Застосування лікарського засобу, що містить рекомбінантний лектин омели для лікування раку шкіри

Реферат: Винахід стосується застосування лікарського засобу та/або фармацевтичної композиції, що містить рекомбінантний лектин омели для лікування раку шкіри. UA 115307 C2 (12) UA 115307 C2 UA 115307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується лікарського засобу та/або фармацевтичної композиції для лікування метастатичних пухлин, зокрема злоякісної меланоми, головним чином IV стадії злоякісної меланоми, зокрема застосування вказаного лікарського засобу у виборі популяцій пацієнтів. Злоякісна меланома (яка також називається раком чорної раси) є пухлиною меланоцитів, продукуючих меланін клітин, в шарі базальних клітин епідермісу, яка швидко утворює метастази на ранній стадії. Ступінь захворювання залежить від ступеня метастазування в регіональні лімфатичні вузли та в окремі ділянки тіла. Злоякісна меланома дуже агресивна і згубна та є відповідальною фактично за 80 % усіх смертних випадків через пухлини шкіри [Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. 2005. CA Cancer J Clin 55: 74-108]. Випадки злоякісної меланоми ростуть з самою високою швидкістю пухлин шкіри, що вражають чоловіків, та ростуть з другою високою швидкістю пухлин шкіри, що вражають жінок. У всьому світі щорічно нараховують 160000 нових випадків і 41000 смертельних випадків [Parkin et al. 2005 (вище)]. Очікувалось, що протягом 2010 року в США буде спостерігатись 68000 нових випадків і 8700 смертельних випадків (SEER-Statistik, www.seer.cancer.gov), і 62000 нових випадків і 16600 смертельних випадків буде спостерігатись в Європі. В Австралії та Новій Зеландії очікувалось 10000 нових випадків і 1300 смертельних випадків (Parkin et al. 2005 (вище)). Очікується, що сім найбільш значних фармацевтичних ринків у світі (США, Японія, Франція, Німеччина, Італія, Іспанія, Великобританія) будуть спостерігати 138000 нових випадків в 2010 році та приблизно 227000 нових випадків в 2019 році (Globocan 2002 [Accessed April 7, 2010], World Population Prospects 2008 [Accessed April 7, 2010]). Якщо злоякісна меланома діагностується та лікується на ранній стадії, то п'ятирічне виживання складає 85 %. Коефіцієнт виживання значно падає після метастаз (близькі та віддалені метастази) меланоми. Перспективний аналіз восьми клінічних випробовувань проведених Східною об'єднаною онкологічною групою США (ECOG) з 1362 пацієнтами, що мають метастатичну злоякісну меланому, котрих лікували комбінованою хіміотерапією, дав середній час виживання 6,5 місяців та передбачуване п'ятирічне виживання 6 %. Важливими параметрами для скороченого часу виживання пацієнтів з метастатичною меланомою є незадовільний загальний стан, вісцеральні метастази, кількість уражених органів та підвищена LDH (лактатдегідрогеназа) [Manola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J. 2000 J Clin Oncol 18: 378293, Balch CM, Gershenwald JE, Soong S-J et al. 2009 J Clin Oncol 27(36): 6199-6206, Korn E L, Liu P-Y, Lee S J et al. 2008 J Clin Oncol 26(4): 527 – 534]. Метастатична злоякісна меланома (так звана стадія IV), як правило, є невиліковною хворобою (Balch et al 2009 (вище)). Діючою стандартною терапією для лікування пацієнтів з IV стадією метастатичної меланоми є декарбазин (DTIC) (Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. 2005, German guidelines: Metastatic melanoma, www.ado-homepage.de). Декарбазин добре переноситься, але пропонує небагато переваг пацієнтам стосовно частоти відповіді та часу виживання. Основне застосування декарбазину дає частоту відповіді 5,3 % - 23 %, хоча її тривалість коротка (Huncharek M, Caubet J F & McGarry R. 2001 Melanoma Res 11(1): 75-81, Serrone L, Zeuli M & Cognetti F 2000 J Exp Clin Res 19(1): 21-34). III фаза клінічного випробовування не дала додаткових доказів того, що декарбазин подовжує час виживання пацієнтів. Середній термін виживання після декарбазину в III фазі випробувань складає приблизно 7,5 місяців [Chapman P B, Einhorn L H, Meyers M L et al. 1999 J Clin Oncol 17(9): 2745 – 2751, Middleton M R, Grab J J, Aaronson N et al. 2000 J Clin Oncol 18(1): 158-166, Atkins M B, Lotze M T, Dutcher J P et al. 1999 J Clin Oncol 17: 2105 – 2116, Falkson C I, Ibrahim J, Kirkwood J M et al. 1998 J Clin Oncol 16: 1743-1751, Avril M F, Aamdal S, Grob J J et al. 2004 J Clin Oncol 22: 1118 – 1125, Flaherty L E, Atkins M, Sosman J et al. 2001 J Clin Oncol 19: 3194-3202]. Інші цитотоксичні речовини, такі як темозоломід, що мають частоту відповіді (ORR) 13,5 – 21 %, речовини карбоплатин, цисплатин та віндезин (ORR 12 – 26 %) і паклітаксел та фотемусин (ORR 7,4 – 24,2 %) демонструють активність у пацієнтів з метастатичною меланомою. Клінічна ефективність цих терапій співставна з лікуванням декарбазином (Chapman et al. 1999 (вище), Middleton et al. 2000 (вище), Atkins et al. 1999 (вище)). Наприклад, застосування треосульфану, терапії другої лінії після декарбазину, призвело до середнього терміну виживання 6,5 місяців та коефіцієнта однорічного виживання 33,9 % у поєднанні з 15 – 18 % серйозних гематологічних побічних ефектів [Neuber K, Reinhold U, Deutschmann A et al 2003 Melanoma Res 13: 81-85]. Багато з цих речовин застосовують в комбінованій терапії (поліхіміотерапії) з метою підвищення частоти відповіді та подовження часу виживання пацієнтів. Хоча поліхіміотерапія підвищила частоту відповіді, але терапія не впливала на виживання (OS) у порівнянні з основним застосуванням декарбазину (Agarwala S S, Glaspy J, O'Day S J et al. 2002 J Clin Oncol 20: 125 – 133, Eton O, Legha S S, Bedikian A Y et al. 2002 J Clin Oncol 20: 2045 – 2052, Falkson et al 1998 (вище), Avril et al. 2004 (вище)). Режим BHD (ORR: 12,7 % - 30,4 %) та режим DVP (ORR: 1 UA 115307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 31,4 % – 45 %) є двома прикладами поліхіміотерапій. Протягом декількох років пацієнтів з метастатичною злоякісною меланомою в доповнення до хіміотерапії лікували імунотерапією з високою дозою інтерлейкіну-2 (IL-2), схваленою для цієї терапії. Повідомлення про значні клінічні ефекти відомі, хоча охопленими були вибрані групи пацієнтів (Danson S, Lorigan P, Arance A et al. 2003 J Clin Oncol 21: 2551 – 2557). Проте, частота відповіді пухлини, що досягалась (ORR: 16 % – 21,5 %), супроводжувалась численною поліорганною токсичністю, що обмежує застосування IL-2. Подібні результати отримані при використанні високої дози та помірної дози інтерферону-альфа (IFN-альфа). Лікування GM-CSF виявилось успішним тільки в невеликих дослідженнях та в клінічних випробуваннях раньої фази. Комбінація хіміотерапевтичних препаратів та цитокінів (поліхіміоімунотерапія) демонструє частково високу частоту відповідей (ORR) у порівнянні з монотерапією, але час виживання не покращується. Наприклад, комбінація IL-2 та цисплатину демонструвала високу частоту відповіді, 50 %, що мала коротку тривалість, але супроводжувалась сильними побічними ефектами (небажаними ефектами). У порівнянні з монотерапією декарбазином та комбінацією декарбазину, цисплатину, IFN-альфа та IL-2, відмінності між двома методами лікування не спостерігались [Flaherty et al. 2001 (вище), Danson et al. 2003 (вище), Agarwala et al. 2002 (вище), Eton et al 2002 (вище), Falkson et al 1998 (вище)]. Комбінація хіміотерапії (цисплатин, вінбластин, декарбазин), поєднана з довготривалим використанням біотерапевтичних агентів (інтерлейкін-2, інтерферон-альфа-2b та GM-CSF в різних режимах), привела до середнього терміну виживання 14 місяців у пацієнтів з метастатичною злоякісною меланомою. Це подовження загального часу виживання супроводжувалось великою кількістю гематологічних та негематологічних побічних ефектів, що мають 3 ступінь CTC (ступінь градації за шкалою критеріїв загальної токсичності) та 4 ступінь CTC [O'Day S J, Atkins M B, Boasberg P et al. 2009 J Clin Oncol 27(36): 6207 – 6212]. Відносно метастатичних пухлин результати дослідження іпілімумаба (BMS, Yervoy®), моноклонального антитіла, яке виявляє CTLA-4 людини, успішні. Середній час виживання пацієнтів з метастатичною меланомою (стадія III та стадія IV), котрі лікувались іпілімумабом, значно подовжився, зокрема до 10 місяців у порівнянні з 6,4 місяцями в контрольній групі (Hodi F S, O'Day S J, McDermott D F et al. 2010 N Engl J Med 363 (8): 711 – 723). Це відповідає однорічному виживанню, що складає 45,6 % в групі іпілімумабу, у порівнянні з 25,3 % в контрольній групі. При цьому, як очікувалось, побічні ефекти, викликані іпілімумабом у пацієнтів, були дуже серйозними. 10 – 15 % пацієнтів мали серйозні імунологічні побічні ефекти (3 та 4 ступінь CTC) з проявами на шкірі та кишечнику (Hodi et al. 2010 (вище)). Тому існує велика потреба в забезпеченні препаратами, що гарантують краще лікування або, принаймні, значне підвищення тривалості життя популяції пацієнтів на стадії III або стадії IV з метастатичними пухлинами, зокрема у випадку невдалої стартової терапії. Екстракти омели використовувались в терапевтичних цілях впродовж багатьох сторічь. Препарати омели використовувались з різним успіхом в терапії раку зокрема (Bocci V 1993 J Biol Regulators and Homeostatic Agents 7(1): 1-6; Gabius H-J, Gabius S, Joshi S S et al. 1993 Planta Med 60: 2-7; Gabius H-J & Gabius S 1994 PZ 139: 9-16; Ganguly C & Das S 1994 Chemotherapy 40: 272-278, Hajto T, Hostanska K, Gabius H_J 1989 Cancer Res 49: 4803-4808, Hajto T, Hostanska K, Frei K et al. 1990 Cancer Res. 50: 3322-3326). Було показано, що терапевтичні ефекти належать так званим лектинам омели (віскумін, аглютинін омели білої, VAA) зокрема. Лектини омели володіють цитотоксичним ефектом та викликають неспецифічну імуностимуляцію, позитивні ефекти якої використовують для лікування пацієнтів з пухлинами. Різні дослідження, що включають лектини омели in vitro (Hajto et al., 1990 (вище); Männel D N, Becker H, Gundt A et al. 1991 Cancer Immunol Immunother 33: 177-182; Beuth J, Ko K L, Tunggal L et al. 1993 Drug Res 43: 166-169) та in vivo (Hajto T 1986 Oncology 43 suppl 1: 51-65; Hajto et al., 1989 (вище), Beuth J, Ko H L, Gabius H-J et al. 1991 In Vivo 5: 29-32; Beuth J, Ko H L, Gabius H-J et al. 1992 J Clin Invest 70: 658-661), і клінічні випробовування (Beuth et al., 1992 (вище)) продемонстрували підвищене виділення протизапальних цитокінів (TNF-альфа, IL-1, IL-6) та активацію клітинних компонентів імунної системи (клітини TH, клітини NK). Аналіз екстрактів омели до цього часу закінчувався ідентифікацією трьох лектинів омели (ML-I, ML-II, ML-III) з різними молекулярними масами та зв'язаними з цукрами специфічностями. Показано, що імуностимулюючий ефект екстракта омели стосується ML-I. Лектин ML-I складається з двох A- та B-ланцюгів (MLA та MLB, відповідно), усі глікозильовані. А-ланцюг відповідає за ферментативну деактивацію рибосом (Endo Y, Tsurugi K & Franz H 1988 FEBS Lett 231: 378 – 380), в той час як B-ланцюг бере участь у зв'язуванні вуглеводу. Два ланцюги з'єднані разом дисульфідними містками. Отримані мономери лектину омели можуть зв'язуватись в 2 UA 115307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 димери з утворенням нековалентних зв'язків. Також можна одержати біологічно активний лектин омели із застосуванням рекомбінантної технології. EP 0751221 описує виділення поліпептидів лектину омели у вигляді структурно гомогенної речовини, при цьому, виходячи з генетичних послідовностей лектину омели – рекомбінанта, отримують одинарні ланцюги високої чистоти (A-ланцюг, B-ланцюг), які можуть повторно зв'язуватись in vitro і тим самим давати рекомбінантний голопротеїн лектину омели, який є хімічно, ферментативно та структурно гомогенним білком, названим авіскуміном. Згідно з EP 0751221 рекомбінантний поліпептид лектину омели є придатним для терапевтичного застосування як голопротеїн, підланцюг і в формі субфрагмента та охоплений винаходом. До теперішнього часу рекомбінантні лектини омели застосовувались в лікуванні пухлинних захворювань в тому числі. Проте, застосування рекомбінантних лектинів омели для лікування раку шкіри, зокрема злоякісної меланоми, також в формі метастатичної пухлини, не описане в попередньому рівні техніки. Неочікувано було показано, що час виживання пухлинних пацієнтів з метастатичною меланомою (стадія III та IV), які лікувались рекомбінантними лектинами омели, значно подовжувався та значно підвищувався коефіцієнт однорічного виживання. Проблема, яка вирішується даним винаходом, полягає в тому, що забезпечується лікарський засіб та фармацевтична композиція, за допомогою яких метастатична пухлина, переважно рак шкіри, зокрема злоякісна меланома, можуть ефективно лікуватись у тварин, ссавців та людей. Проблема вирішується шляхом забезпечення лікарського засобу і фармацевтичної композиції, які відрізняються тим, що містять рекомбінантні лектини омели для лікування метастатичних пухлин, переважно раку шкіри, зокрема злоякісної меланоми, при цьому рекомбінантні лектини омели мають наступні амінокислотні послідовності: Лікарський засіб згідно з винаходом переважно включає A-ланцюг лектину омели (MLA) та В-ланцюг лектину омели (MLB), по-окремо або в комбінації в обох випадках, а також у формі димерів (див., наприклад, EP 0 751 221 або EP 1 051 495). Рекомбінантний поліпептид лектину омели A-ланцюга лектину омели містить наступні послідовності: SEQ ID № 1-3, включаючи їх ізоформи або їх функціональний фрагмент. Рекомбінантний поліпептид лектину омели A-ланцюга лектину омели містить наступні послідовності: SEQ ID № 4-12, включаючи їх ізоформи або їх функціональний фрагмент. (називаються в повному обсязі в подальшому як "рекомбінантні лектини омели") До того ж, рекомбінантний лектин омели згідно з винаходом є переважним, гетеродимер, що містить послідовності ID SEQ № 1 та ID SEQ № 4, дивись, наприклад, EP 0 751 221 (так званий авіскумін). В контексті цього винаходу вираз "функціональний фрагмент" означає фрагменти заявлених поліпептидів, які мають таку ж саму біологічну функцію, що й поліпептид, представлений вище, який містить певну амінокислотну послідовність. В цьому контексті вираз "така сама біологічна функція" означає, наприклад, що фрагменти або похідні поліпептидів викликають такі самі сигнали в клітині, що й заявлені поліпептиди. Прикладами фрагментів є пептидні домени, що володіють певними функціями. "Така сама біологічна функція" також включає цитотоксичність, імуностимуляцію (природної та адаптивної імунної системи), стимуляцію виділення цитокінів, антигенність, індукцію експресії або активації поверхневих маркерів, індукцію апоптозу або стимуляцію ендорфіну. В цьому випадку "біологічна активність рекомбінантного лектину омели" стосується будьякої біологічної активності з спектру всіх біологічних активностей рекомбінантного лектину омели. Функцією цього типу є фармакологічний ефект рекомбінантного лектину омели, наприклад. Дослідження мономерів ML-I дало 25 різних ізоформ, які виникають в результаті різноманітних комбінацій різних A- та B-ланцюгів та різних станів гліколізування ланцюгів. Що стосується даного винаходу, то поліпептид лектину омели або його фрагмент, які містить варіації послідовностей різних ланцюгів MLA та MLB, виходячи з вищевикладеного, також розглядаються згідно з винаходом для послідовностей ID SEQ № 1-12. Лікарський засіб згідно з винаходом переважно містить рекомбінантний поліпептид лектину омели, що містить послідовності SEQ ID № 1–12 або їхні функціональні фрагменти або будь-яку їх комбінацію. Крім того, для рекомбінантних лектинів омели згідно з винаходом переважним є застосування в популяціях пацієнтів, які не відповідають на стандартну терапію протипухлинними лікарськими засобами, або в популяціях пацієнтів, що включають пацієнтів без лікувального ефекту або з несприятливим результатом лікування. 3 UA 115307 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 З огляду на вищевикладене винахід також стосується пацієнтів або популяцій пацієнтів без лікувального ефекту або з несприятливим результатом лікування, які мають метастатичні пухлини, особливо злоякісні меланоми та рак шкіри, зокрема переважно на стадіях III та IV, для яких стандартна протипухлинна терапія виявилась безрезультатною. Внаслідок цього винахід стосується вибору пацієнтів або популяцій пацієнтів, які після стартової терапії пухлин, зокрема злоякісних меланом та раку шкіри, протипухлинними препаратами, як описано вище, з використанням злоякісної меланоми як прикладу, потім будуть лікуватись рекомбінантними лектинами омели згідно з винаходом. Як наслідок, переважно лікуються рекомбінантними лектинами омели згідно з винаходом ті пацієнти або популяції пацієнтів, у яких запущена або кінцева стадія пухлинного захворювання, причому метастатична (стадія III та IV), зокрема, включаючи злоякісну меланому. В зв'язку з цим винахід також стосується комбінованої терапії пацієнта, наприклад, для лікування злоякісної меланоми, яка відрізняється тим, що, по-перше, водять перший протипухлинний засіб, такий як декарбазин, декарбазин в комбінації з інтерфероном-альфа, декарбазин в комбінації з віндезином, треосульфан в комбінації з гемцитабіном, іматиніб, після чого додатково вводять рекомбінантні лектини омели згідно з винаходом по-окремо або в комбінації. Особливо переважно, лікарський засіб згідно з винаходом придатний для лікування злоякісних меланом на стадії III та IV, так як, несподівано, може бути досягнуте значне подовження життя окремого пацієнта або відповідної популяції пацієнтів. Цей результат абсолютно несподіваний і ця спеціалізована галузь застосування та перевага не можуть очікуватись від протипухлинного лікарького засобу per se. Таким чином, лікарський засіб стосується нового антионкогенного препарату для лікування метастатичних пухлин, зокрема злоякісних меланом, переважно на стадії III та IV. В контексті цього винаходу "злоякісна меланома" належить до того, що було початково описано, причому стадії III та IV описують форми злоякісної меланом з метастазами згідно з винаходом (дивись, наприклад, опис в Pschyrembel ®, De Gruyter Verlag, Berlin). Винахід також стосується лікарського засобу для лікування злоякісної меланоми, який містить рекомбінантний поліпептид лектину омели, можливо разом з фармацевтично сумісним носієм з утворенням фармацевтичної композиції. Приклади особливо придатних фармацевтично сумісних носіїв відомі фахівцеві в галузі протипухлинної медицини і включають буферизовані розчини хлориду натрію, воду, inter alia, різні типи поверхнево-активних речовин, стерильні розчини і т.д. Лікарські засоби, які містять такі носії, можуть бути отримані з використанням стандартних методів. Ці лікарські засоби можуть вводитись пацієнтові в придатному дозуванні. Введення може відбуватись локально, орально або парентерально, наприклад, внутрішньовенно, інтраперитонеально, підшкірно, внутрішньом'язово, локально, інтраназально, інтрабронхіально або інтрадермально, або через катетер в яку-небуть точку артерії. Тип дозування визначається лікарем згідно з клінічними факторами. Фахівець в даній галузі знає, що тип дозування залежить від різних факторів, таких як ріст та вага тіла, площа поверхні, вік, стать або загальний стан здоров'я пацієнта, та від препарату, який буде застосовуватись, зокрема від тривалості типу введення, а також від інших ліків, що можуть вводитись паралельно. Фармацевтична композиція, яка містить рекомбінантні поліпептиди омели згідно з винаходом, може вводитись локально або системно. Фармацевтичну композицію застосовують згідно з винаходом при лікуванні злоякісної меланоми. Дозування лектинів омели згідно з винаходом для введення людині, що склало 2–10 нг/кг (ваги тіла), виявилось сприятливим. Дозування в діапазоні 3–7 нг/кг особливо сприятливе. Кількість, що вводиться, переважно складає 5 нг/кг ваги тіла. Переважне дозування для людини, яке не залежить від ваги тіла, складає 350 нг. Лікарський засіб згідно з винаходом застосовують протягом принаймні 8 тижнів з ітервалами від 1 разу на добу до 1 разу на тиждень. Переважно, лікарський засіб вводять від 2 до 3 разів на тиждень, при цьому 2 рази на тиждень особливо переважні. Таким чином, винахід стосується способу дозування рекомбінантних лектинів омели згідно з винаходом або лікарського засобу, який відрізняється тим, що дозування складає від 2 до 10 нг/кг (ваги тіла). Зокрема, винахід стосується способу дозування рекомбінантних лектинів омели згідно з винаходом або лікарського засобу, який відрізняється тим, що дозування складає 200 – 500 нг, зокрема 350 нг, і вводиться пацієнтові принаймні 1 раз на тиждень. Пацієнт є переважно пацієнтом, у якого запущена або кінцева стадія пухлинного захворювання, причому метастатична (стадія III та IV), зокрема, включаючи злоякісну меланому. Наступні приклади та фігури наведені для пояснення винаходу, проте винахід не 4 UA 115307 C2 5 10 15 20 обмежується цими прикладами. Приклади та фігури: Приклад 1 композиції лікарського засобу Розчин для ін'єкцій: 1 мл ампула з 0,5 мл/1,0 мл ін'єкційного розчину авіскумін 200 – 500 нг дигідрат моногідрофосфату натрію 2,8 мг 5,6 мг дигідрат дигідрофосфату натрію 0,078 мг 0,155 мг хлорид натрію 3,3 мг 6,7 мг поліоксиетиленовий ефір сорбіту (полісорбат) 0,1 мг 0,1 мг глутамінова кислота 0,1 мг 0,1 мг вода для ін'єкцій до 0,5 мл до 1,0 мл Приклад 2 композиції лікарського засобу Порошок для одержання розчину для ін'єкцій, 2R скляний флакон з авіскуміном 200 - 500 нг трегалозою 40,0 мг хлоридом натрію 1,0 мг тріс(гідроксиметил)амінометаном (TRIS) 0,6 мг поліоксиетиленовим ефіром сорбіту (полісорбат) 0,1 мг соляна кислота для регулювання значення pH для введення порошок розчиняють в 0,5 мл або 1,0 мл води для ін'єкцій. Клінічні випробовування проводились для вивчення того, чи може рекомбінантний лектин омели (авіскумін, "rML" згідно з EP 0 751 221) зупинити розвиток захворювання у хворих з IV стадією метастатичної злоякісної меланоми після невдалої стандартної терапії, або чи може бути подовжене виживання пацієнта. Випробовування включало 31 пацієнта. Хоча виживаність без прогресування захворювання змінилась, неочікувано виживання значно підвищилось. Середнє виживання пацієнтів складало 11,0 місяців та коефіцієнт однорічного виживання складав 45,0 %. Подовження часу виживання не залежало від кількості премедикацій і не залежало від загального стану (статус ECOG 0 або 1). Коефіцієнт однорічного виживання контрольної групи порівняння, виходячи з розрахунку критеріїв статті, наявності/відсутності метастаз у мозок, типу метастаз (вісцеральні/невісцеральні) та загального стану (ECOG), згідно з даними Korn et al. 2008 (вище), складає 33,1 %. Побічні ефекти, які мали тяжкість >2 згідно з критеріями CTC, не зустрічались протягом лікування rML. Таким чином, використання rML дуже добре переносилось. Таблиця 1: Демографічні дані пацієнти, n=31 стать n (%) ECOG n (%) Вік (роки) діапазон вага (кг) тип меланоми № метастатичних вузлів LDH (U/L) при BL підвищення LDH чоловіки жінки 0 1 середній SD серединне значення середній SD серединне значення шкіри слизової n (%) невідом. походж. інші 1 2 n (%) 3 4 середній SD серединне значення так n (%) ні 5 16 (51.6) 15 (48.4) 17 (54.8) 14 (45.2) 65.32 13.53 67.00 20 – 86 76.53 12.42 77.50 26 (83.9) 3 (9.7) 1 (3.2) 1 (3.2) 13 (41.9) 13 (41.9) 4 (12.9) 1 (3.2) 262.71 89.17 245.00 17 (54.8) 14 (45.2) UA 115307 C2 5 10 15 20 ECOG = Східна об'єднана онкологічна група, LDH = лактатдегідрогеназа Клінічне спостереження 1: Пацієнт, жінка, вік: 78 років, злоякісна меланома, стадія IV, ECOG: 1, Метастази в лімфатичні вузли та легені, 2 премедикації декарбазином, 15 циклів (420 днів) терапії авіскуміном (rML) 350 нг, 2 рази на тиждень, Стабілізація захворювання (відсутність росту пухлини) протягом 433 днів, Час виживання: 453 дні Клінічне спостереження 2: Пацієнт, чоловік, вік: 79 років, злоякісна меланома, стадія IV, ECOG: 0, Багаточисельні метастази в печінку та легені, 5 премедикацій декарбазином, декарбазином в комбінації з інтерфероном-альфа, декарбазином в комбінації з віндезином, треосульфаном в комбінації з гемцитабіном, іматинібом 4 цикли (112 днів) терапії авіскуміном (rML) 350 нг, 2 рази на тиждень, Стабілізація захворювання (відсутність росту пухлини) протягом 116 днів, Час виживання: 435 днів Опис фігур: Фігура 1 описує криву виживання згідно з методом Каплана-Мейєра, яка була оцінена з врахуванням даних дослідження. 6 UA 115307 C2 7 UA 115307 C2 8 UA 115307 C2 9 UA 115307 C2 10 UA 115307 C2 11 UA 115307 C2 12 UA 115307 C2 13 UA 115307 C2 14 UA 115307 C2 15 UA 115307 C2 16 UA 115307 C2 17 UA 115307 C2 18 UA 115307 C219 UA 115307 C2 20 UA 115307 C2 21 UA 115307 C2 22 UA 115307 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 1. Застосування лікарського засобу, що містить рекомбінантний лектин омели, для лікування раку шкіри, де рекомбінантний лектин омели містить амінокислотні послідовності SEQ ID NO: 1 і SEQ ID NO: 4. 2. Застосування за п. 1, де рак шкіри є злоякісною меланомою. 3. Застосування за п. 1, де лікарський засіб вибраний для випадків, коли стандартна протипухлинна терапія безрезультативна або з несприятливим результатом лікування. 4. Застосування за п. 1, де лікарський засіб вибраний для лікування III та IV стадій метастатичної пухлини або раку шкіри, зокрема злоякісної меланоми. 5. Застосування за п. 1, де лікарський засіб застосовують після першого стандартного лікування пухлин. 6. Застосування за п. 1, в поєднанні з фармацевтично сумісним носієм. 23 UA 115307 C2 5 10 7. Застосування за п. 1, де лікарський засіб, що містить рекомбінантний лектин омели для специфічного лікування злоякісної меланоми у людей, застосовують в дозуванні в діапазоні 3-7 нг рекомбінантного лектину омели на кілограм ваги тіла. 8. Застосування за п. 7, де лікарський засіб застосовують в дозуванні 5 нг рекомбінантного лектину омели на кілограм ваги тіла. 9. Застосування за п. 1, де в лікарському засобі, що містить рекомбінантний лектин омели для специфічного лікування злоякісної меланоми у людей, дозування рекомбінантного лектину омели складає 200-500 нг, незалежно від ваги тіла. 10. Застосування за п. 9, де дозування рекомбінантного лектину омели складає 350 нг, незалежно від ваги тіла. 11. Застосування за п. 1, де лікарський засіб вводять щонайменше один раз на тиждень, переважно два або три рази на тиждень. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24