Поліморфні форми гідрохлориду 1-‘4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину

1. Сполука, яка являє собою сольват гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в його кристалічній модифікації. 2. Сольват за п. 1 у вигляді моноацетонату гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в кристалічній модифікації І. 3. Сольват за п. 1 у вигляді гідрохлориду 1-[4-(5ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран5-іл)піперазину як моносольват з тетрагідрофураном у кристалічній модифікації ІІ. 4. Сольват за п. 1 у вигляді моносольвату гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину з тетрагідрофураном у кристалічній модифікації XV. 5. Сольват за п.1 у вигляді напівсольвату гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину з тетрагідрофураном у кристалічній модифікації X. 6. Сольват за п. 1 у вигляді монометаноляту гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в кристалічній модифікації XI. 7. Сольват за п. 1 у вигляді моносольвату гідрохлориду 1-[4-(5-ціано-індол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину з нгептаном у кристалічній модифікації XIV. 8. Застосування сполук за одним з пп. 1-7 для приготування лікарського засобу для лікування і про 2 UA 1 1-'4-(5-ЦІАНОІНДОЛ-3-ІЛ)БУТИЛ-4-(2 (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 76758 4 16. Сполука за п. 14 у кристалічній модифікації ІІІ. гою фільтрації, та висушування у вакуумі при кім17. Сполука за п. 14 у кристалічній модифікації VII. натній температурі. 18. Сполука за п. 14 у кристалічній модифікації IX. 23. Спосіб одержання Форми V за п. 10, який 19. Застосування сполук за одним з пп. 14-18 для включає: приготування лікарського засобу для лікування і (1) перемішування Форми IV гідрохлориду 1-[4-(5профілактики депресивних розладів, тривожних ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуранрозладів, маніакально-депресивних розладів, ма5-іл)піперазину за п.15 у воді, де кількість води у 5ніакального синдрому, деменції, розладів, пов'яза10 разів більше відносно Форми IV, них з дефіцитом субстратів, порушень статевої (2) відновлення осадженого моногідрату гідрохлофункції, харчових розладів, ожиріння, фіброміалгії, риду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2розладів сну, психіатричних розладів, інфаркту карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за допомоголовного мозку, тиску, для лікування побічних гою фільтрації, та висушування у вакуумі при кімефектів при лікуванні артеріальної гіпертонії, ценатній температурі до утворення моногідрату Форебральних розладів, хронічного болю, акромегарми V без надлишку води. лії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, передмен24. Спосіб одержання Форми V за п. 10, який струального синдрому і небажаної післяродової включає: лактації. (1) перемішування Форми XIII дигідрохлориду 1-[420. Сполука, що являє собою дигідрохлорид 1-[4(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за п. 21 у карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в його крисводі, талічній модифікації. (2) відновлення осадженого моногідрату гідрохло21. Дигідрохлорид за п. 20 у вигляді дигідрохлоририду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2ду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за допомокарбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в кристалічгою фільтрації, та висушування у вакуумі при кімній модифікації ХІІІ. натній температурі. 22. Спосіб одержання Форми V за п. 10, який 25. Спосіб одержання Форми IV за п. 15, який включає: включає: (1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4висушування Форми V за п. 10 у вакуумі при тем(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину в тетрапературі від 85°С до 90°С. гідрофурані, 26. Спосіб одержання Форми IV за п. 15, який (2) перетворення основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3включає: іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5(1) висушування Форми XI монометаноляту гідроіл)піперазину шляхом додавання водної соляної хлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2кислоти в хлористоводневу сіль, карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за п. 6 при (3) осадження Форми V при кімнатній температурі, температурі між 55°С і 65°С. (4) відновлення осадженого моногідрату гідрохло27. Композиція, що містить Форму IV за п. 15 і Фориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2рму V за п. 10. карбамоїлбензофуран-5-іл)піперазину за допомо Даний винахід відноситься до нових сполук, до способів їхнього одержання і до їхнього застосування для лікування захворювань. 1-[4-(5-Ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазин, його фізіологічно прийнятні солі (патент US 5,532,241, стовпчик 7, рядки 30-58), спосіб (патент US 5,532,241, приклад 4), за допомогою якого він/вони можуть бути одержані, та їхнє застосування для лікування певних захворювань відомі з патенту US 5,532,241 і заявки WO 00/72832. У прикладі 4 патенту US 5,532,241 описано приготування гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину шляхом реакції 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбоксибензофуран-5-іл)піперазину спочатку з метансульфонатом 2-хлор-1-метилпіридинію в Nметилпіролідині й потім з сухим NH3. При звичайній обробці одержували вільну основу 1-[4-(5ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбоксибензофуран5-іл)піперазин. 700мг основи розчиняли в 30мл 2пропанолу при нагріванні й потім обробляли 0,1н. 2-пропанольним HCL-розчином (Merck-Арт. №1.00326) до завершення осадження гідрохлориду. Осад відфільтровували і промивали з діетиловим ефіром, і висушували при кімнатній температурі, одержуючи гідрохлорид 1-[4-(5ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину, що має точку плавлення 269-272°С. В цьому документі немає жодних вказівок щодо якого-небудь альтернативного шляху або модифікації способу, які можуть приводити до утворення нових кристалічних модифікацій гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину або нових сольватів або гідратів гідрохлориду 1-[4-(5ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину в різних кристалічних модифікаціях. Вищезгаданий гідрохлорид 1 [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину, що має точку плавлення 269-272°С, являє собою суміш аморфного гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, кристалізованого гідрохлориду 1-[4-(5-ціано-індол-3іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл) 5 76758 6 піперазину і вільної основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3дової лактації. іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)Даний винахід, крім того, забезпечує гідрати піперазину. гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2Певні кристалічні, наприклад морфологічні, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в кристаформи фармацевтичних сполук можуть становилічних модифікаціях та їхнє застосування для ти інтерес при розробці придатних дозованих лікування і профілактики депресивних розладів, форм, у зв'язку з тим, що якщо морфологічна тривожних розладів, маніакально-депресивних форма не залишається постійною при клінічних розладів, маніакального синдрому, деменції, роздослідженнях і дослідженнях стабільності, точно ладів, пов'язаних з дефіцитом субстратів, порузастосовуване дозування або вимірювання не шень статевої функції, харчових розладів, ожиможе бути зіставленим з різними партіями. Як ріння, фіброміалгії, розладів сну, психіатричних тільки фармацевтична сполука виготовляється розладів, інфаркту головного мозку, тиску, для для використання, важливим є ідентифікація лікування побічних ефектів при лікуванні артеріаморфологічної форми, яка знаходиться в кожній льної гіпертонії, церебральних розладів, хронічдозованій формі, для забезпечення того, що в ного болю, акромегалії, гіпогонадизму, вторинної способі одержання використовується однакова аменореї, передменструального синдрому й неформа і що однакова кількість лікарського засобу бажаної післяродової лактації. буде вміщена в кожну дозовану одиницю. Отже, Даний винахід також забезпечує ангідрати гіобов'язковим є забезпечення того, що наявні дрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2будь-яка одинична морфологічна форма або декарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в кристаякі відомі комбінації морфологічних форм. Крім лічних модифікаціях та їхнє застосування для того, певні морфологічні форми можуть мати підлікування і профілактики депресивних розладів, вищену термодинамічну стабільність і можуть тривожних розладів, маніакально-депресивних бути більш придатними порівняно до інших моррозладів, маніакального синдрому, деменції, розфологічних форм для включення в фармацевтиладів, пов'язаних з дефіцитом субстратів, поручні препарати. шень статевої функції, харчових розладів, ожиСутність винаходу ріння, фіброміалгії, розладів сну, психіатричних Нині виявлені способи одержання чистих розладів, інфаркту головного мозку, тиску, для кристалів гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3лікування побічних ефектів при лікуванні артеріаіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)льної гіпертонії, церебральних розладів, хронічпіперазину. Більше того, несподівано були виявного болю, акромегалії, гіпогонадизму, вторинної лені дигідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]аменореї, передменструального синдрому і не4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, бажаної післяродової лактації. шість (п'ять + дигідрохлорид XIII) нових форм Даний винахід стосується додатково дигідрогідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2хлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, три нові карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в його форми гідрату гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3кристалічній модифікації та його застосування іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)для лікування і профілактики депресивних розлапіперазину, шість нових форм сольватів гідрохдів, тривожних розладів, маніакальнолориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2депресивних розладів, маніакального синдрому, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину й чистий деменції, розладів, пов'язаних з дефіцитом субаморфний гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3стратів, порушень статевої функції, харчових роіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)зладів, ожиріння, фіброміалгії, розладів сну, псипіперазину, а також способи їхнього одержання. хіатричних розладів, інфаркту головного мозку, Ці форми надалі в даному винаході позначаютьтиску, для лікування побічних ефектів при лікуся як І, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, Χ, Ж ХІlІ, XIV, ванні артеріальної гіпертонії, церебральних розXV і XVI відповідно. Для всього винаходу поняття ладів, хронічного болю, акромегалії, гіпогонадиз"Форма" зазвичай використовується як синонім му, вторинної аменореї, передменструального поняття "модифікація" або "кристалічна модифісиндрому й небажаної післяродової лактації. кація". Даний винахід стосується додатково чистого Таким чином, даний винахід забезпечує соаморфного гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3львати гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)піперазину та його застосування для лікування і піперазину в кристалічних модифікаціях та їхнє профілактики депресивних розладів, тривожних застосування для лікування та профілактики дерозладів, маніакально-депресивних розладів, пресивних розладів, тривожних розладів, маніаманіакального синдрому, деменції, розладів, покально-депресивних розладів, маніакального в'язаних з дефіцитом субстратів, порушень стасиндрому, деменції, розладів, пов'язаних з дефітевої функції, харчових розладів, ожиріння, фібцитом субстратів, порушень статевої функції, роміалгії, розладів сну, психіатричних розладів, харчових розладів, ожиріння, фіброміалгії, розінфаркту головного мозку, тиску, для лікування ладів сну, психіатричних розладів, інфаркту голопобічних ефектів при лікуванні артеріальної гіпевного мозку, тиску, для лікування побічних ефекртонії, церебральних розладів, хронічного болю, тів при лікуванні артеріальної гіпертонії, акромегалії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, церебральних розладів, хронічного білю, акромепередменструального синдрому і небажаної пісгалії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, передляродової лактації. менструального синдрому й небажаної післяроНа Фіг.1 поданий спектр ІЧ-поглинання Фор 7 ми І На Фіг.2 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми II На Фіг.3 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми XV На Фіг.4 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми XI На Фіг.5 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми XIV На Фіг.6 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми V На Фіг.7 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми VI На Фіг.8 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми VIII На Фіг.9 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми IV На Фіг.10 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми III На Фіг.11 поданий спектр ІЧ-поглинання Форми VII На Фіг.12 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми І На Фіг.13 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми II На Фіг.14 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми XV На Фіг.15 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми X На Фіг.16 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми XI На Фіг.17 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми XIV На Фіг.18 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми V На Фіг.19 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми VI На Фіг.20 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми VIII На Фіг.21 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми IV На Фіг.22 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми III На Фіг.23 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми VII На Фіг.24 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми IX На Фіг.25 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми XIII На Фіг.26 подана дифрактограма рентгенівських променів Форми XVI На Фіг.27 подана діаграма енергії/температури Форм III, IV і VII На Фіг.28 подана діаграма теплового аналізу Форми І На Фіг.29 подана діаграма теплового аналізу Форми II На Фіг.30 подана діаграма теплового аналізу Форми III На Фіг.31 подана діаграма теплового аналізу Форми IV На Фіг.32 подана діаграма теплового аналізу Форми V На Фіг.33 подана діаграма теплового аналізу Форми VI На Фіг.34 подана діаграма теплового аналізу 76758 8 Форми VII На Фіг.35 подана діаграма теплового аналізу Форми VIII На Фіг.36 подана діаграма теплового аналізу Форми IX На Фіг.37 подана діаграма теплового аналізу Форми XI На Фіг.38 подана діаграма теплового аналізу Форми XIV На Фіг.39 подана діаграма теплового аналізу Форми XV На Фіг.40 поданий спектр комбінаційного розсіювання Форми XIV На Фіг.41 поданий спектр комбінаційного розсіювання Форми XI На Фіг.42 поданий спектр комбінаційного розсіювання Форми V На Фіг.43 поданий спектр комбінаційного розсіювання Форми IV На Фіг.44 поданий спектр комбінаційного розсіювання Форми III На Фіг.45 поданий спектр комбінаційного розсіювання Форми II На Фіг.46 поданий спектр комбінаційного розсіювання Форми І Було виявлено, що гідрохлорид 1-[4-(5ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину здатний утворювати сольвати в кристалічних модифікаціях. Приклади таких сольватів включають сольвати з води, сольвати зі спиртів, як-от метанол, етанол, пропан1-ол або пропан-2-ол; сольвати зі складних органічних ефірів, як-от етилацетат; сольвати з нітрилів, як-от ацетонітрил; сольвати з кетонів, як-от ацетон і бутанон; сольвати з простих ефірів, як-от тетрагідрофуран, і сольвати з хлорованих вуглеводнів, як-от хлороформ, і сольвати вуглеводнів, як-от н-гептан або толуол. Кращі сольвати утворюються з полярними розчинниками, переважно водою, спиртами, складними органічними ефірами, нітрилами, кетонами і простими ефірами. Переважно, гідрохлорид 1 -[4-(5-ціаноіндол-3іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)піперазину утворює сольвати з ацетоном, тетрагідрофураном, метанолом, етилацетатом або нгептаном у кристалічних модифікаціях, що означає, що зв'язування розчинника разом із гідрохлоридом 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину утворює кристалічну структуру. Молярне відношення розчинника до гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)піперазину може бути різноманітним, як відомо фахівцеві в даній галузі. Переважно, молярне співвідношення знаходиться в діапазоні від 0,25:1 до 2,5:1, краще від 0,5:1 до 1:1, найкраще 1:1. (сольват н-гептану 1/15:1) Також зрозуміло, що сольвати згідно з даним винаходом можуть містити незв'язану воду, тобто воду, відмінну від води кристалізації. Кращі форми сольватів гідрохлориду 1-[4-(5ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину включають: a) сольват гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)піперазину з ацетоном у Формі І; (як визначено 9 76758 10 нижче) вальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC b) сольват гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-32920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)прилади TGA 2950). Форма І виявляє десольвапіперазину з тетрагідрофураном у Формі II; (як тацію в інтервалі між 50°С і 180°С. При термогравизначено нижче) віметричному аналізі виявляється наявність від c) сольват гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-310мас.% до 11мас.% ацетону (теоретично 1:1 іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)сольват 10,82мас.%). При диференційній сканупіперазину з тетрагідрофураном у Формі XV; (як вальній калориметрії виявляється фазове перетвизначено нижче) ворення на форму VII між 200°С і 260°С. Термоаd) сольват гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3налітично отримана форма VII плавиться між іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)280°С і 290°С. піперазину з тетрагідрофураном у Формі X; (як Молярне відношення ацетону до гідрохлоривизначено нижче) ду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлe) сольват гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3бензофуран-5-іл)-піперазину в указаній кристалііл)бутил]-4-(2-карбамоїл-10 бензофуран-5-іл)чній модифікації складає 1:1, що означає те, що піперазину з метанолом у Формі XI; (як визначено сполука за винаходом у кристалічній модифікації нижче) Форми І являє собою моноацетонат гідрохлориду f) сольват гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-31-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїліл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)бензофуран-5-іл)-піперазину. піперазину з н-гептаном у Формі XIV; (як визначеВинахід також забезпечує спосіб одержання но нижче). вищевказаної Форми І відповідно до винаходу, В цілому, специфічні кристалічні форми згідякий включає: но з даним винаходом мають певні переваги по(1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3рівняно до продукту, одержаного відповідно до іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)патенту US 5,532,241. піперазину в ацетоні; Найважливішими перевагами, зокрема, є: (2) перетворення· основи 1-[4-(5-ціаноіндолзнижена гігроскопічність, 3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)краща стискуваність при таблетуванні, піперазину шляхом додавання 1н. соляної кислозбільшений термін зберігання, ти в хлористоводневу сіль при температурі між поліпшена термодинамічна стабільність, на30°С і точкою кипіння ацетону, переважно між приклад стабільність у відношенні нагрівання і 40°С і 50°С; вологості, (3) осадження Форми І при кімнатній темпекраща стійкість до сонячного світла, наприратурі; клад до ультрафіолету, (4) відновлення осадженого ацетонату гідропідвищена об'ємна щільність, хлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2поліпшена розчинність, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допохарактеристики біологічної доступності залимогою фільтрації, та висушування у вакуумі при шаються постійними в різноманітних партіях, кімнатній температурі. кращі ковзні й технологічні властивості при Альтернативно, Форма І може бути виготовтаблетуванні, лена у відповідності зі способом, що включає: поліпшена стабільність кольору, (1) суспендування Форми III гідрохлориду 1поліпшені фільтраційні характеристики при [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлодержанні. бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опиОтже, при застосуванні кристалічних форм за сана докладніше, в ацетоні, даним винаходом є можливим одержувати гале(2) перемішування при кімнатній температурі нові препарати, що мають поліпшену гомогенпротягом декількох годин або днів, переважно від ність, стабільність, чистоту й однорідність у різ10 до 20 днів, номанітних партіях. (3) відновлення осадженого сольвату гідрохФорма І згідно з винаходом має характерислориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2тики спектра ІЧ-поглинання, як показано на Фіг.1, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагіі характеристики дифрактограми рентгенівських дрофураном за допомогою фільтрації, і висушупроменів, як показано на Фіг.12. Дифракцію рентвання у вакуумі при кімнатній температурі. генівських променів реєстрували, використовуюФорма II згідно з винаходом має характерисчи рентгенівський порошковий дифрактометр тики спектра ІЧ-поглинання, як показано на Фіг.2, (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К альі характеристики дифрактограми рентгенівських фа 1, PSD). променів, як показано на Фіг.13. Дифракцію рентСпектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні генівських променів реєстрували, використовуюспектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. Спектрачи рентгенівський порошковий дифрактометр льне розділення складало 2см-1. Приготування (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К альзразків звичайно здійснювали у вигляді КВr дисфа 1, PSD). ка. Спектр додатково включав специфічну смугу Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні поглинання ацетону при 1709см-1. спектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. СпектраФорма І може, крім того, характеризуватися льна роздільна здатність становила 2см-1. Спектр за допомогою теплового аналізу, проведеного в поглинання, як показано на фігурах, перетворюінтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.28 показані вали на спектр пропускання. вимірювання за допомогою диференційної скануФорма II може, крім того, характеризуватися 11 76758 12 за допомогою теплового аналізу, проведеного в вали на спектр пропускання. інтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.29 показані Форма XV може, крім того, характеризувативимірювання за допомогою диференційної скануся за допомогою теплового аналізу, проведеного вальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC в інтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.39 показані 2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА вимірювання за допомогою диференційної скануприлади TGA 2950). Форма II виявляє десольвавальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC тацію в інтервалі між 120°С і 180°С. При термог2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА равіметричному аналізі виявляється наявність від прилади TGA 2950). Форма XV виявляє десоль13мас.% до 14мас.% ТГФ (теоретично 1:1 сольватацію в інтервалі між 75°С і 180°С. При термогват 13,11мас.%). При диференційній сканувальравіметричному аналізі виявляється наявність від ній калориметрії виявляється фазове перетво13мас.% до 14мас.% ТГФ (теоретично 1:1 сольрення на форму VII між 200°С і 260°С. ват 13,11мас.%). При диференційній сканувальТермоаналітично отримана форма VII плавиться ній калориметрії виявляється фазове перетвоміж 280°С і 290°С. рення на форму VII між 200°С і 260°С. Молярне відношення тетрагідрофурану до гіТермоаналітично отримана форма VII плавиться дрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2між 280°С і 290°С. Молярне відношення тетрагідкарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в згадарофурану до гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3нійкристалічній модифікації складає 1:1, що іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)означає те, що сполука за винаходом в кристаліпіперазину в указаній кристалічній модифікації чній модифікації Форми II являє собою моносольскладає 1:1, що означає, що сполука за винаховат гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4дом у кристалічній модифікації Форми XV являє (2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетсобою моносольват гідрохлориду 1-[4-(5рагідрофураном. ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлВинахід також забезпечує спосіб одержання бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагідрофуравищевказаної Форми II відповідно до винаходу, ном. який включає: Винахід також забезпечує спосіб одержання (1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3вищевказаної Форми XV відповідно до винаходу, іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)що включає: піперазину в тетрагідрофурані, (1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3(2) перетворення основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)піперазину в тетрагідрофурані, піперазину шляхом додавання 1н. соляної кисло(2) перетворення основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3ти в хлористоводневу сіль при температурі між іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)10°С і 60°С, переважно між 20°С і 30°С, піперазину шляхом додавання 1н. соляної кисло(3) осадження Форми II між -10°С і 10°С ти в хлористоводневу сіль при температурі між (4) відновлення осадженого сольвату гідрох10°С і 10°С, переважно між -5°С і +5°С, лориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2(3) осадження Форми XV при кімнатній темкарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагіпературі, дрофураном за допомогою фільтрації, і висушу(4) відновлення осадженого сольвату гідрохвання у вакуумі при кімнатній температурі. лориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2Альтернативно, Форма II може бути виготовкарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагілена відповідно до способу, який включає: дрофураном за допомогою фільтрації, та вису(1) суспендування Форми III гідрохлориду 1шування у вакуумі при кімнатній температурі. [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлФорма X у відповідності з винаходом має хабензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опирактеристики дифрактограми рентгенівських сана докладніше, в тетрагідрофурані, променів, як показано на Фіг.15. Дифракцію рент(2) перемішування при кімнатній температурі генівських променів реєстрували, використовуюпротягом декількох годин або днів, переважно від чи рентгенівський порошковий дифрактометр 15 до 30 днів, (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К аль(3) відновлення осадженого ацетонату гідрофа 1, PSD). хлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2Молярне відношення тетрагідрофурану до гікарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за доподрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2могою фільтрації, та висушування у вакуумі при карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в зазнакімнатній температурі. ченій кристалічній модифікації складає 0,5:1, що Форма XV відповідно до винаходу має харакозначає, що сполука за винаходом у кристалічній теристики спектра 14-поглинання, як показано на модифікації Форми X являє собою напівсольват Фіг.3, і характеристики дифрактограми рентгенівгідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2ських променів, як показано на Фіг.14. Дифракцію карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагірентгенівських променів реєстрували, використодрофураном. вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр Винахід також забезпечує спосіб одержання (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К альвищевказаної Форми X відповідно до винаходу, фа 1, PSD). який включає: Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні (1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3спектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. Спектраіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)льна роздільна здатність становила 2см-1. Спектр піперазину в тетрагідрофурані, поглинання, як показано на фігурах, перетворю(2) перетворення основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3 13 76758 14 іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)нівських променів, як показано на Фіг.17. Дифрапіперазину шляхом додавання 1н. соляної кислокцію рентгенівських променів реєстрували, викоти у хлористоводневу сіль при температурі між ристовуючи рентгенівський порошковий дифрак10°С і 40°С, переважно між 20°С і 30°С, тометр (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu (3) осадження Форми X при кімнатній темпеК альфа 1, PSD). ратурі, Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні (4) відновлення осадженого сольвату гідрохспектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. Спектралориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2льна роздільна здатність становила 2см-1. Спектр карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагіпоглинання, як показано на фігурах, перетворюдрофураном за допомогою фільтрації, та висували на спектр пропускання. шування при температурі максимум до 80°С. Форма XIV може, крім того, характеризуватиФорма XI згідно з винаходом має характерисся за допомогою теплового аналізу, проведеного тики спектра ІЧ-поглинання, як показано на Фіг.4, в інтервалі від 30°С і 350°С. На Фіг.38 показані і характеристики дифрактограми рентгенівських вимірювання за допомогою диференційної сканупроменів, як показано на Фіг.16. Дифракцію рентвальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC генівських променів реєстрували, використовую2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА чи рентгенівський порошковий дифрактометр прилади TGA 2950). При термогравіметричному (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К альаналізі виявляється наявність від 1мас.% до фа 1, PSD). 3мас.% н-гептану (теоретично 15:1 сольват Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні 1,37мас.%, теоретично 10:1 сольват 2,05мас.%). спектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. СпектраМолярне відношення н-гептану до гідрохлольна роздільна здатність становила 2см-1. Спектр риду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2поглинання, як показано на фігурах, перетворюкарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в указавали на спектр пропускання. ній кристалічній модифікації складає між 1:10 і Форма XI може, крім того, характеризуватися 1:15, що означає, що сполука за винаходом у за допомогою теплового аналізу, проведеного в кристалічній модифікації Форми XIV являє собою інтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.37 показані сольват гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3вимірювання за допомогою диференційної скануіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)вальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC піперазину з н-гептаном. При диференційній ска2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА нувальній калориметрії виявляються фазові пеприлади TGA 2950). Форма XI виявляє десольваретворення між 80°С і 120°С і між 200°С і 260°С. тацію в інтервалі між 75°С і 150°С. При термограТермоаналітично одержана форма VII плавиться віметричному аналізі виявляється наявність від між 280°С і 290°С. 6мас.мас.% до 7мас.мас.% метанолу (теоретично Винахід також забезпечує спосіб одержання 1:1 сольват 6,28мас.%). При диференційній скавищевказаної Форми XIV відповідно до винаходу, нувальній калориметрії виявляється фазове пещо включає: ретворення на форму VII між 200°С і 260°С. Тер(1) суспендування Форми III гідрохлориду 1моаналітично отримана форма VII плавиться між [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл280°С і 290°С. бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опиМолярне відношення метанолу до гідрохлосана докладніше, у н-гептані, риду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2(2) перемішування при кімнатній температурі карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в указапротягом декількох годин або днів, переважно від ній кристалічній модифікації складає 1:1, що 15 до 30 днів, означає, що сполука за винаходом у кристалічній (3) відновлення осадженого сольвату гідрохмодифікації Форми XI являє собою моносольват лориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2гідрохлориду 1-[4-(5-ціано-індол-3-іл)бутил]-4-(2карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з «карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з метагептаном за допомогою фільтрації, та висушунолом. вання у вакуумі при кімнатній температурі. Винахід також забезпечує спосіб одержання Крім того, було виявлено, що гідрохлорид 1вищевказаної Форми XI відповідно до винаходу, [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлякий включає: бензофуран-5-іл)-піперазину здатний утворювати (1) суспендування Форми VI гідрохлориду 1гідрати в кристалічних модифікаціях. Переважно, [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлмолярне відношення води до гідрохлориду 1-[4бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опи(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлсана докладніше, в метанолі при температурі між бензофуран-5-іл)-піперазину знаходиться в інте55°С і точкою кипіння метанолу, рвалі від 0,25:1 до 2,5:1, краще від 0,5:1 до 1:1, (2) охолодження реакційної суміші до темпенайкраще 1:1. ратур між -40°С і -10°С, переважно до -30°С, Також зрозуміло, що гідрати згідно з даним (3) відновлення осадженого метаноляту гідвинаходом можуть містити незв'язану воду, тобто рохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2воду, відмінну від води кристалізації. карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допоКращі форми гідратів гідрохлориду 1-[4-(5могою фільтрації при кімнатній температурі, та ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлвисушування у вакуумі при кімнатній температурі. бензофуран-5-іл)-піперазину включають: Форма XIV відповідно до винаходу має хараa) моногідрат гідрохлориду 1-[4-(5ктеристики спектра 14-поглинання, як показано ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлна Фіг.5, і характеристики дифрактограми рентгебензофуран-5-іл)-піперазину в Формі V; (як ви 15 76758 16 значено нижче) 10 разів більше відносно Форми IV, b) гідрохлорид 1 -[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил](3) відновлення осадженого моногідрату гід4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в рохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2Формі VI; (як визначено нижче) карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допоc) напівгідрат гідрохлориду 1-[4-(5могою фільтрації, та висушування у вакуумі при ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлкімнатній температурі до утворення моногідрату бензофуран-5-іл)-піперазину в Формі VIII; (як виФорми V без надлишку води. значено нижче) Альтернативно, Форма V може бути виготовФорма V відповідно до винаходу має хараклена у відповідності зі способом, який включає: теристики спектра 14-поглинання, як показано на (1) перемішування Форми XIII дигідрохлориду Фіг.6, і характеристики дифрактограми рентгенів1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлських променів, як показано на Фіг.18. Дифракцію бензофуран-5-іл)-піперазину, яка надалі буде рентгенівських променів реєстрували, використоописана докладніше, у воді, вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр (3) відновлення осадженого моногідрату гід(Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К альрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2фа 1, PSD). карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допоСпектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні могою фільтрації, та висушування у вакуумі при спектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. Спектракімнатній температурі. льна роздільна здатність складала 2см-1. ПригоФорма VI відповідно до винаходу має характування зразків звичайно здійснювали у вигляді теристики спектра 14-поглинання, як показано на КВr диска. Фіг.7, і характеристики дифрактограми рентгенівФорма V може, крім того, характеризуватися ських променів, як показано на Фіг.19. Дифракцію за допомогою теплового аналізу, проведеного в рентгенівських променів реєстрували, використоінтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.32 показані вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр вимірювання за допомогою диференційної скану(Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К альвальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC фа 1, PSD). 2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні прилади TGA 2950). Форма V виявляє дегідратаспектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. Спектрацію між 25°С і 100°С. При термогравіметричному льна роздільна здатність становила 2см-1. Пригоаналізі виявляється наявність від 3мас.% до тування зразків зазвичай здійснювали у вигляді 4мас.% води (теоретично 1:1 сольват 3,63мас.%). КВr диска. При диференційній сканувальній калориметрії Форма VI може, крім того, характеризуватися виявляється фазове перетворення на форму VII за допомогою теплового аналізу, проведеного в між 200°С і 260°С. Термоаналітично отримана інтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.33 показані Форма VII плавиться між 280°С і 290°С. вимірювання за допомогою диференційної скануФорма V моногідрат гідрохлориду 1-[4-(5вальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА бензофуран-5-іл)-піперазину відповідно до винаприлади TGA 2950). Форма VI виявляє дегідратаходу має несподівані переваги стосовно її стабіцію між 25°С і 100°С. При термогравіметричному льності в умовах високої вологості. Форма V віданалізі виявляється наявність від 6мас.% до повідно до винаходу була одержана у вигляді 7мас.% води (теоретично 1:1,75 сольват безбарвної твердої речовини в формі цілком ви6,19мас.%). При диференційній сканувальній казначених кристалів. лориметрії виявляється фазове перетворення на Винахід також забезпечує спосіб одержання форму VII між 200°С і 260°С. Термоаналітично вищевказаної Форми V відповідно до винаходу, отримана форма VII плавиться між 280°С і 290°С. що включає: Винахід також забезпечує спосіб одержання (1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3вищевказаної Форми VI відповідно до винаходу, іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)що включає: піперазину в тетрагідрофурані, (1) перемішування Форми IV гідрохлориду 1(2) перетворення основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїліл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)бензофуран-5-іл)-піперазину, яка далі буде опипіперазину шляхом додавання водної соляної сана докладніше, у воді, де відносне співвіднокислоти в хлористоводневу сіль, шення солі та води знаходиться в інтервалі 1:5 і (3) осадження Форми V при кімнатній темпе1:10, ратурі, (3) відновлення осадженого полуторного гід(4) відновлення осадженого моногідрату гідрату гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]рохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(24-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за доподопомогою фільтрації, та висушування у вакуумі могою фільтрації, та висушування у вакуумі при при кімнатній температурі. кімнатній температурі. Альтернативно, Форма VI може бути виготоАльтернативно, Форма V може бути виготоввлена у відповідності зі способом, що включає: лена відповідно до способу, який включає: (1) перемішування Форми II гідрохлориду 1(1) перемішування Форми IV гідрохлориду 1[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину, як описано вище, у бензофуран-5-іл)-піперазину, яка надалі буде воді протягом однієї години, описана докладніше, у воді, де кількість води в 5(3) відновлення осадженого полуторного гід 17 76758 18 рату гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за Формі IV; (як визначено нижче) допомогою фільтрації, та висушування у вакуумі b) гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]при кімнатній температурі. 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в Форма VIII відповідно до винаходу має харакФормі III; (як визначено нижче) теристики спектра 14-поглинання, як показано на c) гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]Фіг.8, і характеристики дифрактограми рентгенів4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в ських променів, як показано на Фіг.20. Дифракцію Формі VII; (як визначено нижче) рентгенівських променів реєстрували, використоd) гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр 4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К альФормі IX; (як визначено нижче) фа 1, PSD). Форма IV відповідно до винаходу має харакСпектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні теристики спектра 14-поглинання, як показано на спектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. СпектраФіг.9, і характеристики дифрактограми рентгенівльна роздільна здатність становила 2см-1. Пригоських променів, як показано на Фіг.21. Дифракцію тування зразків звичайно здійснювали у вигляді рентгенівських променів реєстрували, використоКВr диска. вуючи рентгенівський порошковий дифрактометр Форма VIII може, крім того, характеризувати(Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К алься за допомогою теплового аналізу, проведеного фа 1, PSD). в інтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.35 показані Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні вимірювання за допомогою диференційної скануспектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. Спектравальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC льна роздільна здатність становила 2см-1. Приго2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА тування зразків звичайно здійснювали у вигляді прилади TGA 2950). Форма VIII виявляє дегідраКВr диска. тацію між 25°С і 125°С. При термогравіметричноФорма IV може, крім того, характеризуватися му аналізі виявляється наявність від 1мас.% до за допомогою теплового аналізу, проведеного в 2мас.% води (теоретично 1:0,5 сольват інтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.31 показані 1,85мас.%). При диференційній скандувальній вимірювання за допомогою диференційної сканукалориметрії (DSC) виявляється плавлення вальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC отриманої форми IX близько 268°С. Термоаналі2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА тично отримана форма VII плавиться між 280°С і прилади TGA 2950). При диференційній сканува290°С. льній калориметрії виявляється фазове перетвоВинахід також забезпечує спосіб одержання рення на форму VII між 200°С і 260°С. вищевказаної Форми VIII відповідно до винаходу, Термоаналітично одержана форма VII плащо включає: виться між 280°С і 290°С. (1) перемішування Форми VI гідрохлориду 1Завдяки своїм кристалічним властивостям [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлФорма IV гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3бензофуран-5-іл)-піперазину, як описано вище, у іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)воді протягом понад 12 годин, піперазину відповідно до винаходу має несподі(2) відновлення осадженого напівгідрату гідвані переваги у відношенні своєї розчинності і рохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2при фармацевтичній переробці на тверді дозовакарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допоні форми. Розчинність Форми IV у воді складає могою фільтрації, та висушування у вакуумі при 0,328мкг/мл. Форму IV відповідно до винаходу кімнатній температурі. одержують у вигляді безбарвної твердої речовиАльтернативно, Форма VIII може бути пригони в формі цілком визначених кристалів. Як покатовлена у відповідності зі способом, що включає: зано на Фіг.27, Форма IV є найбільш стабільною (1) перемішування Форми II гідрохлориду 1формою при високих температурах, наприклад [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл>100°С. бензофуран-5-іл)-піперазину, як описано вище, у Винахід також забезпечує спосіб одержання воді протягом 12 годин, вищевказаної Форми IV відповідно до винаходу, (2) відновлення осадженого напівгідрату гідщо включає: рохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2(1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину за допоіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)могою фільтрації, та висушування у вакуумі при піперазину в тетрагідрофурані, кімнатній температурі. (2) перетворення основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3Додатково, було виявлено, що гідрохлорид 1іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлпіперазину шляхом додавання водної соляної бензофуран-5-іл)-піперазину утворює кристалічні кислоти в хлористоводневу сіль при температурі модифікації у вигляді ангідратів. між 20°С і 30°С, Також зрозуміло, що ангідрати відповідно до (3) осадження Форми V при кімнатній темпеданого винаходу можуть містити незв'язану воду, ратурі, тобто воду, відмінну від води кристалізації. (4) відновлення осадженого моногідрату гідКращі форми ангідратів гідрохлориду 1-[4-(5рохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлкарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми V бензофуран-5-іл)-піперазину включають: за допомогою фільтрації, a) гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил](5) висушування Форми V у вакуумі при тем 19 76758 20 пературі від 85°С до 90°С з одержанням Форми III. ми IV. Форма VII відповідно до винаходу має харакАльтернативно, Форма IV може бути приготеристики спектра 14-поглинання, як показано на товлена у відповідності зі способом, що включає: Фіг.11, і характеристики дифрактограми рентге(1) висушування Форми XI монометаноляту нівських променів, як показано на Фіг.23. Дифрагідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2кцію рентгенівських променів реєстрували, викокарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, як опиристовуючи рентгенівський порошковий сано вище, при температурі між 55°С і 65°С з дифрактометр (Bruker AXS D5000) у режимі пеодержанням Форми IV. редачі (Сu К альфа 1, PSD). Ця конкретна поліморфна форма (означена Спектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні тут як "Форма IV") має кращі властивості порівняспектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. Спектрано до інших кристалічних форм і є більш придатльна роздільна здатність становила 2см-1. Пригоною для включення у фармацевтичні препарати. тування зразків звичайно здійснювали у вигляді Форма III відповідно до винаходу має харакКВr диска. теристики спектра 14-поглинання, як показано на Форма VII може, крім того, характеризуватися Фіг.10, і характеристики дифрактограми рентгеза допомогою теплового аналізу, проведеного в нівських променів, як показано на Фіг.22. Дифраінтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.34 показані кцію рентгенівських променів реєстрували, виковимірювання за допомогою диференційної скануристовуючи рентгенівський порошковий вальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC дифрактометр (Bruker AXS D5000) у режимі пе2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА редачі (Сu К альфа 1, PSD). прилади TGA 2950). При диференційній скануваСпектр ІЧ-поглинання визначали в діапазоні льній калориметрії (DSC) виявляється точка пласпектра 4000-400см-1 на Bruker IFS48. Спектравлення чистої Форми VII при 288°С. льна роздільна здатність становила 2см-1. ПригоФорма VII є високотемпературною формою тування зразків звичайно здійснювали у вигляді гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2КВr диска. карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину відповідФорма III може, крім того, характеризуватися но до винаходу. Форму VII відповідно до винахоза допомогою теплового аналізу, проведеного в ду одержують у вигляді безбарвної твердої речоінтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.30 показані вини у формі цілком визначених кристалів. вимірювання за допомогою диференційної скануВинахід також забезпечує спосіб одержання вальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC вищевказаної Форми VII відповідно до винаходу, 2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА що включає: прилади TGA 2950). При диференційній сканува(1) відпуск термообробкою Форми IV гідрохльній калориметрії виявляється фазове перетволориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2рення на форму VII між 200°С і 260°С. Термоанакарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину, як опилітично отримана форма VII плавиться між 280°С сано вище, при температурі принаймні 200°С, і 290°С . переважно при 250°С, протягом 30 хвилин. Завдяки своїм кристалічним властивостям Форма IX відповідно до винаходу має харакФорма III гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3теристики дифрактограми рентгенівських промеіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)нів, як показано на Фіг.24. Дифракцію рентгенівпіперазину відповідно до винаходу є найбільш ських променів реєстрували, використовуючи стабільною формою при кімнатній температурі, рентгенівський порошковий дифрактометр що означає термодинамічно стабільну форму при (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К алькімнатній температурі (Фіг.27). Форму III відповідфа 1, PSD). но до винаходу одержують у вигляді безбарвної Форма IX може, крім того, характеризуватися твердої речовини в формі цілком визначених за допомогою теплового аналізу, проведеного в кристалів. інтервалі від 30°С до 350°С. На Фіг.36 показані Винахід також забезпечує спосіб одержання вимірювання за допомогою диференційної сканувищевказаної Форми III відповідно до винаходу, вальної калориметрії (DSC) (ТА прилади DSC який включає: 2920) і термогравіметричного аналізу (TGA) (ТА (1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3прилади TGA 2950). При диференційній скануваіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)льній калориметрії (DSC) виявляється плавлення піперазину в тетрагідрофурані, форми IX при 267°С з наступною перекристаліза(2) перетворення основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3цією у форму VII. Термоаналітично одержана іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)форма VII плавиться між 280°С і 290°С. піперазину шляхом додавання 1н. соляної кислоФорму IX відповідно до винаходу одержують ти в хлористоводневу сіль при температурі між у вигляді безбарвної твердої речовини в формі 10°С і 40°С, переважно між 20°С і 30°С, цілком визначених кристалів. (3) осадження Форми II при кімнатній темпеВинахід також забезпечує спосіб одержання ратурі, вищевказаної Форми IX відповідно до винаходу, (4) відновлення осадженого сольвату гідрохщо включає: лориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2(1) висушування Форми VIII гідрохлориду 1карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагі[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлдрофураном за допомогою фільтрації, бензофуран-5-іл)-піперазину, як описано вище, (5) висушування Форми II у вакуумі при темпри температурі між 90°С і 110°С з одержанням пературі принаймні 100°С з одержанням ФорФорми IX. 21 76758 22 Додатково, було виявлено, що дигідрохлорид льне сушіння протягом ночі з одержанням Форми 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлXVI гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4бензофуран-5-іл)-піперазину утворює кристалічні (2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину. модифікації. Подібним чином, спосіб сушіння виморожуТакож зрозуміло, що дигідрохлориди згідно з ванням може здійснюватися в інших сумішах воданим винаходом можуть містити незв'язану водних органічних розчинників, що змішуються, ду, тобто воду, відмінну від води кристалізації. (тетрагідрофурану, спиртів, N-метилпіролідону) з Кращою формою дигідрохлориду 1-[4-(5водою. ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлДодатково, була виявлена чиста аморфна бензофуран-5-іл)-піперазину є дигідрохлорид 1Форма гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїліл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)бензофуран-5-іл)-піперазину в Формі XIII; (як випіперазину. значено нижче). Було виявлено, що завдяки розчинності та Форма XIII (дигідрохлорид) відповідно до вивластивостям біологічної доступності Форма II і находу має характеристики дифрактограми рентФорма VIII придатні як компонент лікарських загенівських променів, як показано на Фіг.25. Дифсобів з уповільненим вивільненням. Форма II є ракцію рентгенівських променів реєстрували, особливо придатною як компонент лікарських використовуючи рентгенівський порошковий дизасобів з уповільненим вивільненням. фрактометр (Bruker AXS D5000) у режимі переЦі Форми гідрохлориду або дигідрохлориду 1дачі (Сu К альфа 1,PSD). [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлФорму XIII відповідно до винаходу одержують бензофуран-5-іл)-піперазину, які позначаються як у вигляді безбарвної твердої речовини в формі Форми І, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV, цілком визначених кристалів. XV і XVI відповідно і всі вони надалі охоплюються Винахід також забезпечує спосіб одержання поняттям "продукти за винаходом", можуть завищевказаної Форми XIII відповідно до винаходу, стосуватися для лікування і профілактики розлащо включає: дів: депресивних розладів, включаючи підтипи (1) диспергування 1-[4-(5-ціаноіндол-3розладів: основний депресивний розлад і дистиіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)мічний розлад, підлітковий депресивний синдром, піперазину в органічному розчиннику, вибраному тривожних розладів, включаючи підтипи тривожз групи, що включає тетрагідрофуран, етанол, них розладів, вибрані з підтипів панічного розлаізопропанол або їхні суміші з водою, ду з і/або без агорафобії, агорафобію, обсесивно(2) перетворення основи 1-[4-(5-ціаноіндол-3компульсивні розлади, соціальну фобію, специіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)фічну фобію, включаючи неофобію, посттравмапіперазину шляхом додавання 2н. або конценттичний стресовий розлад, гострий стресовий ророваної соляної кислоти в хлористоводневу сіль злад або поширені тривожні розлади, при температурі між 20°С і 30°С, маніакально-депресивні розлади, маніакальний (3) осадження Форми XIII при кімнатній темсиндром, деменцію, включаючи хворобу Альцпературі, геймера і множинний інфаркт, розладів, пов'яза(4) відновлення осадженого дигідрохлориду них з дефіцитом субстратів, порушень статевої 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлфункції, включаючи передчасне сім'явипорскубензофуран-5-іл)-піперазину Форми XIII за доповання, харчові розлади, включаючи нервову аномогою фільтрації, рексію і нервову булімію і/або ожиріння, фібромі(5) висушування Форми XIII у вакуумі при кімалгії, хронічного болю, розладів сну, включаючи натній температурі. Переважно, сольвати згідно з дисомнію і нарколепсію, психіатричні розлади, якданим винаходом представлені в формі, що має от психози, шизофренію або шизоафективний щільну кристалічну структуру, яка дає можливість розлад, інфаркт головного мозку, як-от удар і необробленому активному компоненту легко пецеребральна ішемія, розлади центральної нерретворюватися на кінцеву дозовану форму. вової системи, як-от напруга. Додатково, була виявлена Форма XVI гідрохВони також придатні для лікування побічних лориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2ефектів при лікуванні артеріальної гіпертонії (накарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину. приклад, з -метилдопою) і для профілактики і Форма XVI відповідно до винаходу має харалікування церебральних розладів, у ендокриноктеристики дифрактограми рентгенівських прології й гінекології, наприклад для лікування акроменів, як показано на Фіг.26. Дифракцію рентгемегалії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, пенівських променів реєстрували, використовуючи ред-менструального синдрому або небажаної рентгенівський порошковий дифрактометр післяродової лактації. (Bruker AXS D5000) у режимі передачі (Сu К альЦі розлади надалі в даному винаході назифа 1, PSD). ваються "розладами". Винахід також забезпечує спосіб одержання Даний винахід, крім того, забезпечує фармавищевказаної Форми XVI відповідно до винаходу, цевтичні композиції або лікарські засоби, що місщо включає: тять продукт за винаходом. Фармацевтична ком(1) розчинення гідрохлориду 1-[4-(5позиція може включати додатково одну або ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбільше звичайних допоміжних речовин і/або бензофуран-5-іл)-піперазину в ацетонітрилі й воді носіїв. при молярному відношенні 1:1, Таким чином, продукти за винаходом можуть (2) сушіння виморожуванням або розпилювабути перетворені на звичайні форми для введен 23 76758 24 ня, включаючи форми для перорального і пареняк комбінований препарат для спільного, окремотерального введення. Кращими формами лікарго або послідовного застосування для ослабленських засобів є таблетки або капсули. Вони моня блювоти. Такі комбіновані препарати можуть жуть бути отримані за допомогою звичайних бути представлені, наприклад, у формі здвоєного способів змішування і з застосуванням звичайних упакування. допоміжних речовин і наповнювачів, а також зв'яБез додаткового уточнення, вважають, що зувальних речовин, дезинтеграторів, коригентів і фахівець у даній галузі може, використовуючи подібних. Відповідні дози наведені в патенті US попередній опис, застосовувати даний винахід у 5,532,241. найширшому обсязі. Кращі особливі варіанти Додатково винахід відноситься до застосуздійснення винаходу і приклади, таким чином, вання фармацевтичної композиції, що містить наведені тільки з метою ілюстрації й жодним чипринаймні один продукт за винаходом для лікуном не обмежують розкритий винахід. вання розладів. Всі заявки, патенти і публікації, процитовані Кращими є такі композиції: вище і нижче, повністю включені в даний винахід Композиція, що містить Форму IV і Форму V. як посилання. Композиція, що містить Форму IV і Форму V Приклади при молярному відношенні приблизно від 100:1 Приклад 1: до 10:1. Одержання Форми І гідрохлориду 1-[4-(5Фармацевтичний препарат, що містить актиціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлвний компонент, що містить по суті суміш Форми бензофуран-5-іл)-піперазину: IV і Форми V. Спосіб 1: Фармацевтичний препарат, що містить акти1г 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2вний компонент, що містить по суті суміш Форми карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину розчиняIV і Форми V при молярному відношенні приблизли у 80 мл ацетону. Температуру розчину довоно від 100:1 до 10:1. дили до 50°С і до реакційної суміші додавали Також кращим є препарат з уповільненим ви0,5мл 1н. соляної кислоти. Після перемішування вільненням, що містить Форму І і/або Форму III, протягом 2-3 хвилин реакційну суміш охолоджуі/або Форму VIII. вали до кімнатної температури і випадав осад. Крім того, даний винахід відноситься до заЗдійснювали відсмоктувальну фільтрацію осастосування продуктів за винаходом для приготуджених кристалів. При висушуванні у вакуумі при вання лікарського засобу для лікування і профікімнатній температурі до постійної ваги одержулактики розладів, як-от депресивні розлади, вали ацетонат гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3підліткова депресія, тривожні розлади, маніакаіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)льно-депресивні розлади, маніакальний синдром, піперазину Форми І. деменція, розлади, пов'язані з дефіцитом субСпосіб 2: стратів, порушення статевої функції, харчові роз2,25г гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3лади, ожиріння, фіброміалгія, хронічний біль, роіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)злади сну, психіатричні розлади, інфаркт піперазину Форми III диспергували у 200мл ацеголовного мозку, тиск, для лікування побічних тону. Після перемішування протягом 14 днів осаефектів при лікуванні артеріальної гіпертонії, цеджені кристали відновлювали за допомогою фіребральних розладів, хронічного болю, акромельтрації, і при висушуванні у вакуумі при галії, гіпогонадизму, вторинної аменореї, передкімнатній температурі до постійної ваги одержуменструального синдрому і небажаної вали ацетонат гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3післяродової лактації. іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)Даний винахід також забезпечує спосіб лікупіперазину Форми І, її спектр 14-поглинання повання і/або профілактики одного або більше розданий на Фіг.1 і спектр дифракції рентгенівських ладів шляхом введення ефективної і/або профіпроменів поданий на Фіг.12. лактичної кількості продуктів за винаходом Приклад 2: пацієнтові, який цього потребує. Одержання Форми II гідрохлориду 1-[4-(5Переважно, розлади, при яких застосовують ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїллікування, являють собою депресію, тривожні бензофуран-5-іл)-піперазину: розлади, більш переважно соціальний тривожний Спосіб 1: розлад, панічний розлад, поширений тривожний 1г 1 -[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2розлад, посттравматичний стресовий розлад, карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину розчиняі/або обсесивно-компульсивний розлад. ли в 46,6г тетрагідрофурану, і до реакційної суОтже, даний винахід також відноситься до міші додавали 2,2г 1н. соляної кислоти. Після фармацевтичних препаратів, що містять цю поосадження і перемішування протягом 30 хвилин ліморфну форму як активний компонент, і застоздійснювали відсмоктувальну фільтрацію осасування цієї поліморфної форми і цих препаратів джених кристалів. При висушуванні у вакуумі при для лікування певних розладів. кімнатній температурі до постійної ваги одержуДля лікування певних станів може бути бажавали моносольват гідрохлориду 1-[4-(5ним застосовувати специфічні кристалічні форми ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлза даним винаходом у поєднанні з іншим фармабензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагідрофуракологічним активним засобом. Також є цінним те, ном Форми II, її спектр ІЧ-поглинання представщо сполука за даним винаходом може бути предлений на фіг. 2 і спектр дифракції рентгенівських ставлена разом з іншим терапевтичним засобом променів представлений на Фіг.13. 25 76758 26 Спосіб 2: бензофуран-5-іл)-піперазину: 3г гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]3,6г гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-34-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)-піперазину Фоіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)рми III диспергували в 400мл тетрагідрофурану. піперазину Форми III диспергували в 75мл нПісля перемішування протягом 20 днів осаджені гептану. Після перемішування протягом трьох кристали відновлювали за допомогою фільтрації. тижнів здійснювали відсмоктувальну фільтрацію При висушуванні у вакуумі при кімнатній темпеосаджених кристалів при кімнатній температурі. ратурі до постійної ваги одержували сольват гідПри висушуванні у вакуумі до постійної ваги при рохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2кімнатній температурі одержували сольват гідрокарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагіхлориду 1-[4-(5-ціаноіндол~3-іл)бутил]-4-(2дрофураном Форми II. карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з нПриклад 3: гептаном Форми XIV, її спектр ІЧ-поглинання поОдержання Форми XV гідрохлориду 1-[4-(5даний на Фіг.5, і спектр дифракції рентгенівських ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлпроменів поданий на Фіг.17. бензофуран-5-іл)-піперазину: Приклад 7: 10мл 1н. соляної кислоти додавали до розОдержання Форми V гідрохлориду 1-[4-(5чину гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в бензофуран-5-іл)-піперазину: тетра-гідрофурані [200 мл] (молярне відношення Спосіб 1: основи до тетрагідрофурану = 1:48) при 0°С. ПісДо розчину 1г 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4ля перемішування протягом 30 хвилин осаджені (2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину в 32,6г кристали відновлювали за допомогою фільтрації. тетрагідрофурану додавали 2,1г соляної кислоти При висушуванні у вакуумі при кімнатній темпе(37мас.%). Після перемішування здійснювали ратурі до постійної ваги одержували сольват гідвідсмоктувальну фільтрацію осаджених кристарохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2лів. При висушуванні у вакуумі до постійної ваги карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагіпри кімнатній температурі одержували гідрат гіддрофураном Форми XV, її спектр ІЧ-поглинання рохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2поданий на фіг. З і спектр дифракції рентгенівськарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми V, ких променів поданий на Фіг.14. її спектр ІЧ-поглинання поданий на Фіг.6, і спектр Приклад 4: дифракції рентгенівських променів поданий на Одержання Форми X гідрохлориду 1-[4-(5Фіг.18. ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлСпосіб 2: бензофуран-5-іл)-піперазину: 2,25г гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-38,6г 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину розчиняпіперазину Форми IV диспергували в 10 ще раз ли в тетрагідрофурані і до цього розчину додава20г води. Після перемішування протягом 24-48 ли 19,4мл 1н. соляної кислоти і 7,4мл води протягодин кристали відновлювали за допомогою фігом 30 хвилин при 35-37°С. Після перемішування льтрації, і при висушуванні у вакуумі до постійної протягом п'ятьох годин випадав осад і здійснюваги при кімнатній температурі одержували гідрат вали відсмоктувальну фільтрацію. При висушугідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2ванні у вакуумі при кімнатній температурі до поскарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми V. тійної ваги одержували сольват гідрохлориду 1Спосіб 3: [4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл10г дигідрохлориду 1 -[4-(5-ціаноіндол-3бензофуран-5-іл)-піперазину з тетрагідрофураіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)ном Форми X, її спектр дифракції рентгенівських піперазину Форми XIII диспергували в 1л води. променів поданий на Фіг.15. Після перемішування протягом 48 годин кристали Приклад 5: відновлювали за допомогою фільтрації, і при виОдержання Форми XI гідрохлориду 1-[4-(5сушуванні у вакуумі до постійної ваги при кімнатціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлній температурі одержували гідрат гідрохлориду бензофуран-5-іл)-піперазину 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл3г гідрохлориду 1 -[4-(5-ціаноіндол-3бензофуран-5-іл)-піперазину Форми V. іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)Приклад 8: піперазину Форми IV диспергували в 500мл меОдержання Форми VI гідрохлориду 1-[4-(5танолу при 60°С. Реакційну суміш охолоджували ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлдо -30°С, і випадав осад. Здійснювали відсмоктубензофуран-5-іл)-піперазину: вальну фільтрацію осаджених кристалів при кімСпосіб 2: натній температурі. При висушуванні у вакуумі до 10г гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3постійної ваги одержували метанолят гідрохлоіл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)риду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2піперазину Форми II диспергували в 100мл води. карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми Після перемішування протягом 1 години кристали XI, її спектр ІЧ-поглинання поданий на Фіг.4 і відновлювали за допомогою фільтрації, й при спектр дифракції рентгенівських променів подависушуванні у вакуумі до постійної ваги при кімний на Фіг.16. натній температурі одержували гідрат гідрохлоПриклад 6: риду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2Одержання Форми XIV гідрохлориду 1-[4-(5карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлVI. 27 76758 28 Приклад 9: отриманої відповідно до прикладу 10, протягом Одержання Форми VIII гідрохлориду 1-[4-(510 хвилин при 250°С одержували гідрохлорид 1ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїл[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлбензофуран-5-іл)-піперазину: бензофуран-5-іл)-піперазину Форми VII, її спектр Спосіб 1: ІЧ-поглинання поданий на Фіг.11, і спектр дифра1г гідрохлориду 1 -[4-(5-ціаноіндол-3кції- рентгенівських променів поданий на Фіг.23. іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)Приклад 13: піперазину Форми VI диспергували в 10мл води. Одержання Форми IX гідрохлориду 1-[4-(5Після перемішування протягом 12 годин кристали ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлвідновлювали за допомогою фільтрації, і при вибензофуран-5-іл)-піперазину: сушуванні у вакуумі до постійної ваги при кімнатПри висушуванні Форми VIII, отриманої відній температурі одержували гідрат гідрохлориду повідно до прикладу 9, у вакуумі до постійної ваги 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлпри температурі від 100°С до 110°С одержували бензофуран-5-іл)-піперазину Форми VIII, її спектр гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2ІЧ-поглинання поданий на Фіг.8, і спектр дифраккарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми ції рентгенівських променів поданий на Фіг.20. IX, її спектр дифракції рентгенівських променів Спосіб 2: поданий на Фіг.24. 10г гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3Приклад 14: іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)Одержання Форми XIII дигідрохлориду 1-[4піперазину Форми II диспергували в 10-20г води. (5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлПісля перемішування протягом більше 1 години бензофуран-5-іл)-піперазину: кристали відновлювали за допомогою фільтрації, 3г 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2і при висушуванні у вакуумі до постійної ваги при карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину розчинякімнатній температурі одержували гідрат гідрохли у 100мл тетрагідрофурану і 10мл 2н. або конлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2центрованої соляної кислоти. Після перемішукарбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми вання протягом 2-3 хвилин здійснювали VIII. (Після перемішування протягом близько 1 відсмоктувальну фільтрацію осаджених кристагодини Форма VI знаходиться у вигляді проміжнолів. При висушуванні у вакуумі при кімнатній темго продукту, що його потім перетворюють на Фопературі до постійної ваги одержували дигідрохрму VIII). лорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2Приклад 10: карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми Одержання Форми IV гідрохлориду 1-[4-(5XIII, її характерний спектр дифракції рентгенівсьціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлких променів поданий на Фіг.25. бензофуран-5-іл)-піперазину: Приклад 15: Спосіб 1: Одержання Форми XVI гідрохлориду 1-[4-(5При висушуванні Форми V, отриманої відпоціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлвідно до прикладу 7 у вакуумі до постійної ваги бензофуран-5-іл)-піперазину: при температурі від 85°С до 90°С, одержували Спосіб 1: Сушіння виморожуванням гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2500мг гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)IV, її спектр ІЧ-поглинання поданий на Фіг.9, і піперазину Форми IV, III, VII або IX розчиняли в спектр дифракції рентгенівських променів подасуміші 100мл ацетонітрилу і 100мл води. Розчин ний на Фіг.21. висушували виморожуванням протягом ночі, Спосіб 2: одержуючи 500мг білого порошку, що його харакПри висушуванні Форми XI, отриманої відпотерний спектр дифракції рентгенівських променів відно до прикладу 5 у вакуумі до постійної ваги поданий на Фіг.26. при 60°С, одержували гідрохлорид 1-[4-(5Перевага: гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїліл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензофуран-5-іл)бензофуран-5-іл)-піперазину Форми IV. піперазину має кращу розчинність у суміші розПриклад 11: чинників порівняно до розчинності в кожному Одержання Форми III гідрохлориду 1-[4-(5окремому розчиннику. Подібним чином спосіб ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлсушіння виморожуванням може здійснюватися в бензофуран-5-іл)-піперазину: інших сумішах змішуваних з водою органічних При висушуванні Форми II, одержаної відпорозчинників (тетрагідрофуран, спирти, Nвідно до прикладу 2, у вакуумі до постійної ваги метилпіролідон) з водою. при температурі від 100°С до 110°С одержували Спосіб 2: гідрохлорид 1-[4-(5-ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2b) Розпилювальне сушіння карбамоїл-бензофуран-5-іл)-піперазину Форми III, 500мг гідрохлориду 1-[4-(5-ціаноіндол-3її спектр ІЧ-поглинання поданий на Фіг.10, і іл)бутил]-4-(2-карбамоїл-бензо-фуран-5-іл)спектр дифракції рентгенівських променів подапіперазину Форми IV, III, VII або IX розчиняли в ний на Фіг.22. суміші 100мл ацетонітрилу і 100мл води. Розчин Приклад 12: піддавали розпилювальному сушінню, одержуюОдержання Форми VII гідрохлориду 1-[4-(5чи Форму XVI. ціаноіндол-3-іл)бутил]-4-(2-карбамоїлПриклад 16: бензофуран-5-іл)-піперазину: Значення розчинності Форми II, III, IV, V, VI і При відпуску термообробкою Форми IV, VIII визначали відповідно до Alex Avdeef та ін., 29 76758 30 Pharm. Pharmacol. Commun. 1998, 4, 165-178 і бути визначені рівні характерної розчинності в Alex Avdeef та ін., Pharmaceutical Research 2000, мілі-, мікро- і нанограмах. Також представлені дві 17, 85-89 за допомогою потенціометричного титнові концепції, профіль чинника течії (Flux Factor рування. Profile) і профіль обмеження дози (Dose Limit Для профілю розчинності pSOLTM автоматиProfile). Обидві концепції супроводжуються посібчно збирали потенціометричні дані, підраховуваником, що узгоджується зі схемою класифікації ли профілі рН-розчинності й роздруковували знабіофармацевтичних речовин (BioPharmaceutics чення при 0,1 рН одиничному інтервалі. Можуть Classification Scheme). Таблиця ll Значення розчинності в мкг/мл Форма І 0,08 Форма II 0,03 Форма III 0,12 Форма IV 0,33 Нижче наведені найбільш значимі піки ІЧспектра окремих Форм: Форма І 3459 (m), 3335 (w), 3271 (m), 3252 (w), 3202 (m), 3180 (m), 3148 (m), 3039 (w), 3009 (w), 2941 (m), 2868 (m), 2847 (m), 2660 (m), 2579 (m), 2487 (w), 2451 (m), 2212 (m), 1761 (w), 1711 (s), 1673 (s), 1617 (m), 1597 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1468 (m), 1444 (m), 1423 (w), 1400 (m), 1364 (s), 1319 (w), 1302 (w), 1279 (w), 1265 (m), 1244 (w), 1225 (s), 1197 (w), 1184 (m), 1171 (m), 1136 (w), 1115 (m), 1100 (m), 1093 (sh), 1034 (w), 1013 (w), 973 (w), 956 (m), 939 (m), 925 (w), 881 (m), 864 (m), 841 (w), 832 (w), 821 (m), 801 (m), 762 (m), 738 (m), 730 (w), 689 (sh), 673 (m), 644 (m), 622 (w), 607 (w), 580 (w), 543 (w), 534 (w), 508 (m), 500 (m), 491 (m), 471 (w), 454 (w). Форма II 3458 (m), 3424 (sh), 3348 (w), 3277 (w), 3204 (m), 3184 (m), 3036 (w), 3008 (w), 2972 (sh), 2938 (m), 2863 (m), 2659 (m), 2597 (m), 2579 (m), 2556 (m), 2459 (m), 2210 (m), 1736 (w), 1677 (s), 1618 (m), 1601 (s), 1578 (m), 1552 (sh), 1474 (m), 1446 (m), 1402 (m), 1376 (m), 1368 (m), 1320 (m), 1302 (w), 1275 (w), 1262 (m), 1250 (m), 1221 (m), 1198 (w), 1186 (m), 1169 (m), 1156 (w), 1131 (w), 1116 (w), 1101 (w), 1065 (m), 1034 (w), 1011 (w), 974 (w), 955 (m), 941 (m), 925 (w), 913 (w), 881 (m), 859 (w), 833 (w), 817 (w), 809 (w), 800 (m), 762 (w), 739 (w), 694 (w), 676 (w), 640 (m), 607 (w), 583 (w), 542 (w), 506 (w), 495 (w), 455 (w). Форма III 3460 (m), 3337 (w), 3269 (m), 3257 (m), 3177 (m), 3145 (m), 3061 (m), 3033 (m), 3001 (w), 2936 (m), 2922 (sh), 2865 (m), 2837 (w), 2787 (w), 2655 (m), 2591 (m), 2457 (m), 2218 (m), 1674 (s), 1618 (m), 1598 (s), 1577 (m), 1473 (m), 1463 (m), 1453 (sh), 1445 (m), 1402 (m), 1380 (m), 1368 (m), 1356 (m), 1329 (m), 1320 (m), 1304 (w), 1284 (w), 1265 (m), 1256 (m), 1240 (m), 1226 (m), 1215 (m), 1186 (m), 1172 (m), 1124 (m), 1097 (m), 1088 (sh), 1059 (w), 1035 (w), 987 (w), 955 (m), 941 (m), 924 (w), 918 (sh), 879 (m), 853 (w), 835 (w), 809 (m), 800 (m), 784 (w), 762 (m), 736 (w), 677 (w), 659 (w), 629 (m), 608 (w), 581 (w), 544 (w), 495 (w), 478 (m), 454 (w). Форма IV 3437 (m), 3328 (w), 3273 (w), 3030 (m), 3006 (m), 2987 (m), 2938 (m), 2915 (m), 2875 (m), 2845 (m), 2660 (m), 2459 (m), 2222 (s), 1899 (w), 1670 (s), 1602 (s), 1577 (s), 1475 (m), 1444 (s), 1370 (s), Форма V 0,18 Форма VI 0,23 Форма VIII 0,10 1320 (m), 1304 (m), 1281 (m), 1275 (m), 1249 (m), 1227 (s), 1186 (m), 1162 (m), 1141 (w), 1131 (w), 1112 (m), 1099 (w), 1082 (w), 1032 (w), 971 (w), 951 (m), 942 (m), 909 (w), 881 (m), 854 (w), 822 (m), 768 (w), 733 (w), 691 (w), 660 (w), 642 (w), 628 (w), 607 (w), 581 (w), 526 (m), 502 (w), 493 (w), 471 (w), 461 (w). Форма V 3483 (s), 3460 (s), 3222 (s), 3192 (m), 3007 (w), 2947 (m), 2864 (w), 2838 (w), 2784 (w), 2682 (m), 2606 (m), 2478 (w), 2461 (w), 2219 (m), 1669 (s), 1604 (s), 1575 (m), 1474 (m), 1461 (m), 1444 (m), 1402 (m), 1382 (m), 1371 (sh), 1362 (m), 1321 (w), 1304 (w), 1271 (m), 1263 (sh), 1247 (m), 1226 (m), 1185 (m), 1160 (m), 1137 (w), 1113 (m), 1101 (w), 1091 (w), 1082 (w), 1058 (w), 1048 (w), 1030 (w), 1008 (w), 972 (w), 954 (m), 942 (m), 917 (w), 883 (w), 857 (w), 822 (m), 815 (m), 767 (w), 739 (w), 682 (w), 661 (w), 641 (w), 624 (w), 591 (w), 583 (w), 529 (m), 499 (w). Форма VI 3410 (s), 3334 (sh), 3271 (s), 3217 (s), 3188 (s), 3172 (s), 3032 (sh), 2938 (m), 2915 (m), 2846 (m), 2675 (m), 2581 (m), 2539 (sh), 2449 (m), 2216 (s), 1670 (s), 1603 (s), 1593 (s), 1577 (s), 1470 (m), 1444 (s), 1397 (m), 1381 (s), 1369 (sh), 1350 (m), 1323 (m), 1304 (m), 1272 (m), 1247 (m), 1219 (s), 1187 (m), 1164 (m), 1132 (m), 1120 (m), 1099 (m), 1030 (w), 1008 (w), 983 (w), 960 (m), 942 (m), 920 (w), 887 (m), 854 (w), 838 (w), 815 (m), 776 (sh), 767 (w), 739 (w), 727 (sh), 677 (w), 655 (w), 635 (m), 607 (w), 542 (w), 530 (w), 499 (w), 472 (w), 426 (w). Форма VII 3480 (sh), 3459 (s), 3166 (m), 3146 (m), 3031 (m), 3007 (m), 2926 (m), 2870 (sh), 2853 (m), 2664 (m), 2570 (m), 2540 (sh), 2460 (m), 2221 (m), 1673 (s), 1613 (sh), 1592 (s), 1578 (sh), 1552 (m), 1475 (m), 1445 (m), 1398 (m), 1366 (m), 1319 (m), 1303 (m), 1275 (m), 1248 (m), 1226 (m), 1187 (m), 1177 (m), 1161 (m), 1133 (w), 1114 (w), 1101 (w), 1033 (w), 1009 (w), 973 (w), 952 (m), 942 (m), 925 (w), 919 (w), 882 (m), 855 (w), 823 (m), 815 (m), 769 (w), 735 (w), 690 (w), 642 (m), 627 (w), 608 (w), 581 (w), 571 (w), 559 (w), 547 (w), 501 (w). Форма VIII 3379 (m), 3342 (m), 3298 (m), 3234 (m), 3188 (s), 3141 (s), 3027 (w), 2938 (m), 2866 (w), 2844 (m), 2787 (w), 2729 (w), 2679 (m), 2598 (m), 2210 (s), 1658 (s), 1611 (s), 1576 (w), 1556 (m), 1472 31 76758 32 (m), 1464 (m), 1443 (s), 1404 (s), 1385 (sh), 1369 (m), 1603 (s), 1579 (s), 1552 (m), 1476 (w), 1447 (m), 1331 (sh), 1321 (m), 1302 (w), 1286 (w), 1264 (m), 1404 (w), 1369 (m), 1358 (m), 1347 (m), 1323 (w), 1249 (m), 1230 (s), 1177 (m), 1162 (m), 1128 (m), 1304 (m), 1277 (m), 1266 (m), 1245 (m), 1233 (w), 1117 (w), 1099 (w), 1084 (w), 1033 (w), 1008 (w), 1220 (w), 1186 (m), 1176 (m), 1134 (w), 1102 (w), 971 (w), 958 (m), 941 (m), 926 (w), 917 (w), 898 (w), 1051 (m), 1033 (m), 1010 (w), 974 (w), 957 (w), (w), 882 (w), 870 (w), 857 (w), 836 (w), 826 (w), 803 942 (m), 927 (w), 917 (w), 882 (m), 862 (w), 846 (w), (s), 767 (w), 733 (w), 687 (m), 655 (w), 641 (m), 618 830 (m), 819 (m), 786 (w), 767 (w), 755 (w), 735 (w), (w), 599 (w), 554 (w), 535 (w), 503 (w), 493 (w), 470 695 (w), 679 (w), 661 (w), 641 (w), 632 (w), 608 (w), (w), 439 (w). 586 (w), 541 (w), 506 (w), 495 (w), 477 (w), 447 (w), Форма XI 438 (w), 405 (w), 379 (w), 330 (w), 298 (w), 270 (w), 3415 (s), 3290 (m), 3282 (m), 3234 (s), 3196 255 (w), 228 (w), 212 (m). (s), 3176 (s), 3005 (m), 2993 (m), 2938 (m), 2849 Форма III: (m), 2678 (m), 2629 (m), 2592 (m), 2473 (m), 2457 3128 (w), 3087 (sh), 3061 (m), 2995 (m), 2984 (m), 2217 (s), 1680 (s), 1673 (s), 1608 (s), 1594 (m), 2966 (m), 2957 (m), 2939 (m), 2916 (m), 2867 (sh), 1576 (s), 1474 (m), 1457 (sh), 1440 (s), 1427 (m), 2790 (w), 2220 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1595 (sh), 1401 (m), 1372 (m), 1365 (m), 1354 (m), 1321 (s), 1579 (s), 1554 (m), 1476 (w), 1446 (m), 1404 (m), 1304 (sh), 1281 (m), 1263 (w), 1247 (m), 1236 (w), 1376 (w), 1352 (m), 1328 (m), 1303 (m), 1285 (m), 1222 (s), 1185 (m), 1175 (m), 1169 (m), 1160 (m), 1272 (m), 1266 (m), 1247 (s), 1228 (w), 1215 (sh), 1128 (m), 1121 (m), 1100 (m), 1086 (m), 1032 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 1058 (w), 1034 (w), 1019 (w), 978 (w), 958 (m), 942 (m), 921 (w), (w), 989 (w), 957 (m), 942 (m), 924 (m), 884 (m), 893 (w), 884 (m), 856 (m), 813 (m), 775 (w), 764 858 (w), 839 (m), 826 (m), 783 (w), 752 (w), 731 (w), (w), 739 (w), 731 (w), 699 (w), 673 (m), 658 (w), 634 702 (w), 678 (w), 659 (w), 628 (w), 609 (w), 581 (w), (m), 608 (m), 567 (m), 544 (m), 535 (w), 502 (w), 563 (w), 546 (w), 496 (w), 482 (w), 469 (w), 444 (w), 492 (w), 476 (w), 466 (w), 455 (w). 409 (m), 367 (w), 352 (w), 328 (w), 285 (w), 264 (w), Форма XIV 249 (w), 212 (m). 3458 (s), 2923 (m), 2853 (m), 2696 (w), 2595 Форма IV: (w), 2456 (w), 2218 (m), 1674 (s), 1617 (m), 1598 3160 (w), 3145 (w), 3109 (m), 3073 (m), 3008 (s), 1580 (sh), 1559 (sh), 1472 (m), 1445 (m), 1401 (w), 2987 (m), 2973 (m), 2959 (w), 2936 (w), 2910 (m), 1383 (m), 1369 (m), 1321 (m), 1304 (w), 1263 (m), 2870 (w), 2849 (m), 2797 (w), 2226 (s), 1665 (sh), 1240 (m), 1226 (m), 1216 (m), 1186 (m), 1169 (w), 1622 (m), 1588 (s), 1549 (m), 1478 (m), 1445 (m), 1159 (m), 1123 (m), 1096 (m), 1057 (w), 1034 (m), 1410 (w), 1355 (m), 1346 (m), 1322 (m), 1277 (w), 986 (w), 956 (m), 941 (m), 924 (w), 883 (w), 864 (m), 1252 (m), 1189 (m), 1144 (w), 1116 (m), 1049 (w), 853 (m), 810 (m), 801 (m), 762 (m), 735 (m), (w), 1034 (w), 1005 (w), 973 (w), 943 (m), 927 (w), 641 (w), 629 (m), 501 (m). 916 (w), 883 (m), 831 (m), 817 (w), 770 (w), 757 (w), Форма XV 736 (w), 695 (w), 685 (w), 661 (w), 642 (w), 628 (w), 3458 (s), 3281 (m), 3227 (m), 3187 (sh), 2935 610 (w), 587 (w), 536 (w), 504 (w), 493 (w), 475 (w), (m), 2925 (sh), 2866 (w), 2701 (w), 2594 (w), 2455 460 (w), 439 (w), 409 (w), 390 (w), 344 (w), 317 (w), (w), 2217 (m), 1675 (s), 1617 (m), 1598 (m), 1578 277 (w), 248 (w), 223 (w). (m), 1472 (m), 1444 (m), 1401 (m), 1380 (m), 1369 Форма V: (m), 1357 (sh), 1320 (w), 1303 (w), 1265 (m), 1241 3112 (w), 3091 (m), 3074 (m), 3028 (w), 3004 (m), 1227 (m), 1215 (m), 1203 (w), 1186 (w), 1172 (w), 2081 (m), 2933 (w), 2919 (m), 2866 (w), 2841 (m), 1123 (w), 1097 (w), 1087 (w), 1032 (w), 986 (w), 2787 (w), 2222 (s), 1663 (w), 1618 (m), 1607 (w), 956 (w), 941 (m), 924 (w), 882 (w), 853 (w), 835 (m), 1577 (s), 1552 (m), 1478 (m), 1440 (m), 1406 (w), 812 (w), 802 (w), 762 (w), 736 (w), 676 (w), 641 (w), 1381 (m), 1358 (m), 1342 (m), 1321 (m), 1307 (w), 630 (w). (m), 1276 (m), 1252 (m), 1235 (m), 1189 (m), 1143 Нижче наведені найбільш значимі піки спект(w), 1105 (w), 1092 (w), 1052 (w), 1012 (w), 974 (w), ра комбінаційного розсіювання окремих Форм з 944 (m), 927 (w), 918 (w), 885 (m), 860 (w), 847 (w), точністю оцінки +/-5см-1: 830 (m), 771 (m), 757 (w), 736 (w), 696 (w), 684 (w), Форма І: 660 (w), 642 (w), 626 (w), 610 (w), 583 (w), 541 (m), 3128 (m), 3071 (m), 3044 (w), 3011 (w), 2993 501 (w), 478 (w), 441 (w), 410 (w), 381 (w), 323 (w), (m), 2975 (m), 2956 (m), 2912 (m), 2868 (m), 2849 302 (w), 282 (w), 239 (w), 226 (w). (m), 2214 (s), 1674 (m), 1618 (m), 1594 (s), 1578 Форма XI: (s), 1553 (m), 1475 (w), 1446 (m), 1400 (w), 1367 3133 (m), 3094 (w), 3078 (m), 3060 (m), 3004 (m), 1347 (m), 1337 (m), 1322 (m), 1303 (m), 1282 (w), 2989 (m), 2968 (m), 2943 (m), 2923 (w), 2897 (m), 1267 (m), 1244 (s), 1229 (m), 1184 (m), 1174 (m), 2871 (w), 2852 (w), 2835 (w), 2221 (s), 1676 (m), 1138 (m), 1097 (m), 1052 (m), 1033 (m), 1014 (m), 1613 (s), 1578 (s), 1544 (m), 1473 (m), 1447 (m), 974 (w), 957 (w), 940 (m), 925 (w), 914 (w), 881 (m), 1424 (m), 1401 (w), 1375 (m), 1353 (m), 1342 (m), 836 (w), 818 (m), 794 (w), 783 (w), 767 (w), 753 (m), 1325 (m), 1302 (m), 1279 (m), 1264 (m), 1246 (w), 729 (w), 693 (w), 674 (w), 658 (w), 644 (w), 625 (m), 1233 (m), 1222 (w), 1197 (w), 1186 (w), 1171 (w), 608 (w), 587 (w), 581 (w), 540 (w), 503 (w), 492 (m), 1130 (w), 1102 (w), 1078 (m), 1049 (w), 1018 (w), 477 (w), 443 (w), 438 (w), 407 (w), 380 (w), 328 (w), 983 (w), 959 (w), 942 (m), 923 (m), 886 (m), (w), 298 (w), 268 (w), 252 (w), 230 (w), 211 (w). 857 (w), 838 (m), 817 (m), 765 (w), 749 (w), 733 (w), Форма II: 698 (w), 673 (w), 658 (w), 634 (w), 627 (w), 609 (w), 3128 (w), 3113 (w), 3068 (m), 3040 (w), 3031 566 (w), 546 (w), 535 (w), 503 (w), 492 (w), 481 (w), (w), 2992 (m), 2974 (m), 2957 (m), 2905 (m), 2865 467 (w), 440 (w), 432 (w), 406 (m), 366 (w), 354 (w), (m), 2850 (m), 2222 (m), 2210 (s), 1679 (m), 1617 327 (w), 285 (w), 241 (w). 33 76758 Форма XIV: 9 3128 (w), 3061 (m), 3002 (m), 2995 (m), 2983 10 (w), 2966 (m), 2957 (m), 2938 (m), 2914 (m), 2867 (m), 2219 (s), 1675 (m), 1619 (s), 1596 (s), 1579 (s), Форма IV: 1554 (m), 1475(w), 1446 (m), 1404 (w), 1374 (w), 1352 (m), 1329 (w), 1322 (w), 1303 (m), 1285 (m), №. 1273 (m), 1265 (m), 1247 (m), 1228 (w), 1216 (w), 1 1204 (w), 1187 (w), 1170 (m), 1137 (w), 1098 (m), 2 1058 (w), 1034 (w), 989 (w), 958 (w), 942 (m), 3 924(m), 884 (m), 858 (w), 840 (m), 825 (w), 782 (w), 4 752 (w), 732 (w), 701 (w), 678 (w), 657 (w), 629 (w), 5 609 (w), 581 (w), 563 (w), 546 (w), 536 (w), 496 (w), 6 482 (w), 469 (w), 443 (w), 409 (m), 397 (w), 367 (w), 7 328 (w), 319 (w), 286 (w), 265 (w), 248 (w), 212 (w). 8 Таблиця III 9 10 Дані порошкової рентгенограми дифракції рентгенівських променів (XRD) поліморфних форм Форма V: (Для оцінки визначалося 10 характерних піків кожної поліморфної модифікації. Вимірювання XRD контролювалося за 2 ±0,1°). Форма І: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d(Å) 8,501 7,898 6,606 6,532 6,416 5,590 4,210 3,761 3,632 3,452 2 10,40 11,19 13,39 13,54 13,79 15,84 21,09 23,64 24,49 25,79 l/l0 21 17 31 25 26 28 63 18 100 26 d(Å) 8,426 7,541 6,742 6,119 5,455 4,592 4,425 4,083 3,782 3,380 2 10,49 11,73 13,12 14,46 16,24 19,32 20,05 21,75 23,50 26,35 l/l0 29 25 41 33 39 30 26 54 100 37 d(Å) 15,165 8,034 5,944 5,224 5,089 4,932 4,195 4,029 2 5,82 11,00 14,89 16,96 17,41 17,97 21,16 22,05 l/l0 32 27 27 23 15 18 23 35 Форма II: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Форма III: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 3,520 3,181 34 25,28 28,03 100 16 d(Å) 9,732 6,885 6,102 5,246 4,695 4,344 4,088 3,615 3,258 3,164 2 9,08 12,85 14,50 16,89 18,89 20,43 21,72 24,61 27,35 28,18 l/l0 22 10 22 9 100 20 12 67 17 12 d(Å) 9,466 8,166 6,807 6,569 4,742 4,563 4,416 4,231 3,503 3,408 2 9,34 10,83 13,00 13,47 18,70 19,44 20,09 20,98 25,41 26,13 l/l0 14 15 20 12 16 100 32 12 64 14 d(Å) 9,762 8,841 6,780 4,250 4,177 3,888 3,846 3,766 3,724 3,594 2 9,05 10,00 13,05 20,89 21,26 22,85 23,11 23,61 23,87 24,76 l/l0 29 17 52 42 100 37 20 41 17 20 d(Å) 8,472 6,336 5,476 4,893 4,664 4,236 3,676 3,609 3,561 3,071 2 10,43 13,97 16,17 18,12 19,01 20,96 24,19 24,65 24,99 29,05 l/l0 18 10 10 9 100 30 10 71 8 16 Форма VI: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Форма VII: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 35 76758 36 Форма VIII: Форма XIII: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d(Å) 7,656 6,672 6,538 5,721 5,244 4,700 4,475 4,330 3,745 3,240 2 11,55 13,26 13,53 15,48 16,89 18,87 19,82 20,49 23,74 27,50 l/l0 18 34 20 20 54 25 45 34 100 20 d(Å) 7,044 6,712 5,487 5,218 4,897 4,714 4,445 3,554 3,333 3,173 2 12,56 13,18 16,14 16,98 18,10 18,81 19,96 25,04 26,72 28,10 l/l0 31 22 40 30 46 42 67 100 32 31 d(Å) 15,817 9,123 8,280 7,953 6,561 6,440 5,507 4,167 4,132 3,576 2 5,58 9,69 10,68 11,12 13,48 13,74 16,08 21,30 21,49 24,88 l/l0 31 23 27 28 42 36 35 98 49 100 d(Å) 10,348 7,077 6,717 4,778 4,599 4,490 4,239 4,186 3,504 3,391 2 8,54 12,50 13,17 18,56 19,28 19,76 20,94 21,21 25,40 26,26 l/l0 39 25 28 23 34 100 51 18 66 69 №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d(Å) 6,579 6,121 5,424 5,047 4,884 4,344 4,301 4,181 3,414 3,145 2 13,45 14,46 16,33 17,56 18,15 20,43 20,63 21,24 26,08 28,36 l/l0 85 63 28 47 21 64 25 100 45 23 d(Å) 15,012 7,980 5,182 4,886 4,189 3,999 3,494 2 5,88 11,08 17,10 18,14 21,19 22,21 25,47 l/l0 29 20 24 100 20 24 64 Форма IX: Форма XIV: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 №. 1 2 3 4 5 6 7 8* 9* 10* Форма X: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Форма XI: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 * Подальші піки демонструють інтенсивність < 3* фона. Форма XV: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 d(Å) 16,422 9,225 8,281 6,430 5,541 3,985 3,782 3,592 3,389 3,358 2 5,38 9,58 10,68 13,76 15,98 22,29 23,50 24,77 26,28 26,52 l/l0 27 55 38 66 44 65 43 60 100 зо d(Å) 11,249 10,139 8,348 4,555 4,201 3,955 3,749 3,629 3,325 2,817 2 7,85 8,71 10,59 19,47 21,13 22,46 23,72 24,51 26,79 31,74 l/l0 36 46 100 31 51 50 40 87 44 44 Форма XVI: №. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 37 76758 38 39 76758 40 41 76758 42 43 76758 44 45 76758 46 47 76758 48 49 76758 50 51 76758 52 53 76758 54 55 76758 56 57 76758 58 59 76758 60