Похідні стрептограмінів, спосіб їх одержання і композиція на їх основі

1. Похідні стрептограмінів групи В загальної формули:

 , (І)

у якій:

R означає радикал –NR1R2 або SR3, у яких R1 і R2, однакові або різні, означають атом водню, радикал С1-С8-алкіл, що може бути заміщений групою гідрокси; радикал С3-С8-алкеніл, С3-С8-циклоалкіл, С1-С8-алкокси, діалкіламіно, фенілалкіл, можливо заміщений [одним або декількома атомами галогену або радикалами алкілу, гідроксіалкілу, алкокси або діалкіламіно], насичений або ненасичений гетероциклілалкіл з 3-8 ланками, який містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню, або діалкіламіноалкіл; або ж R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичений, частково насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероцикл із 3-12 ланками, що можливо містить ще один гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений [одним або декількома радикалами гідрокси, алкілом, фенілом, що сам може бути заміщений атомом галогену, фенілалкілом, фенілалкенілом (алкеніл містить 2-4 атоми вуглецю), гідроксіалкілом, ацилом, алкілоксикарбонілом, гетероциклілом або гетероциклілкарбонілом, гетероциклічна частина яких з 4-6 ланками є насиченою або ненасиченою і містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту],

R3 означає С1-С8-алкільний або С3-С8-циклоалкільний радикал, заміщений радикалом NR1R2, у якому R1 і R2 однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, визначений вище гетероцикл; або ж R3 означає насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероциклічний або гетероциклілметильний радикал, який містить від 3 до 7 ланок і, можливо, ще один гетероатом, вибраний із кисню, сірки та азоту, і який може бути заміщений алкільним радикалом;

 означає насичений циклічний залишок, не заміщений в положенні :

, або залишок насиченого циклу, заміщеного в положенні  фтором:

,

Ra означає метил або етил, і

Rb, Rс, та R мають значення, які наведені нижче:

1) Rb і Rc означають атоми водню, a Rd означає атом водню або метиламіно- або диметиламінорадикал;

2) Rb означає атом водню, Rс означає атом водню, хлору або брому, або радикал С3-С5-алкеніл та Rd означає радикал NMeR''', у якому R''' означає радикал алкіл, гідроксі-С2-С4-алкіл або С2-С8-алкеніл, який може бути заміщений фенілом, цикло-С3-C6-алкілметилом, бензилом, бензилом, заміщеним [одним або декількома атомами галогену або радикалами гідрокси, алкіл, алкокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміно, алкіламіно або діалкіламіно], гетероциклілметилом або гетероциклілетилом, гетероциклічна частина яких є насиченою або ненасиченою, містить 5 або 6 ланок і 1 або 2 гетероатоми, вибраних із сірки, кисню й азоту і може бути заміщеною [радикалом алкіл, С2-С8-алкеніл, циклоалкіл-С3-C6, насичений або ненасичений гетероцикліл із 4-6 ланками, феніл, феніл, заміщений як описано вище при визначенні R1, або бензил], або ж R''' означає радикал ціанометил або карбоксиметил, або означає -CORe або –СН2СОRе, у яких або Re означає OR'e, a R’e означає С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, бензил, феніл, толіл або гетероциклілметил, гетероциклічна частина якого містить 5 або 6 ланок і 1 або 2 гетероатоми, вибраних із сірки, кисню й азоту; або Re означає радикал алкіламіно, алкілметиламіно, гетероцикліламіно або гетероциклілметиламіно, гетероциклічна частина яких є насиченою і містить 5 або 6 ланок та 1 або 2 гетероатоми, вибраних із сірки, кисню й азоту, і може бути заміщеною радикалами алкіл, бензил або алкоксикарбоніл;

3) Rb означає атом водню, Rd означає радикал -NНСН3 або -N(СН3)2, a Rc означає атом хлору або брому, або радикал С3-С5-алкеніл [якщо Rd є -N(СН3)2];

4) Rb і Rd є атомами водню, a Rc означає атом галогену або радикал алкіламіно, діалкіламіно, алкокси, трифторметокси, тіоалкіл, C1-C6-алкіл або тригалогенметил;

5) Rb і Rc є атомами водню, а Rd означає атом галогену або радикал етиламіно, діетиламіно або метилетиламіно, алкокси або трифторметокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, C1-C6-алкіл, феніл або тригалогенметил;

6) Rb означає атом водню та Rc означає атом галогену або радикал алкіламіно або діалкіламіно, алкокси або трифторметокси, тіоалкіл, С1-С3-алкіл, а Rd означає атом галогену або радикал аміно, алкіламіно або діалкіламіно, алкокси або трифторметокси, тіоалкіл, С1-С6-алкіл або тригалогенметил;

7) Rc є атомом водню, а Rb і Rd означають радикал метил, за умови, що, коли не зазначено окремо, радикали алкіл і ацил є лінійними або розгалуженими і містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і що алкенільні радикали також є лінійними або розгалуженими і містять від 2 до 4 атомів вуглецю;

а також існуючі солі названих сполук.

2. Похідні стрептоміцинів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що R означає радикал –NR1R2 або -SR3,

у яких R1 і R2, однакові або різні, означають атом водню, радикал С1-С8-алкіл, що може бути заміщений групою гідрокси/радикал С3-С8-алкеніл, С3-С8-циклоалкіл, С1-С8-алкокси, діалкіламіно, фенілалкіл, можливо заміщений [одним або декількома атомами галогену або радикалами алкілу, гідроксіалкілу, алкокси або діалкіламіно], насичений або ненасичений гетероциклілалкіл з 3-8 ланками, який містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню або діалкіламіноалкіл;

або ж R1 і R2 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичений, частково насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероцикл із 3-12 ланками, який можливо містить ще один гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений [одним або декількома радикалами гідрокси, алкілом, фенілом, що сам може бути заміщений атомом галогену, фенілалкілом, гідроксіалкілом, ацилом, алкілоксикарбонілом, гетероциклілом або гетероциклілкарбонілом, гетероциклічна частина яких з 4-6 ланками є насиченою або ненасиченою і містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту],

R3 означає C1-C8-алкільний радикал, заміщений радикалом -NR1R2, у якому R1 і R2 однакові або різні, означають радикал алкіл, або утворять разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, визначений вище гетероцикл; або ж R3 означає насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероциклічний або гетероциклілметильний радикал, який містить від 3 до 7 ланок і, можливо, ще один гетероатом, вибраний із кисню, сірки та азоту, і який може бути заміщений алкільним радикалом;

 означає насичений циклічний залишок, не заміщений в положенні :

, або залишок насиченого циклу, заміщеного в положенні  фтором:

,

Ra означає етил і Rb, Rc та R мають значення, які наведені нижче:

1) Rb і Rc означають атоми водню, a Rd означає радикал метиламіно- або диметиламіно-;

2) Rb означає атом водню, Rс означає атом водню або хлору та Rd означає радикал -NMeR''' y якому R''' означає радикал С2-C8-алкеніл, гетероциклілметил або -COOR'e, у якому R’e означає С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, феніл або толіл;

3) Rb означає атом водню, Rd означає радикал -NНСН3 або -N(СН3)2, a Rc означає атом хлору;

а також існуючі солі вказаних сполук.

3. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою -5-(1-морфоліно)метил-5, 5-дегідропристинаміцин IE.

4. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою -5-[N-метил-N-2-(1,3-діоксоланіл)метил]амінометил-5, 5-дегідропристинаміцин IE.

5. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою -5 -морфолінометил-4-метиламіно-4-де(диметиламіно)-5,5-дегідропристинаміцин IE.

6. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою -5-морфолінометил-4-метиламіно-4,-де(диметиламіно)-5, 5-дегідро-4-хлорпристинаміцин IE.

7. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою -5-[біс(2-метоксіетил)амінометил]-5,5-дегідропристинаміцин IE.

8. Спосіб одержання похідних стрептограміну, описаних в п. 1, який відрізняється тим, що діють фторуючим агентом на похідні синергістину групи В загальної формули:

, (ІІ)

у якій R, Ra, Rb, Rс і Rd визначені в п. 1, з наступним виділенням фторованого похідного або похідного, ненасиченого в положенні 5 - 5 і в разі необхідності перетворенням одержаних похідних стрептограміну в сіль.

9. Спосіб одержання за п. 8, який відрізняється тим, що виділення фторованого похідного або похідного, ненасиченого в положенні - проводять за допомогою хроматографії або кристалізації.

10. Спосіб одержання похідних стрептограміну, описаних в п. 1, в яких символ  означає , який відрізняється тим, що діють тіонілгалогенідом в присутності азотвмісної основи на похідні синергістину групи В загальної формули

, (ІІ)

у якій R, Ra, Rb, Rc і Rd визначені в п. 1, з наступним перетворенням, в разі необхідності, отриманих похідних стрептограміну в сіль.

11. Спосіб одержання похідних стрептограміну, описаних в п. 1, в яких символ  означає , який відрізняється тим, що діють аміном HNR1R2 або тіолом HS-R3 на галогеновані похідні стрептограміну загальної формули:

 , (ІV)

у якій R, Ra, Rb, Rc і Rd визначені в п. 1, а атом Hal означає атом галогену, з наступним перетворенням, в разі необхідності, отриманих похідних стрептограміну в сіль.

12. Похідні стрептограміну загальної формули:

у якій R, Ra, Rb, Rc і Rd визначені в п. 1.

13. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одне похідне стрептограміну групи В за п. 1 в індивідуальному вигляді або у вигляді комбінації з принаймні одним похідним стрептограміну групи А, можливо у формі солі та/або у вигляді комбінації з одним або декількома сумісними або фармацевтично прийнятними розріджувачами або ад’ювантами.

14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що похідні стрептограміну групи А вибирають з пристинаміцину ІІА, пристинаміцину ІІВ, пристинаміцину ІІС, пристинаміцину ІID, пристинаміцину ІІЕ, пристинаміцину ІIF, пристинаміцину IIG або з напівсинтетичних похідних загальної формули:

(),

в якій R1 - радикал -NR'R'', в якому R' означає атом водню або радикал метил, R'' означає атом водню, радикал алкіл, циклоалкіл, аліл, пропаргіл, бензил або -OR"', де R"' означає атом водню, радикал алкіл, циклоалкіл, аліл, пропаргіл або бензил, або ж

-NR3R4, де R3 і R4 означають радикал метил або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5-членний насичений або ненасичений гетероцикл, який може містити ще один гетероатом, вибраний з азоту, кисню і сірки; R2 означає атом водню або радикал метил чи етил; а зв'язок - - - означає простий або подвійний зв'язок; а також з їхніх солей, або можуть бути також вибрані з напівсинтетичних похідних загальної формули:

(),

в якій R1 означає атом галогену або радикал азидо або тіоціанато, R2 означає атом водню або радикал метил чи етил, R3 означає атом водню або залишок необов'язково заміщеного аліфатичного, циклоаліфатичного, ароматичного, арилаліфатичного, гетероциклічного або гетероциклілаліфатичного складного ефіру, а зв'язок - - - означає простий зв'язок (стереохімія 27R) або подвійний зв'язок, і з їхніх солей у тому випадку, коли ці солі існують і, зокрема зі сполук загальної формули (), в яких складноефірний залишок R3 може бути вибраний з радикалів R'3-СО-, в яких R'3 означає феніл або фенілалкіл, незаміщені або заміщені по фенільному радикалу [одним або декількома радикалами, вибраними з алкілу, що може нести радикал -NR''R''', в якому радикали R'' і R’’’, однакові або різні, можуть бути атомами водню або алкільними радикалами, які можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати насичений або ненасичений гетероциклічний радикал із 3-8 ланками, який може містити ще один гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, причому цей гетероцикл може бути сам заміщений одним або декількома радикалами (алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, насичені або ненасичені гетероцикліл і гетероциклілалкіл з 3-8 ланками в циклі або -CH2-CO-NR''R'''), або R'' і/або R''' можуть бути радикалами гідроксіалкіл, феніл, насичений або ненасичений гетероциклілалкіл з 3-8 ланками в циклі, -CO-NR''R''', у якого NR''R''' визначений вище, або алкіл або ацил, заміщені визначеним вище радикалом NR''R''']; або ж R'3 може бути вибраний з радикалів феніл і фенілалкіл, заміщених в фенільному радикалі одним або декількома радикалами [вибраними з алкілу, який може бути заміщений радикалом алкокси або алкілтіо, які самі можуть нести радикал карбокси або визначений вище радикал -NR''R''', і з радикала ацилокси, який може бути заміщений визначеним вище радикалом NR''R'''];

або ж R'3 може бути вибраний з радикалів алкіл і циклоалкіл, що можуть бути заміщені [радикалами карбокси, карбоксіалкілдисульфаніл або радикалами NR''R''', -CH2-NR’’-R’’’, -CO-NR''R''' або радикалами алкоксикарбоніл, алкокси або алкілдисульфаніл, які можуть бути заміщені радикалом NR''R''' або -CO-NR''R''', в яких R''R''' визначений вище]; або ж R'3 може бути вибраний з насичених і ненасичених гетероциклічних радикалів з 3-8 ланками, які можуть бути заміщені [алкілом або ацилом, які самі можуть бути заміщені радикалом NR''R'''].

15. Асоціації похідного стрептограміну групи В за п. 1 принаймні з одним похідним стрептограміну групи А, визначеним в п. 14.

16. Асоціація за п. 15 із (16R)-16-дезоксо-16-фторпристинаміцином ІІв.