє 3 % всього населення світу (Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14:485-96; Schon M.P. et al., N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899-912). Аберантна імунна відповідь типу-1 корелюється з патогенезом псоріазу, та цитокіни, які викликають цю відповідь, такі як IL-12 та IL-23, можуть являти собою підходящі терапевтичні 2 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 об'єкти. Експресія IL-12 та IL-23, які поділяють субодиницю p40, є значно збільшеною у псоріатичних бляшках, та доклінічні дослідження показали роль цих цитокінів у патогенезі псоріазу. Нещодавно, лікування анти- IL-12 та IL-23 моноклональними антитілами пацієнтів, що страждають на псоріаз, довело ефективність у покращенні ознак прогресування та серйозності хвороби та додатково збільшило роль IL-12 та IL-23 у фізіопатології псоріазу. Хвороба Крона являє собою хронічну запальну патологію травного апарату та може впливати на будь-яку його область – від рота до ануса. Як правило, вона уражує кінцевий тракт підвздошної кишки та певні області товстої кишки. Часто вона пов'язана з системними автоімунними розладами, такими як виразки у роті та ревматоїдний артрит. Від хвороби Крона страждає 500 000 людей у Європі та 600 000 людей у Сполучених Штатах. Хвороба Крона являє собою патологію, пов'язану з Th1 клітина-опосередкованою надмірною активністю цитокінів. IL-12 являє собою ключовий цитокін у ініціації запальної відповіді, опосередкованої Th1 клітинами. Хвороба Крона характеризується збільшеним виробленням IL12 клітинами, що надають антиген у тканині кишечнику, та гама-інтерферону (IFN-γ) та TNFα лімфоцитами та макрофагами кишечнику. Ці цитокіни викликають та підтримують запальний процес та потовщення стінки кишечнику, які є характерними ознаками патології. Доклінічні та клінічні дослідження показали, що інгібування IL-12 є ефективним у контролюванні запальної відповіді у моделях запалення кишечнику та/або у пацієнтів, що страждають від хвороби Крона. Взаємозв'язок між раком та запаленням наразі є встановленим фактом. Багато форм пухлин виникають у місцях запалення, та медіатори запалення часто виробляються у пухлинах. IL-23 визначений як цитокін, пов'язаний з раком, та, зокрема, експресія IL-23 є значно вищою у зразках карцином людини у порівнянні з нормальними прилеглими тканинами. Крім того, відсутність значної експресії IL-23 у нормальних прилеглих тканинах говорить про надрегулювання IL-23 у пухлинах, збільшуючи його роль у генезисі пухлини. Європейський патент EP-B-0 382 276 описує декілька 1-бензил-3-гідроксиметил-індазольних похідних, що мають аналгетичну активність. У свою чергу, Європейський патент EP-B-0 510 748 описує, з іншого боку, застосування цих похідних для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні автоімунних хвороб. Нарешті, Європейський патент EP-B-1 005 332 описує застосування цих похідних для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб, що виникають від вироблення MCP-1. Вважають, що 2-метил-2-{[1(фенілметил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-пропанова кислота здатна інгібувати, дозо-залежним способом, вироблення MCP-1 та TNF-α, що індукуються in vitro у моноцитах з LPS та Candida albicans, в той час як та сама сполука не показала жодного ефекту у виробленні цитокінів IL-1 та IL-6, та хемокінів IL-8, MIP-1α, та RANTES (Sironi M. et al., "A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1", European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999). Європейська патентна заявка EP-A-1 185 528 відноситься до триазинових похідних для інгібування вироблення IL-12. Європейські патентні заявки EP-A-1 188 438 та EP-A-1 199 074 відносяться до застосування інгібіторів ферменту PDE4, наприклад, Роліпрам (Rolipram), Аріфло (Ariflo) та діазепін-індольні похідні, у лікуванні та профілактиці хвороб, пов'язаних з надмірним виробленням IL-12. Європейська патентна заявка EP-A-1 369 119 відноситься до застосування гіалуронану з молекулярною масою від 600000 до 3000000 дальтонів для контролювання та інгібування експресії IL-12. Європейська патентна заявка EP-A-1 458 687 відноситься до застосування піримідинових похідних для лікування хвороб, пов'язаних з надвиробленням IL-12. Європейська патентна заявка EP-A-1 819 341 відноситься до застосування азотних гетероциклічних сполук, наприклад, піридинових, піримідинових та триазинових похідних, для інгібування вироблення IL-12 (або його цитокінів, таких як IL-23 та IL27, які стимулюють вироблення IL-12). Європейська патентна заявкаEP-A-1 827 447 відноситься до застосування піримідинових похідних для лікування хвороб, пов'язаних з надвиробленням IL-12, IL-23 та IL-27. Європейські патентні заявки EP-A-1 869 055, EP-A-1 869 056 та EP-A-1 675 862 описують 1,3-тіазоло-4,5-піримідинові похідні, які здатні діяти як антагоністи CX3CR1 рецептору. Незважаючи на активність, винайдену до сих пір, все ще відчувається необхідність у нових фармацевтичних композиціях та сполуках, які є ефективними у лікуванні хвороб, основаних на експресії MCP-1, CX3CR1 та p40. Неочікувано, Заявник винайшов нові 1-бензил-3-гідроксиметиліндазольні похідні з фармакологічною активністю. Неочікувано, Заявник визначив, що нові 1-бензил-3-гідроксиметиліндазольні похідні відповідно до формули (I) даного винаходу здатні зменшувати вироблення хемокіну MCP-1. Ще більш неочікувано, Заявник визначив, що нові 1-бензил-3-гідроксиметиліндазольні 3 UA 105170 C2 5 похідні відповідно до формули (I) даного винаходу здатні зменшувати експресію хемокіну MCP1. Навіть ще більш неочікувано, Заявник визначив, що нові 1-бензил-3гідроксиметиліндазольні похідні відповідно до формули (I) даного винаходу здатні зменшувати експресію субодиниці p40, залученої у вироблення цитокінів IL-12 та IL-23, та експресію рецептору CX3CR1. Таким чином, у першому аспекті, даний винахід включає сполуку формули (I) R2 R1 Y A O R8 O N N R6 R3 R7 R5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R4 (I) у якій: A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, у якій X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, що необов'язково заміщена за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкокси груп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, Y являє собою OH, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R")(R"), -N(R")COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", SO2R", нітрогрупу та трифторметил; причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R")(R"), -N(R")COR", нітрогрупу та трифторметил, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю, за умови, що, коли Y являє собою -OH, A відрізняється від алкільної групи, що містить 1 атом вуглецю, що необов'язково заміщена за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або альтернативно щонайменше одна з груп з R 1-R8 не являє собою атом водню. У другому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить нові похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу відповідно до формули (I) або їх фармацевтично прийнятну сіль разом з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм. Надрегулювання та/або підвищення експресії описаних вище MCP-1, CX3CR1, та p40, відповідно останнє приводить до IL-12 та/або IL-23 експресії/вироблення, що приводить до розвинення патології та/або хвороби, яку часто називають у даній галузі техніки терміном "надекспресія". Для цілі даного винаходу, термін експресія, як передбачається, включає надекспресію, як відомо у даній галузі техніки. Неочікувано, Заявник виявив, що нові 1-бензил-3-гідроксиметиліндазольні похідні можуть бути використані для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у випадку хвороб, основаних на експресії хемокіну MCP-1, субодиниці p40, та відповідно цитокінів IL-12 та IL-23, та рецептору CX3CR1. 4 UA 105170 C2 5 Ще більш неочікувано, Заявник також знайшов, що декілька відомих 1-бензил-3гідроксиметиліндазольних похідних можуть бути використані для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб, основаних на експресії субодиниці p40, та отже цитокінів IL-12 та IL-23, та рецептору CX3CR1. Таким чином, у додатковому аспекті, даний винахід відноситься до застосування сполуки формули (I) R2 R1 Y A O R8 O N N R6 R3 R7 R5 10 15 20 25 30 35 40 45 R4 (I) у якій: A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, у якій X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, яка необов'язково заміщена за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю або однієї або більшої кількості алкокси груп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, Y являє собою OH, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R")(R"), -N(R")COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", SO2R", нітрогрупу та трифторметил; причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкокси групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R")(R"), -N(R")COR", нітрогрупу та трифторметил, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, та R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю, для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб, основаних на експресії CX3CR1 та p40, або за умови, що, коли Y являє собою -OH, A не являє собою алкільну групу, що містить 1 атом вуглецю, що необов'язково заміщена за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або альтернативно щонайменше одна з груп з R1-R8 не являє собою атом водню, для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб, основаних на експресії MCP-1. Крім того, у додатковому аспекті, даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії MCP-1, CX3CR1 та p40, що характеризується введенням пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки формули (I), як описано вище. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Переважно, у формулі (I) описаній вище, залишок A представлений групою X 1 або X1OC(R9)(R10), де X1 являє собою алкільну групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 3 атомів 5 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю, або однієї або більшої кількості алкокси груп, що мають 1 або 2 атомів вуглецю, та R 9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, являють собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, або алкокси групу, що має 1 або 2 атоми вуглецю. Більш переважно, залишок A представлений групою X1 або X1-OC(R9)(R10), де X1 являє собою групу CH2, групу CH2CH2 або групу C(CH3)2, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, являють собою водень або CH3 групу. Здебільшого, залишок A вибирають з групи, що включає групу CH2, групу CH2CH2, групу C(CH3)2, групу CH2CH2OCH2, групу CH2CH2 °C(CH3)2 та групу CH2CH2CH2 °C(CH3)2. Переважно, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню, алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, або алкокси групою, що має 1 або 2 атоми вуглецю. Переважно, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню, алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, алкокси групою, що має 1 або 2 атоми вуглецю, атомом Br, Cl або F, OH групою, нітро групою, трифторметильною групою або групою N(R")(R") або N(R")COR"; -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", SO2R", причому R" та R", які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю. Здебільшого, R5 представлений атомом водню, алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, алкокси групою, що має 1 або 2 атоми вуглецю, атомом галогену, OH групою, або R 5, разом з одним з R6 та R7, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. Переважно, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню, алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. У випадку певних замісників, сполука формули (I) відповідно до даного винаходу може мати асиметричний атом вуглецю та тому може бути у формі стереоізомерів та енантіомерів. В залежності від природи замісників, сполука формули (I) може утворювати солі приєднання з фізіологічно прийнятними органічними або неорганічними кислотами або основами. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних неорганічних кислот включають соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту та азотну кислоту. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних органічних кислот включають оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, паратолуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних неорганічних основ включають гідроксиди, карбонати та гідрокарбонати амонію, кальцію, магнію, натрію та калію, наприклад, гідроксид амонію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідрокарбонат натрію та гідрокарбонат калію. Типові приклади підходящих фізіологічно прийнятних органічних основ включають: аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N, N-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, Nметилглюкамін, глюкамін, глюкозамін, гістидин, N-(2-гідроксиетил)піперидин, N-(2гідроксиетил)піролідин, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін та трометамін. В залежності від природи замісників, сполука формули (I) може утворювати складні ефіри з фізіологічно прийнятними органічними кислотами. Сполуки даного винаходу також включають проліки, стереоізомери, енантіомери та фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри сполук, представлених формулою (I), описаною у пунктах Формули винаходу. Проліки сполуки формули (I) являють собою речовину по суті у неактивній формі, яка, при введенні живій істоті, метаболізується у сполуку формули (I). Терміни "фармацевтично прийнятний" та "фізіологічно прийнятний", як передбачають, позначають, без будь-якого певного обмеження, будь-який матеріал, прийнятний для одержання фармацевтичної композиції для введення живій істоті. Сполуки відповідно до формули (I) даного винаходу можуть бути використані для одержання фармацевтичної композиції, яка є активною у лікуванні хвороб (або патологій), основаних на експресії хемокіну MCP-1, цитокіну p40, субодиниці p40 (залученої у вироблення цитокінів IL-12 6 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та IL-23) та рецептору CX3CR1. Переважно, патології, пов'язані з експресією MCP-1 та CX3CR1, являють собою хвороби суглобів, хвороби нирок, серцево-судинні хвороби, метаболічний синдром, ожиріння, діабет, резистентність до інсуліну та рак. Зокрема, патології, пов'язані з експресією MCP-1, являють собою такі як: ревматоїдний артрит, артрит, викликаний вірусними інфекціями, псоріатичний артрит, артроз, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, гломерулонефрит, полікистозна хвороба нирок, інтерстиціальна легенева хвороба, фіброз, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, пов'язана з ВІЛ деменція, атопічний дерматит, псоріаз, васкуліт, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія, гострі коронарні хвороби, аденоми, карциноми та метастази, метаболічні хвороби та ускладнення після хірургічних втручань, таких як, наприклад, пластична операція на судинах, артеректомія, процедури поновлення кровообігу, трансплантації, заміни органів, заміни тканин та протезування. Зокрема, патології, пов'язані з експресією CX3CR1, являють собою такі як: ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, хвороба Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія, та ускладнення після хірургічних втручань, таких як, наприклад, пластична операція на судинах, артеректомія та процедури поновлення кровообігу. Переважно, патології, пов'язані з експресією p40, та патології, пов'язані з експресією IL-12 та IL-23, являють собою такі як: аутоімунні хвороби, такі як хронічні дегенеративні запальні хвороби та рак. Зокрема, патології, пов'язані з експресією p40, являють собою такі як: ревматоїдний артрит, псоріаз, гломерулонефрит, діабет, червоний вовчак, діабет, хвороба Крона, та пухлини, такі як, наприклад, карциноми товстої кишки, карциноми молочної залози, карциноми легені та карциноми передміхурової залози, та шкіри та неоплазії ЦНС. Переважно, фармацевтичні композиції даного винаходу одержують у прийнятних дозованих формах, що включають ефективну дозу щонайменше однієї сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків, та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв, відомих з попереднього рівня техніки, включають, наприклад, гліданти, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, наповнювачі, розріджувачі, ароматизатори, барвники, флюідизатори, любриканти, консерванти, гігроскопічні речовини, абсорбенти та підсолоджувачі. Приклади придатних фармацевтично прийнятних наповнювачів включають цукри, такі як лактоза, глюкоза або сахароза, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль, целюлозу та її похідні, наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза та ацетат целюлози, трагакантова камедь, солод, желатин, тальк, масло какао, воски, масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, соняшникове масло, кунжутне масло, оливкове масло, кукурудзяне масло та соєве масло, гліколі, такі як пропіленгліколь, поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт та поліетиленгліколь, складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаурат, агар-агар та подібні. Приклади прийнятних дозованих форм включають таблетки, капсули, покриті таблетки, гранули, розчини та сиропи для перорального введення; лікарські пластирі, розчини, пасти, креми та мазі для трансдермального введення; супозиторії для ректального введення та стерильні розчини для ін'єкційного або аерозольного введення. Інші прийнятні дозовані форми включають форми уповільненого вивільнення та форми на основі ліпосом, або для перорального або ін'єкційного шляху. Дозовані форми також можуть містити інші звичайно використовувані інгредієнти, такі як: консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, буфери, регулятори осмотичного тиску, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори та подібні. Коли необхідно для певних видів терапії, фармацевтична композиція даного винаходу може містити інші фармакологічно активні інгредієнти, одночасне введення яких є корисним. Кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків у фармацевтичній композиції даного винаходу може змінюватися у широкому інтервалі як функція відомих факторів, наприклад, таких як тип патології, яку необхідно лікувати, серйозність хвороби, маса тіла пацієнта, дозована форма, вибраний шлях введення, кількість введень на день та ефективність вибраної сполуки формули (I). Однак, оптимальна кількість може бути визначена просто та у плановому порядку спеціалістом, кваліфікованим у даній галузі техніки. Як правило, кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, складного 7 UA 105170 C2 5 10 15 20 ефіру або проліків у фармацевтичній композиції даного винаходу буде такою, що забезпечує рівень введення від 0,001 до 100 мг/кг/день. Переважно, рівень введення становить від 0,05 до 50 мг/кг/день та навіть більш переважно від 0,1 до 10 мг/кг/день. Дозовані форми фармацевтичної композиції даного винаходу можуть бути одержані відповідно до технологій, які добре відомі хімікам - фармацевтам, включаючи змішування, гранулювання, пресування, розчинення, стерилізацію та подібні. Активність сполук даного винаходу на MCP-1 та CX3CR1 показана in vitro у моноцитах людини за допомогою технологій аналізу генної експресії з РЧ-ПЛР (RT-PCR) "у реальному часі" та шляхом аналізу білкового вироблення за допомогою імуноферментного тесту. Як відомо спеціалістам у даній галузі техніки, описані вище експериментальні моделі вважаються корисними для перевірки активності сполук відносно експресії та вироблення MCP-1 та експресії CX3CR1. Отже, описані вище моделі можуть вважатися прогнозуючими активність у людини для лікування патологій, що характеризуються експресією та виробленням MCP-1, експресією CX3CR1 та запальними станами з присутністю інфільтратів, у яких багато моноцитів та макрофагів. Активність сполук даного винаходу на p40 показана in vitro у моноцитах людини за допомогою технологій аналізу генної експресії з РЧ-ПЛР (RT-PCR) "у реальному часі". Як відомо спеціалістам у даній галузі техніки, описані вище експериментальні моделі вважаються корисними для перевірки активності сполук відносно експресії p40 та можуть вважатися прогнозуючими активність у людини для лікування патологій, що характеризуються експресією p40. Одержання сполук загальної формули (I) може бути проведене відповідно до однієї з наступних процедур. Спосіб A: R2 R2 R1 R1 Y A O OH (IV) O Q O R8 R8 Y A N N N N R6 R6 R3 R7 (III) 25 30 35 (I) R5 R4 R4 У способі A, сполуки загальної формули (III) вводять у реакцію зі сполуками формули (IV). Замісники R1-R8, A та Y приймають значення, представлені вище для сполук формули (I) та Q показує відхідну групу, вибрану з групи, що включає галоген, CH 3SO3- та п-CH3PhSO3-. Спосіб A проводять відповідно до звичайно використовуваних способів. Наприклад, спирти формули (III) вводять у реакцію, відповідно, з похідними формули (IV), у яких Q являє собою відхідну групу, вибрану з групи, яка включає атом хлору, атом брому та метансульфонільну групу. Зазначену реакцію проводять у присутності підходящої основи та у придатному розчиннику. Основи, які переважно можуть бути використані, включають NaH, бутиллітій та діізопропіламін літію, тоді як розчинники, які є прийнятними для цього типу реакції являють собою переважно полярні апротонні розчинники, такі як тетрагідрофуран, діетиловий ефір або 1,4-діоксан. Температура реакції переважно становить від кімнатної температури до температури зрошення використовуваного розчинника. Реакції цього типу можуть тривати від декількох годин до декількох днів. Спосіб B: R2 R2 R1 R1 Y A O Q (VI) O HO O R8 R8 Y A N N R5 N N R6 R6 R3 R7 (V) 40 R3 R7 R5 R3 R7 R5 R4 8 R4 (I) UA 105170 C2 5 10 15 У способі B, сполуки загальної формули (V) вводять у реакцію зі сполуками формули (VI). Замісники R1-R8, A та Y приймають значення, представлені вище для сполук формули (I) та Q показує відхідну групу, вибрану з групи, що включає галоген, CH3SO3- та п-CH3PhSO3-. Спосіб B проводять відповідно до звичайно використовуваних способів. Наприклад, спирти формули (VI) вводять у реакцію, відповідно, з похідними формули (V), у яких Q являє собою відхідну групу, переважно вибрану з групи, яка включає атом хлору, атом брому та метансульфонільну групу. Зазначену реакцію проводять у присутності підходящої основи та у придатному розчиннику. Основи, які переважно можуть бути використані, включають NaH, бутиллітій та діізопропіламін літію, тоді як розчинники, які є прийнятними для цього типу реакції являють собою переважно полярні апротонні розчинники, такі як тетрагідрофуран, діетиловий ефір або 1,4-діоксан. Температура реакції переважно становить від кімнатної температури до температури зрошення використовуваного розчиннику. Реакції цього типу можуть тривати від декількох годин до декількох днів. Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу, однак, не обмежуючи його будь-яким способом. Препаративні приклади Сполуки формули (I), представлені у Таблиці A нижче, одержують, використовуючи способи, описані вище. ТАБЛИЦЯ A № 1 2 3 4 5 6 7 8 17 18 19 20 21 22 23 24 25 29 30 31 32 33 34 A C(CH3)2 “ “ “ “ “ “ “ CH2 “ CH2CH2OCH2 (CH2)2 °C(CH3)2 (CH2)3 °C(CH3)2 C(CH3)2 “ “ CH2 C(CH3)2 “ “ “ (CH2)3OCH2 C(CH3)2CH2OCH2 Y OH “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ 1 2 3 H H п-OMe “ “ H “ “ “ “ “ п-Cl “ “ H “ “ “ “ “ п-Cl “ “ H “ “ п-F “ “ п-Cl “ “ H “ “ “ “ “ “ “ “ п-CH3 “ “ H “ “ “ “ “ п-Cl “ “ H “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ 4 H “ “ “ “ “ м-Cl H “ o-Cl H “ “ “ “ “ o-Me H “ “ “ “ “ Групи R 5 6 7 H H H “ “ “ “ C=O “ H H “ “ “ “ “ “ “ “ “ (CH2)3 “ H H “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ “ 8 H 5-OMe H “ 5-Cl 5-NO2 H “ “ “ “ “ “ “ 5-Br 5-NH2 H “ 5-CN 5-CONH2 5-SO2NH2 H “ 20 25 30 Деталі одержання більшості сполук Таблиці A представлені у цьому описі нижче. Решту сполук одержують за відповідними способами, використовуючи придатні вихідні продукти та реагенти. Одержання сполуки 1 2-{[1-(4-метоксибензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанова кислота 1a) [1-(4-метоксибензил)-1H-індазол-3-іл]метанол До суспензії 60 % NaH (2,7 г; 0,07 моль) у толуолі (200 мл) додають 1-бензил-3гідроксиметиліндазол (10 г; 0,07 моль). Цю суміш доводять до температури кипіння та залишають перемішуватися при зрошенні впродовж 1 години. Потім додають 4-метоксибензилхлорид (14 г; 0,09 моль). Після цього суміш перемішують при зрошенні впродовж 4 годин. Реакцію зупиняють шляхом охолодження суміші до кімнатної температури та додавання води (50 мл). Органічну фазу відділяють та промивають, відповідно, за допомогою 2N HCl (50 мл) та 9 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 води (5×50 мл). Розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий таким чином сирий залишок очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент суміш 3/2 гексан/етилацетат. Отриманий продукт кристалізують з суміші 5/1 гексан/етилацетат, що приводить до одержання 5,1 г [1-(4-метоксибензил)-1H-індазол-3-іл]метанолу з температурою плавлення 95-97 °C. 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 3,43 (t, J=6,9 Гц, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 4,98 (d, J=6,9 Гц, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,5-6,8 (m, 2 H), 6,9-7,4 (m, 7 H), 7,80 (d, J=7,86 Гц, 1 H). 1b) 2-{[1-(4-метоксибензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанова кислота До суспензії NaOH (15,6 г; 0,39 моль) у ацетоні (50 мл) додають [1-(4-метоксибензил)-1Hіндазол-3-іл]метанол (8,7 г; 0,03 моль). До цієї суміші повільно додають розчин хлороформу (7,2 мл; 0,09 моль) та ацетон (7,2 мл; 0,1 моль). Додавання викликає зрошення суміші розчинників. Після закінчення додавання, суміш нагрівають при зрошенні впродовж 1 години. Реакцію зупиняють шляхом охолодження суміші до кімнатної температури та випарювання розчинника при зниженому тиску. Отриманий сирий залишок переносять у толуол (100 мл) та воду (50 мл). Водну фазу відділяють від органічної фази та потім промивають толуолом (2×50 мл). Об'єднані органічні фази екстрагують водою (3×50 мл). Об'єднані водні фази промивають гексаном (2×30 мл) та потім підкислюють за допомогою 2N HCl та перемішують при кімнатній температурі. Отриману таким чином тверду речовину відфільтровують та кристалізують спочатку з суміші 5/1 вода/оцтова кислота, а потім з толуолу, що приводить до одержання 4,8 г 2-{[1-(4метоксибензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанової кислоти з температурою плавлення 169-171 °C. 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, δ ppm): 1,44 (s, 6 H), 3,69 (s, 3 H), 4,74 (s, 2 H), 5,52 (s, 2 H), 6,82-6,90 (m, 2 H), 7,13 (t, J=7,50 Гц, 1 H), 7,18-7,26 (m, 2 H), 7,36 (t, J=7,23 Гц, 1 H), 7,66 (d, J=8,42 Гц, 1 H), 7,92 (dd, J=8,14; 1,01 Гц, 1 H), 12,76 (s, 1 H). Одержання сполуки 2 2-[(1-бензил-5-метокси-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота 2a) бензил 1-бензил-5-метокси-1H-індазол-3-карбоксилат Суспензію 5-метокси-1H-індазол-3-карбонової кислоти (21,5 г; 0,11 моль) та 60 % NaH (10,5 г; 0,44 моль) у N, N-диметилформаміді (ДМФА) (200 мл) перемішують при 70 °C впродовж 1 години. Потім до цієї суспензії повільно додають бензилхлорид (32,9 г; 0,26 моль) та суміш перемішують при 70 °C впродовж 4 годин. Реакцію зупиняють шляхом охолодження суміші до кімнатної температури та виливання суміші у воду з льодом. Продукт екстрагують етилацетатом (3×250 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску. Отриманий таким чином сирий залишок очищують шляхом послідовних кристалізацій з 95° етанолу, що приводить до одержання 18 г бензил 1-бензил-5-метокси-1H-індазол-3-карбоксилату з температурою плавлення 107-109 °C. 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 3,78 (s, 3 H), 5,51 (s, 2 H), 6,9-7,6 (m, 13 H). 2b) (1-бензил-5-метокси-1H-індазол-3-іл)метанол До розчину бензил 1-бензил-5-метокси-1H-індазол-3-карбоксилату (17,7 г; 0,05 моль), діетилового ефіру (100 мл) та тетрагідрофурану (ТГФ) (170 мл), який перемішують при кімнатній температурі, повільно додають LiAlH4 (3,8 г; 0,1 моль). Після закінчення додавання, цю суспензію перемішують при зрошенні впродовж 24 годин. Реакцію зупиняють руйнуванням надлишку LiAlH4 шляхом додавання води (40 мл) та 5N NaOH (10 мл). Органічну фазу відділяють та розчинник випарюють при зниженому тиску. Отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з 95° етанолу, що приводить до одержання 14 г (1-бензил-5-метокси-1H-індазол3-іл)метанолу з температурою плавлення 97-98 °C. 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 3,3 (bs, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,92 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,9-7,5 (m, 8 H). 2c) 1-бензил-3-(хлорметил)-5-метокси-1H-індазол До розчину (1-бензил-5-метокси-1H-індазол-3-іл)метанолу (18 г; 0,07 моль) у хлороформі (200 мл), який перемішують при кімнатній температурі, повільно додають тіонілхлорид (15,8 г; 0,13 моль). Після закінчення додавання, розчин нагрівають при зрошенні впродовж 24 годин. Потім реакцію зупиняють шляхом охолодження суміші до кімнатної температури та випарювання розчинника при зниженому тиску. Потім залишок переносять декілька разів у толуол та концентрують при зниженому тиску. Отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з гексану, що приводить до одержання 9,5 г 1-бензил-3-(хлорметил)-5-метокси1H-індазолу з температурою плавлення 78-80 °C. 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 3,85 (s, 3 H), 4,97 (s, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 6,9-7,4 (m, 8 H). 2d) 2-[(1-бензил-5-метокси-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота До розчину, що містить 1-бензил-3-(хлорметил)-5-метокси-1H-індазол (2,95 г; 0,01 моль) та етил 3-гідрокси-3-метилбутаноат (1,98 г; 0,015 моль) у ДМФА (30 мл), який перемішують при 10 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кімнатній температурі, повільно додають 60 % NaH (0,36 г; 0,015 моль). Потім суміш нагрівають при 40 °C впродовж 24 годин. Реакцію зупиняють шляхом охолодження цієї суспензії до кімнатної температури та додавання води (200 мл). Розчинник випарюють при зниженому тиску та залишок обробляють при зрошенні за допомогою NaOH (0,84 г; 0,021 моль) у воді (6 мл) та 95° етанолі (6 мл) впродовж 6 годин. Потім суміш охолоджують до кімнатної температури та розбавляють водою (50 мл). Лужну фазу промивають діетиловим ефіром (2×20 мл), а потім підкислюють концентрованою HCl та екстрагують діетиловим ефіром (3×30 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з суміші 10/1 гексан/етилацетат, що приводить до одержання 0,8 г 2[(1-бензил-5-метокси-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанової кислоти з температурою плавлення 128-130 °C. 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, δ ppm): 1,44 (s, 6 H), 3,77 (s, 3 H), 4,69 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 7,02 (dd, J=9,15; 2,38 Гц, 1 H), 7,17-7,33 (m, 5 H), 7,41 (d, J=2,38 Гц, 1 H), 7,55 (d, J=9,15 Гц, 1 H), 12,79 (s, 1 H). Одержання сполуки 3 2-[(1-бензоїл-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота 3a) (1-тритиліндазол-3-іл)метанол До розчину, що містить ізобутил 1H-індазол-3-карбоксилат (280 г; 1,28 моль) у хлороформі (2 л), який перемішують при кімнатній температурі, додають триетиламін (300 мл; 2,16 моль) та трифенілхлорметан (400 г; 1,4 моль). Цей розчин перемішують при кімнатній температурі впродовж 4 днів, а потім додають воду (500 мл). Органічну фазу відділяють та концентрують при зниженому тиску. Отриманий сирий залишок використовують без додаткового очищення у наступній стадії. До розчину сирого ізобутил 1-тритиліндазол-3-карбоксилату (180 г; 0,39 моль) у ТГФ (1 л), який перемішують при кімнатній температурі, повільно додають суспензію LiAlH 4 (18 г; 0,48 моль) у ТГФ (100 мл). Після закінчення додавання, цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, та потім реакцію зупиняють шляхом охолодження суміші до 0 °C та послідовного додавання води (40 мл), 2N NaOH (40 мл) та води (60 мл). Утворену таким чином тверду речовину відфільтровують та цей розчин концентрують при зниженому тиску. Отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з суміші 1/1 гексан/етилацетат. Отримують 120 г (1-тритиліндазол-3-іл)метанолу. температура плавлення = 192-193 °C 1 H-ЯМР (CDCl3; δ ppm): 2,51 (t, J=6,98 Гц, 1 H), 4,90 (d, J=6,98 Гц, 2 H), 6,2-6,5 (m, 1 H), 6,97,4 (m, 17 H), 7,6-7,8 (m, 1 H). 3b) 2-(1-тритиліндазол-3-ілметокси)-2-метилпропанова кислота До суспензії (1-тритиліндазол-3-іл)метанолу (78 г; 0,20 моль), ацетону (260 мл) та води (0,5 мл), який перемішують при кімнатній температурі, додають NaOH (76 г; 1,9 моль) та, повільно, суміш 1/1 хлороформ/ацетон (100 мл). Реакція є екзотермічною, і швидкість додавання встановлюють таким чином, щоб утримувати температуру реакції близькою до температури кипіння. Через 30 хвилин після закінчення додавання, реакцію зупиняють шляхом охолодження суміші до кімнатної температури та випарювання розчинника при зниженому тиску. Залишок переносять у воду (500 мл) та промивають діетиловим ефіром (3×100 мл). Водну фазу потім підкислюють концентрованою HCl та продукт екстрагують толуолом (3×250 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з суміші 3/7 гексан/етилацетат, що приводить до одержання 22 г 2-(1тритиліндазол-3-ілметокси)-2-метилпропанової кислоти, температура плавлення = 179-180 °C. 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 1,53 (s, 6 H), 4,88 (s, 2 H), 6,3-6,5 (m, 1 H), 6,9-7,5 (m, 17 H), 7,8-8,0 (m, 1 H), 9,3 (bs, 1 H). 3c) 2-(1H-індазол-3-ілметокси)-2-метилпропанова кислота До розчину 2-(1-тритиліндазол-3-ілметокси)-2-метилпропанової кислоти (83 г; 0,174 моль) у дихлорметані (ДХМ) (900 мл), який перемішують при кімнатній температурі, додають паратолуолсульфонову кислоту (ПТСК) (50 г; 0,29 моль). Цю суміш перемішують впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі та потім виливають у 5N NaOH (400 мл). Органічну фазу відділяють та промивають водою (300 мл). Об'єднані водні фази підкислюють концентрованою HCl та потім екстрагують етилацетатом (5×300 мл). Об'єднані органічні фази випарюють при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з суміші 1/1 гексан/етилацетат. Отримують 42 г 2-(1H-індазол-3-ілметокси)-2-метилпропанової кислоти, температура плавлення = 135-137 °C. 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, δ ppm): 1,46 (s, 6 H), 4,77 (s, 2 H), 7,0-7,6 (m, 3 H), 7,94 (d, J=7,88 Гц, 1 H). 11 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3d) 2-[(1-бензоїл-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота До розчину 2-(1H-індазол-3-ілметокси)-2-метилпропанової кислоти (6 г; 0,026 моль) у ацетоні (50 мл), який перемішують при кімнатній температурі, додають K 2CO3 (6,8 г; 0,049 моль), а потім, повільно, розчин бензоїл-хлориду (5 мл; 0,043 моль) у ацетоні (30 мл). Цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 24 годин, а потім виливають у воду (1 л). Після цього розчин доводять до основного pH за допомогою 5N NaOH і промивають діетиловим ефіром (3×150 мл). Лужну фазу підкислюють концентрованою HCl та екстрагують діетиловим ефіром (3×300 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з суміші 1/1 гексан/етилацетат. Отримують 2 г 2-[(1бензоїл-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанової кислоти, температура плавлення = 132135 °C. 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 1,61 (s, 6 H), 4,93 (s, 2 H), 7,41 (t, J=7,60 Гц, 1 H), 7,46-7,66 (m, 4 H), 8,02-8,09 (m, 3 H), 8. 68 (bs, 1 H), 8,53 (d, J=8,42 Гц, 1 H). Одержання сполуки 4 2-{[1-(4-хлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанова кислота 4a) [1-(4-хлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол Цей продукт отримують відповідно до способу, описаного у Прикладі 1a), використовуючи 4хлорбензил-хлорид як реагент. Отриманий продукт очищують кристалізацією з суміші 5/1 гексан/етилацетат. температура плавлення = 102-104 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 3,5 (bs, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,8-7,5 (m, 7 H), 7,81 (d, J=7,82 Гц, 1 H). 4b) 2-{[1-(4-хлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанова кислота Цей продукт отримують відповідно до способу, описаного у Прикладі 1b, використовуючи [1(4-хлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол як реагент. Отриманий продукт очищують кристалізацією з толуолу. температура плавлення = 186-188 °C. 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 1,61 (s, 6 H), 4,91 (s, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 7,0-7,5 (m, 7 H), 8,07 (s, 1 H), 10,3 (bs, 1 H). Одержання сполуки 5 2-[(1-бензил-5-хлор-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота До суспензії 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанової кислоти (20 г; 0,062 моль), отриманої як описано у патенті EP 0 382 276, у льодяній оцтовій кислоті (250 мл), перемішують при температурі приблизно 20 °C у нагріваючій бані, додають Cl2 шляхом барботування до вичерпування вихідного матеріалу, що підтверджують за допомогою ТШХ. Потім розчин виливають у воду з льодом (1 л) та перемішують при кімнатній температурі впродовж ночі. Утворену таким чином тверду речовину відфільтровують та кристалізують один раз з 95° етанолу і другий раз з суміші 1/1 гексан/етилацетат. Отримують 5,5 г 2-[(1-бензил-5-хлор-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанової кислоти. температура плавлення = 145-147 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 1,61 (s, 6 H), 4,91 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 7,13-7,34 (m, 7 H), 7,88 (d, J=1,83 Гц, 1 H), 8,67 (bs, 1 H). Одержання сполуки 6 2-[(1-бензил-5-нітро-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота 6a) 2-метил-2-[(5-нітро-1H-індазол-3-іл)метокси]пропанова кислота До суміші 65 % HNO3 (100 мл) та концентрованої H2SO4 (100 мл), яку перемішують при приблизно 10-20 °C, додають 2-(1H-індазол-3-ілметокси)-2-метилпропанову кислоту (25 г; 0,107 моль). Цю суміш перемішують при контрольованій температурі менше ніж або рівній 20 °C до закінчення розчинення вихідного матеріалу. Потім цей розчин виливають у воду з льодом (приблизно 1 л) та утворену таким чином тверду речовину відфільтровують і промивають на фільтрі спочатку водою, а потім метанолом. 26 г 2-метил-2-[(5-нітро-1H-індазол-3-іл)метокси]пропанової кислоти отримують та використовують у наступній реакції без додаткового очищення. температура плавлення = 210 °C з розкладанням 1 H-ЯМР (CDCl3 + ДМСО-d6, δ ppm): 1,58 (s, 6 H), 4,91 (s, 2 H), 7,54 (d, J=9,18 Гц, 1 H), 8,19 (dd, J1, J2=9,18; 2,15 Гц, 1 H), 9,13 (d, J=2,15 Гц, 1 H), 12,5 (bs, 1 H). 6b) 2-[(5-нітро-1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота До розчину 2-метил-2-[(5-нітро-1H-індазол-3-іл)метокси]пропанової кислоти (26 г; 0,093 моль) у ДМФА (200 мл) додають 60 % NaH (10 г; 0,25 моль) та суміш перемішують впродовж 10 хвилин при 60 °C. Бензилхлорид (25 мл; 0,217 моль) потім додають до цієї суміші та всю суміш 12 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перемішують при 60 °C впродовж 18 годин. Реакцію зупиняють виливанням суміші у воду (1 л), що супроводжують підкислюванням за допомогою 5 N HCl та екстрагуванням продукту діетиловим ефіром (3×250 мл). Отриманий залишок розчиняють у 95° етанолі (100 мл) та обробляють при зрошенні за допомогою 1N NaOH (200 мл) впродовж 2 годин. Потім розчин охолоджують до кімнатної температури та промивають діетиловим ефіром (3×200 мл). Лужну фазу далі підкислюють концентрованою HCl та екстрагують етилацетатом (3×300 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з етилацетату. Таким чином отримують 16 г 2-[(5-нітро-1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2метилпропанової кислоти. температура плавлення = 129-131 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 1,64 (s, 6 H), 4,99 (s, 2 H), 5,59 (s, 2 H), 7,80 (bs, 1 H), 7,15-7,39 (m, 6 H), 8,20 (dd, J=9,24; 2,10 Гц, 1 H), 9,00 (d, J=2,20 Гц, 1 H). Одержання сполуки 7 2-{[1-(3,4-дихлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанова кислота 7a) [1-(3,4-дихлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол Цей продукт отримують за допомогою способу, описаного у Прикладі 1a), використовуючи 3,4-хлорбензил-хлорид як реагент. Отриманий продукт очищують кристалізацією з суміші 1/1 гексан/етилацетат. температура плавлення = 118-120 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 3,1-3,3 (m, 1 H), 4,9-5,2 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,89 (dd, J1, J2=8,27; 2,05 Гц, 1 H), 7,1-7,5 (m, 5 H), 7,82 (dt, J1, J2=8,01; 0,93, 1 H). 7b) 2-{[1-(3,4-дихлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанова кислота Цей продукт отримують за допомогою способу, описаного у Прикладі 1b), використовуючи [1-(3,4-дихлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол як вихідний реагент. Отриманий продукт очищують кристалізацією з толуолу. температура плавлення = 174-176 °C 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, δ ppm): 1,44 (s, 6 H), 4,76 (s, 2 H), 5,64 (s, 2 H), 7,12-7,22 (m, 2 H), 7,41 (t, J=7,68 Гц, 1 H), 7,54 (d, J=2,01 Гц, 1 H), 7,58 (d, J=8,42 Гц, 1 H), 7,72 (d, J=8,42 Гц, 1 H), 7,95 (d, J=8,05 Гц, 1 H), 12,81 (bs, 1 H). Одержання сполуки 8 2-метил-2-{[1-(1,2,3,4-тетрагідронафт-1-ил)-1H-індазол-3-іл]метокси}пропанова кислота Цей продукт отримують відповідно до процедури, описаної у Прикладі 6b), використовуючи 2-метил-2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-пропанову кислоту як вихідний матеріал та 1хлор-1,2,3,4-тетрагідронафталін як реагент. Цей продукт очищують кристалізацією з суміші 1/1 гексан/етилацетат. температура плавлення = 132-134 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, δ ppm): 1,60 (d, J=2,15 Гц, 6 H), 1,84-2,02 (m, 1 H), 2,03-2,18 (m, 1 H), 2,232,46 (m, 2 H), 2,90 (dt, J=16,50; 4,85 Гц, 1 H), 2,98-3,12 (m, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 5,92 (dd, J=8,83; 6,52 Гц, 1 H), 6,71 (d, J=7,76 Гц, 1 H), 6,93-7,05 (m, 2 H), 7,08-7,32 (m, 4 H), 7,85 (d, J=8,09 Гц, 1 H). Одержання сполуки 17 {[1-(4-фторбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}оцтова кислота 17a) [1-(4-фторбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол Цей продукт отримують за допомогою процедури, описаної у Прикладі 1a), використовуючи 4-фторбензил-хлорид як реагент. Цей продукт очищують кристалізацією з гексану. температура плавлення = 80-81 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 3,4 (bs, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,7-7,5 (m, 7 H), 7,83 (d, J=8,01 Гц, 1 H). 17b) {[1-(4-фторбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}оцтова кислота Суспензію, що містить [1-(4-фторбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол (6 г; 0,022 моль), бромоцтову кислоту (4 г; 0,03 моль) та 50 % NaH (3 г; 0,066 моль) у ТГФ (170 мл), перемішують при зрошенні впродовж 72 годин. Потім реакцію зупиняють розведенням суспензією води та льоду (300 мл) та промиванням водної фази діетиловим ефіром (3×150 мл). Водну фазу підкислюють концентрованою HCl. Утворену таким чином тверду речовину відфільтровують та очищують кристалізацією з ізопропанолу. Відповідно отримують 4 г {[1-(4-фторбензил)-1Hіндазол-3-іл]метокси}оцтової кислоти. температура плавлення = 135-136 °C 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, ppm): 4,10 (s, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 5,63 (s, 2 H), 7,08-7,21 (m, 3 H), 7,24 13 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7,33 (m, 2 H), 7,40 (t, J=7,68 Гц, 1 H), 7,70 (d, J=8,42 Гц, 1 H), 7,88 (d, J=8,05 Гц, 1 H), 12,68 (bs, 1 H). Одержання сполуки 18 {[1-(2,4-дихлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}оцтова кислота 18a) [1-(2,4-дихлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол Цей продукт отримують за допомогою процедури, описаної у Прикладі 1a), використовуючи 2,4-дихлорбензил-хлорид як реагент. Цей продукт очищують кристалізацією з суміші 7/3 етанол/вода. температура плавлення = 105-106 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 3,0 (bs, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 5,52 (s, 2 H), 6,58 (d, J=8,36 Гц, 1 H), 6,96 (dd, J=8,34; 2,07 Гц, 1 H), 7,1-7,5 (m, 4 H), 7,84 (dt, J=9,79; 1,12 Гц, 1 H). 18b) {[1-(2,4-дихлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}оцтова кислота Цей продукт отримують за допомогою способу, описаного у Прикладі 17b, використовуючи як вихідний матеріал [1-(2,4-дихлорбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол. Цей продукт очищують кристалізацією з ізопропанолу. температура плавлення = 144-145 °C 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, ppm): 4,10 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 5,70 (s, 2 H), 6,86 (d, J=8,42 Гц, 1 H), 7,19 (ddd, J=8,05; 7,04; 0,82 Гц, 1 H), 7,35 (dd, J=8,42; 2,20 Гц, 1 H), 7,42 (ddd, J=8,32; 7,04; 1,10 Гц, 1 H), 7,63-7,69 (m, 2 H), 7,91 (dt, J=8,05; 0,91 Гц, 1 H), 12,68 (bs, 1 H). Одержання сполуки 19 {2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етокси}оцтова кислота 19a) 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етанол До розчину NaOH (2,8 г; 0,07 моль) у етиленгліколі (150 мл), який перемішують при кімнатній температурі, додають 1-бензил-3-хлорметиліндазол, отриманий як описано у EP 0 382 276 (17,6 г; 0,07 моль). Цей розчин нагрівають при 130 °C впродовж 4 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури та розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок переносять у воду (100 мл) та продукт екстрагують етилацетатом (3×100 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з суміші приблизно 1/1 гексан/етилацетат. Таким чином отримують 13,8 г 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етанолу. температура плавлення = 67-69 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 2,15 (bs, 1 H), 3,61-3,82 (m, 4 H), 4,97 (s, 2 H), 5,57 (s, 2 H), 7,11-7,38 (m, 8 H), 7,81 (dt, J=8,15; 0,97 Гц, 1 H). 19b) {2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етокси}оцтова кислота До розчину 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етанолу (11,28 г, 0,04 моль) у сухому тетрагідрофурані (ТГФ) (100 мл), який перемішують при кімнатній температурі, додають 60 % гідрид натрію (1,6 г, 0,04 моль). Цю суміш нагрівають при температурі кипіння впродовж 2 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури, та до нього повільно додають розчин етилбромацетату (7,4 г, 0,044 моль) у ТГФ (7 мл). Після закінчення додавання, суміш нагрівають при зрошенні впродовж ще 2 годин. Реакцію зупиняють шляхом охолодження до кімнатної температури та випарювання розчинника при зниженому тиску. Залишок переносять у 2N NaOH (100 мл) та продукт екстрагують діетиловим ефіром (3×150 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску. Сирий залишок переносять у розчин NaOH (1,9 г, 0,045 моль) у суміші 1/1 вода/етанол (160 мл). Потім цю суміш перемішують при зрошенні впродовж 2 годин. Реакцію зупиняють шляхом концентрування розчинника при зниженому тиску, та залишок переносять у воду (100 мл) і промивають діетиловим ефіром (3×50 мл). Лужну фазу потім підкислюють концентрованою HCl та утворену тверду речовину відфільтровують. Цей продукт очищують подвійною кристалізацією з суміші 1/3 гексан/етилацетат. Отримують 5,8 г {2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етокси}оцтової кислоти. температура плавлення = 101-103 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 3,66-3,79 (m, 4H), 4,13 (s, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 5,58 (s, 2 H), 7,66 (bs, 1 H), 7,14-7,40 (m, 8 H), 7,84 (dt, J=8,11; 0,99 Гц, 1 H). Одержання сполуки 20 2-{2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етокси}-2-метилпропанова кислота До суміші 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етанолу (35 г, 0,124 моль) та NaOH (63 г, 1,57 моль) у ацетоні (180 мл) та воді (1 мл), який перемішують при кімнатній температурі, повільно додають суміш 1/1 хлороформ/ацетон (80 мл). В процесі додавання, температура підвищується до температури зрошення. Після закінчення додавання, розчинник випарюють при зниженому тиску а залишок переносять у воду (100 мл) та промивають діетиловим ефіром 14 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3×50 мл). Водну фазу підкислюють льодяною оцтовою кислотою, а потім екстрагують діетиловим ефіром (3×150 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску. Отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з суміші 1/1 гексан/етилацетат. Отримують 12,4 г 2-{2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]етокси}-2-метилпропанової кислоти. температура плавлення = 94-95 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 1,43 (s, 6 H), 3,56-3,63 (m, 2 H), 3,65-3,71 (m, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 5,58 (s, 2 H), 7,13-7,39 (m, 8 H), 7,83 (dt, J=8,05; 0,82 Гц, 1 H), 9,60 (bs, 1 H). Одержання сполуки 21 2-{3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропокси}-2-метилпропанова кислота 21a) 3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропан-1-ол До розчину NaOH (2,8 г; 0,07 моль) у 1,3-пропандіолі (150 мл), який перемішують при кімнатній температурі додають 1-бензил-3-хлорметиліндазол, отриманий як описано у EP 0 382 276 (17,6 г; 0,07 моль). Цей розчин нагрівають при 130 °C впродовж 4 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури, та розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок переносять у воду (100 мл) та продукт екстрагують етилацетатом (3×100 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш приблизно 1/1 гексан/етилацетат як елюент. Таким чином отримують 10,5 г 3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропан-1-олу. 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 1,85 (q, J=5,83 Гц, 2 H), 2,75 (bs, 1 H), 3,71 (t, J=7,74 Гц, 4 H), 4,91 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 7,0-7,4 (m, 8 H), 7,80 (d, J=7,77 Гц, 1 H). 21b) 2-{3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропокси}-2-метилпропанова кислота Продукт отримують за допомогою способу, описаного у Прикладі 20, використовуючи як вихідний матеріал 3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропан-1-ол. Цей продукт очищують подвійною кристалізацією з суміші 7/3 гексан/етилацетат. температура плавлення = 57-59 °C 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, ppm): 1,25 (s, 6 H), 1,72 (quint., J=6,40 Гц, 2 H), 3,37 (t, J=6,40 Гц, 2 H), 3,53 (t, J=6,40 Гц, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 5,62 (s, 2 H), 7,14 (ddd, J=8,00; 7,00; 0,73 Гц, 1 H), 7,19-7,33 (m, 5 H), 7,38 (ddd, J=8,37; 7,00; 0,91 Гц, 1 H), 7,66 (d, J=8,42 Гц, 1 H), 7,79 (dt, J=8,05; 0,91 Гц, 1 H), 12,46 (s, 1 H). Одержання сполуки 22 2-{[1-(4-метилбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанова кислота 22a) [1-(4-метилбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол Цей продукт отримують за допомогою способу, описаного у Прикладі 1a, використовуючи 4метилбензил-хлорид як реагент. Отриманий продукт очищують кристалізацією з 5/1 суміші гексан/етилацетат. температура плавлення = 90-92 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 2,24 (s, 3 H), 3,4 (bs, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,9-7,4 (m, 7 H), 7,79 (d, J=7,84 Гц, 1 H). 22b) 2-{[1-(4-метилбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}-2-метилпропанова кислота Цей продукт отримують за допомогою способу, описаного у Прикладі 1b), використовуючи [1-(4-метилбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол як реагент. Отриманий продукт очищують кристалізацією з толуолу. температура плавлення = 160-162 °C. 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, ppm): 1,45 (s, 6 H), 2,23 (s, 3 H), 4,75 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 6,9-7,2 (m, 5 H), 7,37 (t, J=6,98 Гц, 1 H), 7,64 (d, J=8,32 Гц, 1 H), 7,94 (d, J=8,32 Гц, 1 H). Одержання сполуки 23 2-[(1-бензил-5-бром-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота До суспензії 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанової кислоти (17,5 г; 0,054 моль) у льодяній оцтовій кислоті (75 мл), яку перемішують при приблизно 10 °C, за допомогою нагріваючої бані, додають краплинним способом розчин Br 2 (10 мл; 0,195 моль) у льодяній оцтовій кислоті (75 мл). Після закінчення додавання, цей розчин перемішують при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, а потім виливають у воду (300 мл). Після цього до суміші додають насичений розчин Na2SO3 (100 мл) та продукт екстрагують етилацетатом (3×200 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують кристалізацією з 1/1 суміші гексан/етилацетат. Отримують 8 г 2-[(1-бензил-5-бром-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанової кислоти. температура плавлення = 168-170 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 1,61 (s, 6 H), 4,91 (s, 2 H), 5,54 (s, 2 H), 8,11 (bs, 1 H), 7,11-7,33 (m, 6 15 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H), 7,40 (dd, J=8,87; 1,74 Гц, 1 H), 8,04 (d, J=1,83 Гц, 1 H). Одержання сполуки 24 2-[(5-аміно-1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота До суспензії 2-метил-2-[(5-нітро-1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропанової кислоти (сполука 6) (5,6 г; 0,015 моль) у метанолі (50 мл), яку перемішують при кімнатній температурі, додають форміат амонію (5,5 г; 0,087 моль), що супроводжують дуже повільним додаванням 10 % паладію-на-вугіллі (1 г; 0,9 ммоль). Після закінчення додавання, цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, а потім фільтрують, і розчин концентрують при зниженому тиску. Залишок переносять у воду (100 мл) та суміш нейтралізують льодяною оцтовою кислотою. Утворену таким чином тверду речовину відфільтровують та очищують кристалізацією з 1/1 суміші етилацетат/етанол. Таким чином отримують 3 г 2-метил-2-[(5-аміно-1-бензил-1H-індазол-3іл)метокси]пропанової кислоти. температура плавлення = 172-173 °C 1 H-ЯМР (ДМСО-d6+D2O, ppm): 1,43 (s, 6 H), 4,64 (s, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,0-8,0 (bm, 11 H). Одержання сполуки 25 {[1-(4-хлор-2-метилбензил)-1H-індазол-3-іл]метокси}оцтова кислота Зазначений продукт отримують за допомогою способу, описаного у Прикладі 17b, використовуючи як вихідний матеріал [1-(4-хлор-2-метилбензил)-1H-індазол-3-іл]метанол. Цей продукт очищують кристалізацією з ізопропанолу. температура плавлення = 144-146 °C 1 H-ЯМР (ДМСО-d6, ppm): 2,34 (s, 3 H), 4,12 (s, 2 H), 4,88 (s, 2 H), 5,63 (s, 2 H), 6,71 (d, J=8,19 Гц, 1 H), 7,0-7,5 (m, 4 H), 7,62 (d, J=8,19 Гц, 1 H), 7,91 (d, J=7,69 Гц, 1 H). Одержання сполуки 29 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропанова кислота Одержання продукту 29 проводять як описано у патентній заявці EP 382 276. Одержання сполуки 33 {3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропокси}оцтова кислота 33a) 3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропан-1-ол До розчину NaOH (2,8 г; 0,07 моль) у 1,3-пропандіолі (150 мл), який перемішують при кімнатній температурі, додають 1-бензил-3-хлорметиліндазол, отриманий як описано у Прикладі 2a EP 382 276 (17,6 г; 0,07 моль). Цей розчин нагрівають при 130 °C впродовж 4 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури, та розчинник випарюють при зниженому тиску. Залишок переносять у воду (100 мл) та цей продукт екстрагують етилацетатом (3×100 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску та отриманий сирий залишок очищують за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, використовуючи як елюент 1/1 суміш гексан/етилацетат. Продукт очищують кристалізацією з суміші приблизно 1/1 гексан/етилацетат. 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 1,85 (q, J=5,83 Гц, 2 H), 2,75 (bs, 1 H), 3,71 (t, J=7,74 Гц, 4 H), 4,91 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 7,0-7,4 (m, 8 H), 7,80 (d, J=7,77 Гц, 1 H). 33b) {3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропокси}оцтова кислота До розчину 3-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]пропан-1-олу (11,5 г, 0,04 моль) у сухому тетрагідрофурані (ТГФ) (100 мл), який перемішують при кімнатній температурі, додають 60 % гідрид натрію (1,6 г, 0,04 моль). Цю суміш нагрівають при температурі кипіння впродовж 2 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури, та до неї повільно додають розчин етилбромацетату (7,4 г, 0,044 моль) у ТГФ (7 мл). Після закінчення додавання, суміш нагрівають при зрошенні впродовж ще 2 годин. Реакцію зупиняють шляхом охолодження до кімнатної температури та випарювання розчинника при зниженому тиску. Залишок переносять у 2N NaOH (100 мл) та продукт екстрагують діетиловим ефіром (3×150 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску. Сирий залишок переносять у розчин NaOH (1,9 г, 0,045 моль) у суміш 1/1 вода/етанол (160 мл). Потім цю суміш перемішують при зрошенні впродовж 2 годин. Реакцію зупиняють шляхом концентрування розчинника при зниженому тиску, та цей залишок переносять у воду (100 мл) і промивають діетиловим ефіром (3×50 мл). Лужну фазу далі підкислюють концентрованою HCl та утворену тверду речовину відфільтровують. Продукт очищують подвійною кристалізацією з суміші 1/3 гексан/етилацетат. Таким чином отримують 5,5 г {3-[(1-бензил-1H-індазол-3іл)метокси]пропокси}оцтової кислоти. Одержання сполуки 34 {2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропокси}оцтова кислота 34a) 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропан-1-ол 16 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 До суспензії LiAlH4 (4,48 г; 0,118 моль) у діетиловому ефірі (100 мл), яку перемішують при кімнатній температурі, повільно додають розчин метил 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2метилпропаноату, отриманий відповідно до способу, описаного у EP 0 382 276, (20 г; 0,06 моль) у діетиловому ефірі (200 мл) та ТГФ (50 мл). Після закінчення додавання, цю суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин, а потім реакцію закінчують додаванням 10 N NaOH (20 мл) та води (40 мл). Розчинник випарюють при зниженому тиску та маслянистий залишок очищують дистилюванням при 0,01 ммHg при 190 °C. Отриманий таким чином твердий продукт кристалізують з ізопропанолу. Таким чином отримують 11 г 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропан-1-олу. температура плавлення = 52-53 °C 1 H-ЯМР (CDCl3, ppm): 1,34 (s, 6 H), 2,50 (bs, 1 H), 3,51 (s, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 7,14 (ddd, J=8,04; 6,21; 1,68 Гц, 1 H), 7,17-7,38 (m, 7 H), 7,78 (dt, J=8,08; 1,00 Гц, 1 H). 34b) {2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропокси}оцтова кислота До розчину 2-[(1-бензил-1H-індазол-3-іл)метокси]-2-метилпропан-1-олу (11,0 г, 0,04 моль) у сухому тетрагідрофурані (ТГФ) (100 мл), який перемішують при кімнатній температурі, додають 60 % гідрид натрію (1,6 г, 0,04 моль). Цю суміш нагрівають при температурі кипіння впродовж 2 годин, а потім охолоджують до кімнатної температури, та до неї повільно додають розчин етилбромацетату (7,4 г, 0,044 моль) у ТГФ (7 мл). Після закінчення додавання, суміш нагрівають при зрошенні впродовж ще 2 годин. Реакцію зупиняють шляхом охолодження до кімнатної температури та випарювання розчинника при зниженому тиску. Залишок переносять у 2N NaOH (100 мл) і продукт екстрагують діетиловим ефіром (3×150 мл). Об'єднані органічні фази концентрують при зниженому тиску. Сирий залишок переносять у розчин NaOH (1,9 г, 0,045 моль) у суміші 1/1 вода/етанол (160 мл). Потім суміш перемішують при зрошенні впродовж 2 годин. Реакцію зупиняють шляхом концентрування розчинника при зниженому тиску, та залишок переносять у воду (100 мл) і промивають діетиловим ефіром (3×50 мл). Лужну фазу далі підкислюють концентрованою HCl та утворену тверду речовину відфільтровують. Продукт очищують подвійною кристалізацією з суміші 1/2 гексан/етилацетат. Таким чином отримують 4,6 г {2-[(1-бензил-1H-індазол-3іл)метокси]-2-метилпропокси}оцтової кислоти. Приклад 1 Аналіз генної експресії MCP-1 у моноцитарній лінії людини Оцінюють здатність сполук інгібувати експресію MCP-1 стимульованими ліпополісахаридами (LPS) MonoMac6 клітинами. Клітини поміщають у 96-лункові планшети при концентрації 50000 клітин/лунку. Сполуки досліджують при максимальній розчинній концентрації, представленій у Таблиці 1 (у інтервалі 30-300 мкM) та інкубують впродовж 1 години. Потім клітини стимулюють за допомогою LPS (100 нг/мл) впродовж 4 годин. Всю РНК екстрагують з клітинної таблетки, використовуючи мінінабір RNeasy (Qiagen), обернено зчитують генетичний код за допомогою набору TaqMan Reverse transcription reagents synthesis (Applied Biosystems) та отримані кДНК використовують для ПЦР реакції у реальному часі. Ампліфікацію отримують у 96-лункових планшетах, використовуючи ABI Prism 7000 систему визначення послідовності (Applied Biosystems), застосовуючи наступний температурний профіль: 50 °C впродовж 2 хвилин, 95 °C впродовж 10 хвилин та 45 циклів при 95 °C впродовж 15 секунд та 60 °C впродовж 1 хвилини. Для ампліфікації використовують набір праймерів та зонд, специфічний для MCP-1 людини (Applied Biosystems, RefSeq NM_002982.3). Набір праймерів та зонд для β-актину використовують у окремих лунках як внутрішній контроль зразків для цілей нормалізації. Коли реакція відбулася, дані флуоресценції аналізують, використовуючи програмне забезпечення ABI Prism 7000 SDS, шляхом розрахунку граничного циклу (Ct) для кожного зразку та далі проводячи відносне кількісне визначення за допомогою ΔΔCt способу. Отримані результати, виражені як відсоток інгібування, представлені у Таблиці 1 нижче. ТАБЛИЦЯ 1 № 1 3 4 6 17 20 21 % інгібування 57 65 26 95 26 29 61 17 [мкM] 300 300 150 150 300 300 300 UA 105170 C2 5 10 15 Як видно з результатів, отриманих та представлених у Таблиці 1, сполуки здатні значно інгібувати LPS-викликану експресію MCP-1 у моноцитарній лінії людини, та показують зменшення у рівнях специфічних мРНК від 26 % до 95 %. Приклад 2 Вимірювання вироблення MCP-1 у моноцитарній лінії людини Оцінюють здатність сполук інгібувати експресію MCP-1 стимульованими ліпополісахаридами (LPS) MonoMac6 клітинами. Клітини поміщають у 96-лункові планшети при концентрації 50000 клітин/лунку. Сполуки досліджують при максимальній розчинній концентрації, представленій у Таблиці 2 (у інтервалі 30-300 мкM) та інкубують впродовж 1 години. Потім клітини стимулюють за допомогою LPS (100 нг/мл) впродовж 20 годин. Кількість виробленого MCP-1 вимірюють у надосадових рідинах, прийнятно розведених буфером, за допомогою імуноферментного способу (ELISA), використовуючи комерційний набір (ELISA MCP-1/JE, R&D Systems). Отримані результати, виражені як відсоток інгібування, представлені у Таблиці 2 нижче. ТАБЛИЦЯ 2 № 1 2 3 4 5 6 7 8 17 18 19 20 21 22 20 25 30 35 40 % інгібування 80 66 83 54 82 100 29 77 39 35 63 73 88 37 [мкM] 300 300 300 150 150 150 30 150 300 30 300 300 300 150 Як показано у результатах, отриманих та представлених у Таблиці 2, сполуки здатні значно інгібувати LPS-викликану експресію MCP-1 у моноцитарній лінії людини, та показують зменшення у рівнях виробленого білку від 29 % до 100 %. Приклад 3 Аналіз генної експресії CX3CR1 у моноцитарній лінії людини Оцінюють здатність сполук інгібувати експресію CX3CR1 стимульованими ліпополісахаридами (LPS) MonoMac6 клітинами. Клітини поміщають у 96-лункові планшети при концентрації 50000 клітин/лунку. Сполуки досліджують при максимальній розчинній концентрації, представленій у Таблиці 3 (у інтервалі 30-300 мкM) та інкубують впродовж 1 години. Потім клітини стимулюють за допомогою LPS (100 нг/мл) впродовж 20 годин. Всю РНК екстрагують з клітинної таблетки, використовуючи мінінабір RNeasy (Qiagen), обернено зчитують генетичний код за допомогою набору TaqMan Reverse transcription reagents synthesis (Applied Biosystems) та отримані кДНК використовують для ПЦР реакції у реальному часі. Ампліфікацію отримують у 96-лункових планшетах, використовуючи ABI Prism 7000 систему визначення послідовності (Applied Biosystems), застосовуючи наступний температурний профіль: 50 °C впродовж 2 хвилин, 95 °C впродовж 10 хвилин та 45 циклів при 95 °C впродовж 15 секунд та 60 °C впродовж 1 хвилини. Для ампліфікації використовують набір праймерів та зонд, специфічний для CX3CR1 людини (Applied Biosystems, RefSeq NM_001337.3). Набір праймерів та зонд для β-актину використовують у окремих лунках як внутрішній контроль зразків для цілей нормалізації. Коли реакція відбулася, дані флуоресценції аналізують, використовуючи програмне забезпечення ABI Prism 7000 SDS, шляхом розрахунку граничного циклу (Ct) для кожного зразка та далі проводячи відносне кількісне визначення за допомогою ΔΔCt способу. Отримані результати, виражені як відсоток інгібування, показані у Таблиці 3 нижче. 18 UA 105170 C2 ТАБЛИЦЯ 3 № 1 3 4 6 7 17 20 21 29 5 10 15 20 25 % інгібування 97 99 87 98 85 90 89 97 75 [мкM] 300 300 150 150 30 300 300 300 300 Як показано у результатах, отриманих та представлених у Таблиці 3, сполуки здатні значно інгібувати LPS-викликану експресію CX3CR1 у моноцитарній лінії людини, та показують зменшення у рівнях специфічної мРНК від 75 % до 99 %. Приклад 4 Аналіз генної експресії p40 у моноцитарній лінії людини Оцінюють здатність сполук інгібувати експресію p40 стимульованими ліпополісахаридами (LPS) MonoMac6 клітинами. Клітини поміщають у 96-лункові планшети при концентрації 50000 клітин/лунку. Сполуки досліджують при максимальній розчинній концентрації, представленій у Таблиці 4 (у інтервалі 30-300 мкM) та інкубують впродовж 1 години. Потім клітини стимулюють за допомогою LPS (100 нг/мл) впродовж 4 годин. Всю РНК екстрагують з клітинної таблетки, використовуючи мінінабір RNeasy (Qiagen), обернено зчитують генетичний код за допомогою набору TaqMan Reverse transcription reagents synthesis (Applied Biosystems) та отримані кДНК використовують для ПЦР реакції у реальному часі. Ампліфікацію отримують у 96-лункових планшетах, використовуючи ABI Prism 7000 систему визначення послідовності (Applied Biosystems), застосовуючи наступний температурний профіль: 50 °C впродовж 2 хвилин, 95 °C впродовж 10 хвилин та 45 циклів при 95 °C впродовж 15 секунд та 60 °C впродовж 1 хвилини. Для ампліфікації використовують набір праймерів та зонд, специфічний для p40 людини (Applied Biosystems, RefSeq NM_002187.2). Набір праймерів та зонд для β-актину використовують у окремих лунках як внутрішній контроль зразків для цілей нормалізації. Коли реакція відбулася, дані флуоресценції аналізують, використовуючи програмне забезпечення ABI Prism 7000 SDS, шляхом розрахунку граничного циклу (Ct) для кожного зразку та далі проводячи відносне кількісне визначення за допомогою ΔΔCt способу. Отримані результати, виражені як відсоток інгібування, представлені у Таблиці 4 нижче. ТАБЛИЦЯ 4 № 1 3 4 7 17 20 21 29 30 % інгібування 50 64 48 47 61 58 50 57 [мкM] 300 300 150 30 300 300 300 300 Як показано у результатах, отриманих та представлених у Таблиці 4, сполуки здатні значно інгібувати LPS-викликану експресію p40 у моноцитарній лінії людини, та показують зменшення у рівнях специфічної мРНК від 47 % до 64 %. 19 UA 105170 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули (I) R1 R2 R8 R6 R7 R5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R3 R4 , (І) у якій: A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, Y являє собою OH, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень або алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R)(R), -N(R)COR, -CN, -CONRR, -SO2NRR, -SO2R, нітрогрупу та трифторметил; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R)(R) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R 6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю, за умови, що, коли Y являє собою -OH, A відрізняється від алкільної групи, що має 1 атом вуглецю, необов’язково заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або альтернативно щонайменше одна з груп R 1-R8 не являє собою атом водню. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що X1 являє собою алкільну групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають 1 або 2 атоми вуглецю. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що X1 вибраний з групи, що включає групу CH2, групу CH2CH2 або групу C(CH3)2, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, являють собою водень або CH3-групу. 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що залишок A вибраний з групи, що включає групу CH2, групу CH2CH2, групу C(CH3)2, групу CH2CH2OCH2, групу CH2CH2OC(CH3)2 та групу CH2CH2CH2OC(CH3)2. 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, вибрані з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має 1 або 2 атоми вуглецю, атом Br, Cl або F, OHгрупу, нітрогрупу, трифторметильну групу або групу N(R)(R) або -N(R)COR, -CN, -CONRR, 20 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 35 SO2NRR, -SO2R’, причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 3 атомів вуглецю. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 вибраний з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має 1 або 2 атоми вуглецю, OH-групу, або R5, разом з одним з R6 та R7, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, вибрані з групи, що включає атом водню, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R 6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I) за будь-яким з попередніх пунктів або її стереоізомер або енантіомер, або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль являє собою сіль приєднання з фізіологічно прийнятними органічними або неорганічними кислотами або основами. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що фізіологічно прийнятні кислоти вибрані з групи, що включає соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, оцтову кислоту, аскорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, молочну кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, щавлеву кислоту, пара-толуолсульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бурштинову кислоту, дубильну кислоту та винну кислоту. 11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що фізіологічно прийнятні основи вибрані з групи, що включає гідроксид амонію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N,Nдибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, N-метилглюкамін, глюкамін, глюкозамін, гістидин, N-(2-гідроксіетил)піперидин, N-(2-гідроксіетил)піролідин, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін та трометамін. 12. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний складний ефір утворений з фізіологічно прийнятними органічними кислотами або спиртами. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 8-12, яка відрізняється тим, що містить стереоізомер або енантіомер сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, або їх суміш. 14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 8-13, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій вибраний з групи, що включає гліданти, зв’язуючі речовини, дезінтегранти, наповнювачі, розріджувачі, ароматизатори, барвники, флюїдизатори, лубриканти, консерванти, гігроскопічні речовини, абсорбенти та підсолоджувачі. 15. Застосування сполуки формули (I) R1 R2 R8 R6 R7 R5 40 45 R3 R4 , (І) у якій: A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, Y являє собою OH, 21 UA 105170 C2 5 10 15 20 R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень або алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R)(R), -N(R)COR, -CN, -CONRR, -SO2NRR, -SO2R, нітрогрупу та трифторметил; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R)(R) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R 6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю, для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб, основаних на експресії CX3CR1 та p40, вибраних з групи, яка включає вовчаковий нефрит, діабетичну нефропатію, хворобу Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, інфаркт міокарда, стенокардію, хронічні дегенеративні запальні хвороби, псоріаз, діабет типу II, пухлини та рак. 16. Застосування сполуки формули (I) R1 R2 R8 R6 R7 R5 25 30 35 40 45 R3 R4 , (І) у якій: A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, Y являє собою OH, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень або алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R)(R), -N(R)COR, -CN, -CONRR, -SO2NRR, -SO2R, нітрогрупу та трифторметил; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R)(R) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R’ та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю, R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R 6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю, за умови, що, коли Y являє собою -OH, A відрізняється від алкільної групи, що має 1 атом вуглецю, необов’язково заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що 22 UA 105170 C2 5 10 15 20 25 30 мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або альтернативно щонайменше одна з груп з R 1-R8 не являє собою атом водню, для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороб, основаних на експресії MCP1, CX3CR1 та p40. 17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії MCP-1 та CX3CR1, вибрана з групи, що включає такі як: хвороби суглобів, хвороби нирок, серцево-судинні хвороби, метаболічний синдром, ожиріння, діабет, резистентність до інсуліну та рак. 18. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії MCP-1, вибрана з групи, що включає такі як: ревматоїдний артрит, артрит, викликаний вірусними інфекціями, псоріатичний артрит, артроз, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, гломерулонефрит, полікістозна хвороба нирок, інтерстиціальна легенева хвороба, фіброз, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, пов’язана з ВІЛ деменція, атопічний дерматит, псоріаз, васкуліт, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія, гострі коронарні хвороби, аденоми, карциноми та метастази, метаболічні хвороби та ускладнення після хірургічних втручань. 19. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії CX3CR1, вибрана з групи, що включає ревматоїдний артрит, вовчаковий нефрит, діабетична нефропатія, хвороба Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, атеросклероз, інфаркт міокарда, стенокардія та ускладнення після хірургічних втручань. 20. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії p40, вибрана з групи, що включає аутоімунні хвороби, хронічні дегенеративні запальні хвороби та рак. 21. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що зазначена хвороба, основана на експресії p40, вибрана з групи, що включає ревматоїдний артрит, псоріаз, гломерулонефрит, діабет, червоний вовчак, діабет, хворобу Крона та пухлини. 22. Спосіб лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії CX3CR1 та p40, які вибирають з групи, яка включає вовчаковий нефрит, діабетичну нефропатію, хворобу Крона, виразковий коліт, коронарні хвороби серця, рестеноз, інфаркт міокарда, стенокардію, хронічні дегенеративні запальні хвороби, псоріаз, діабет типу II, пухлини та рак, у якому пацієнту, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки формули (I): R1 R2 R8 R6 R7 R5 35 40 45 R3 R4 , (І) у якій: A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, Y являє собою OH, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень та алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R)(R), -N(R)COR, -CN, -CONRR, -SO2NRR, -SO2R, нітрогрупу та трифторметил; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, 23 UA 105170 C2 5 10 R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R)(R) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю, та R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R 6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю. 23. Спосіб лікування або профілактики хвороб, основаних на експресії MCP-1, CX3CR1 та p40, у якому пацієнту, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки формули (I): R1 R2 R8 R6 R7 R5 15 20 25 30 35 40 R3 R4 , (І) у якій: A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості алкоксигруп, що мають від 1 до 3 атомів вуглецю, та R9 та R10, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, або алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, Y являє собою OH, R1 та R2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень та алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, R3, R4 та R8, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, атом галогену, -OH, -N(R)(R), -N(R)COR, -CN, -CONRR, -SO2NRR, -SO2R, нітрогрупу та трифторметил; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, R5 може являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, алкоксигрупу, що має від 1 до 3 атомів вуглецю, -OH, -N(R)(R) та нітрогрупу, або R5 разом з одним з R6 та R7 утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю; причому R та R, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, представлені атомом водню та алкільною групою, що має 1 атом вуглецю, та R6 та R7, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою водень, алкільну групу, що має 1 атом вуглецю, або разом утворюють групу C=O, або один з R6 та R7, разом з R5, утворює кільце, що має 5 або 6 атомів вуглецю, за умови, що, коли Y являє собою -OH, A відрізняється від алкільної групи, що має 1 атом вуглецю, необов’язково заміщеної за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або альтернативно щонайменше одна з груп з R 1-R8 не являє собою атом водню. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською1-benzyl-3-hydroxymethylindazoi e derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1
Автори англійськоюGuglielmotti, Angelo, Furlotti, Guido, Mangano, Giorgina, Cazzolla, Nicola, Garofalo, Barbara
Автори російськоюГуглиэлмотти Анджело, Гуглиелмотти Анджело, Фурлотти Гвидо, Мангано Джорджина, Каццолла Никола
МПК / Мітки
МПК: A61P 29/00, A61K 31/415, A61P 13/00, A61P 25/00, C07D 231/56
Мітки: застосування, експресії, основаних, хвороб, похідні, 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, лікуванні, mcp-1, cx3cr1
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/26-105170-pokhidni-1-benzil-3-gidroksimetilindazolu-ta-kh-zastosuvannya-u-likuvanni-khvorob-osnovanikh-na-ekspresi-mcp-1-cx3cr1-ta-r40.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу та їх застосування у лікуванні хвороб, основаних на експресії mcp-1, cx3cr1 та р40</a>
Похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу та їх застосування у лікуванні хвороб, основаних на експресії mcp-1, cx3cr1 та р40
Номер патенту: 103605
Опубліковано: 11.11.2013
Автори: Гарофало Барбара, Мангано Джорджина, Каццолла Нікола, Фурлотті Гвідо, Гугліелмотті Анджело
МПК: A61P 29/00, C07D 231/56, A61K 31/415, A61P 13/00, A61P 25/00
Мітки: похідні, основаних, експресії, застосування, 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, cx3cr1, хвороб, mcp-1, лікуванні
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (I) , (I) у якій: A може являти собою -X1- або -X1-OC(R9)(R10)-, де X1 може являти собою алкільну групу, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що мають від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості...
Похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу та їх застосування у лікуванні хвороб, основаних на експресії mcp-1, cx3cr1 та р40
Номер патенту: 103609
Опубліковано: 11.11.2013
Автори: Фурлотті Гвідо, Мангано Джорджина, Каццолла Нікола, Гугліелмотті Анджело
МПК: A61P 13/00, A61K 31/416, A61P 3/10, A61P 9/00, C07D 231/54, C07D 401/12, A61K 31/435
Мітки: лікуванні, основаних, cx3cr1, застосування, похідні, хвороб, експресії, 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, mcp-1
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (I), (І)у якій:A може являти собою зв’язок σ, -X1- або -X1-O-X2-, де X1 та X2, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від іншого, можуть являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов’язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5...
Похідні 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу та їх застосування у лікуванні хвороб, основаних на експресії мср-1 та сх3cr1
Номер патенту: 101350
Опубліковано: 25.03.2013
Автори: Фурлотті Гвідо, Мангано Джорджина, Каццолла Нікола, Гугліелмотті Анджело
МПК: A61K 31/435, A61K 31/416, A61P 3/10, C07D 231/54, A61P 9/00, C07D 401/12, A61P 13/00
Мітки: застосування, мср-1, основаних, сх3cr1, хвороб, лікуванні, експресії, 1-бензил-3-гідроксиметиліндазолу, похідні
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І) у якій: А може являти собою -Х1- або -Х1-О-Х2-, де Х1 може являти собою алкільну групу, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, необов'язково заміщену за допомогою однієї або більшої кількості алкільних груп, що містять від 1 до 5 атомів вуглецю, або однієї або більшої кількості...
Похідні оксазину та їх застосування у лікуванні неврологічних розладів
Номер патенту: 100955
Опубліковано: 11.02.2013
Автори: Махауер Райнер, Тінтельнот-Бломлей Маріна, Гурт Констанца, МЬОБІТЦ ГЕНРІК, Бадігер Сангамеш, Ксіонг Ксін, Вегтлье Маркус, Венстра Сім Якоб, Рамос Ріта, Люенд Райнер Мартін, Ліу Гуй, Фредеріксен Матіас, Чебролу Муралі, Ньюманн Ульф, Рюегер Генріх, Лі Лей, Шефер Міхель, Хольцер Філіпп
МПК: A61K 31/5377, A61P 9/00, A61P 25/00, C07D 471/04, C07D 265/30, C07D 417/12, C07D 413/12, A61K 31/553
Мітки: похідні, неврологічних, розладів, оксазину, застосування, лікуванні
Формула / Реферат:
1. Сполука, вибрана з групи, до якої входять наступні сполуки: , ,та їх фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, що має...
Похідні арилалкілкарбаматів, їх одержання та застосування в лікуванні
Номер патенту: 86013
Опубліковано: 25.03.2009
Автори: Альмаріо Гарсія Антоніо, Раве Антуан, Абуабделла Ахмед, Хорнарт Крістіан
МПК: A61P 1/00, C07C 271/18, A61P 11/00, A61P 13/10, C07D 241/12, C07C 271/16, C07D 333/20, A61P 9/00, C07D 285/06, A61P 35/00, C07D 333/58, C07C 271/20, C07D 261/08, A61P 37/08, C07D 215/12, A61P 25/00, C07D 217/18, C07D 307/91, C07C 271/14, C07D 213/40, C07C 271/12
Мітки: застосування, арилалкілкарбаматів, лікуванні, похідні, одержання
Формула / Реферат:
1. Сполука формулі (І):в якійn являє собою ціле число від 1 до 7;А вибирається з однієї чи кількох груп X, Y і/або Z;X являє собою групу С1-12-алкілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену;Y являє собою або групу С2-алкенілену, необов’язково, заміщену...