Радіофармацевтик, спосіб діагностики, визначення відкладень тромбоцитів та комплект для отримання радіофармацевтика

1 Радиофармацевтик, включающий радиоизотоп переходного металла, хелатор переходного металла, биологически активную группу, присоединенную к указанному хелатору, первый вспомогательный лиганд, второй вспомогательный лиганд, способные стабилизировать радиофармацевтик, необязательно имеющий связующую группу между указанным хелатором и указанной биологически активной группой 2 Радиофармацевтик по пункту 1, имеющий связующую группу между указанным хелатором и указанной биологически активной группой 3 Радиофармацевтик по пункту 2 формулы [(QJd'Ln-Ch'lx-MtCALOyCAL^z (1), где Q является биологически активной молекулой, d' имеет значение от 1 до 20, Ln является связующей группой из формулы M1-[Y1(CR55R56)f (Z1)fY2]f-lvr, где M^-[(CH 2 ) 9 Z 1 ] 9 -(CR 5 5 R 5 6 ) 9 -, М 2 -(CR 55 R 56 ) 9 -[Z 1 (CH 2 ) 9 ] 9 -, g имеет любое значение 0-10, g' имеет любое значение 0-1, д" имеет любое значение 0-10, f имеет любое значение 0-10, f имеет любое значение 0-10, f" имеет любое значение 0-1, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из группы связь, О, NR^6, C=O, С(=О)О, ОС=(С =0)0, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, Z1 независимо выбирают в каждом случае из группы Сб-См насыщенной, частично насыщенной или ароматизированной карбоциклической системы ядра, замещенной 0-4 R , и гетероциклической системы ядра, необязательно замещенной 0-4 57 R , р55 и р5б н е з а в и с и м о выбирают в каждом случае из группы водород, С-і-С-іо алкил, замещенный 0-5 R57, алкарил, в котором арил является замещенным 0-5 R57, R57 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, ОН, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)NR58C=N, SR58, SOR58, 58 SO2R , NHC(=O)R , NHC(=O)NHR58, 58 NHC(=S)NHR , или альтернативно, когда присоединяется к дополнительной молекуле Q, R57 независимо выбирают в каждом случае из группы О, NR58, С=О, С(=О)О, ОС(С=О)О, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, и R58 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, С-і-Сб алкил, бензил и фенил, х и у имеют значения 1 или 2, z имеет значение 1-4, Mt - радиоизотоп переходного металла, который выбирают из группы 9Тс, 86Re и 188Re, Ch' - хелатор радиоизотопа металла, согласованный с радиоизотопом переходного металла Mt, и который независимо выбирают в каждом случае из группы R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= и 40 R N=N(H)-, в которых R40 независимо выбирают в каждом случае из группы связь с Ln, C-i-C-io алкил, замещенный 0-3 R , арил, замещенный 0-3 R52, циклоалкил, замещенный 0-3 R52, гетероцикл, замещенный 0-3 R52, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R52, аралкил, замещенный 0-3 R52 и алкарил, замещенный 0-3 R52, R независимо выбирают в каждом случае из группы водород, арил, замещенный 0-3 R52, d Сю алкил, замещенный 0-3 R 2 и гетероцикл, замещенный 0-3 R5 , R52 независимо выбирают в каждом случае из группы связь с Ln, =0, F, СІ, Br, I, -CF3, -CN, CO2R53, -C|=O)R53, -C(=O}N(R53)2 -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R , -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC[=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53 -NR54C(=O)OR53a 53 53 54 NR C(=O)N(R )2, -NR SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR , =NOR53, q CD Ю 56127 который независимо выбирают в каждом случае -NO , -C(=O)NHOR , 40 + 40 41 40 из группы R N=N =, R R N-N=, R N= и OCH2CO2H, 2-(1-морфолин)этокси, 40 53 53a 4 R N=N(H)-, R , R и R каждый независимо выбирают в 40 каждом случае из группы водород, С-і-Сє алкил и R независимо выбирают в каждом случае из 5 связь с Ln, группы арил, замещенный 0-3 R , и гетероцикл, 52 замещенный 0-3 R , ALi - первый вспомогательный лиганд, который 41 независимо выбирают из группы лиганд диоксиR независимо выбирают из группы водород, 52 гена, функционализированный аминокарбоксилат арил, замещенный 0-1 R , С-і-Сз алкил, замещен52 52 и галоид, ный 0-1 R , и гетероцикл, замещенный 0-1 R , 52 R независимо выбирают в каждом случае из Al_2 - второй вспомогательный лиганд, способный 53 53 группы связь с Ln, -CO2R , -CH2OR , -SO3H, стабилизировать радиофармацевтик, который 53a 53 53 + 53 10 11 SO2R , -N(R )2, -N(R )3 , -NHC(=NH)NHR ивыбирают из группы А и A -W-A , OCH2CO2H, где 53 53a А независимо выбирают в каждом случае из R и R каждый независимо выбирают в каждом случае из группы водород и С-і-Сз алкил, ФУ ппы P R R R H A S R R R , 1 ALi выбирают из группы пироны, пиридиноны и А независимо выбирают в каждом случае из функционализированные аминокарбоксилаты, группы P R R H A S R * R , AL2 выбирают из группы А9 и A10-W-A11, W - пространственная группа, которую выбирают 0 из группы C-i-C-io алкил замещенный 0-3 R7 ^является PR61R62R63 арил, замещенный 0-3 R7 циклоалкил, замещен70 70 А10иА11являютсяР^62, ный 0-3 R . гетероцикл, замещенный 0-3 R , геu тероциклоалкил, замещенный 0-3 R' , аралкил, \70 W - пространственная группа, которую выбирают замещенный 0-3 R70 и алкарил, замещенный 0-3 из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 R70, арил, 70 R , замещенный 0-3 R70 и гетероцикл, замещенный 03R 7 0 , R61, R62 и R63 независимо выбирают в каждом случае из группы C-i-C-io алкил, замещенный 0-3 R °, R61, R62 и R63 независимо выбирают в каждом случае из группы C-i-Сз алкил замещенный 0-3 R , арил, замещенный 0-3 R циклоалкил, замещенарил, замещенный 0-3 R7 , и гетероцикл, заменый 0-3 R7 , гетероцикл, замещенный 0-3 R70, 70 щенный 0-3 R70, аралкил, замещенный 0-3 R , алкарил, замещенR ° независимо выбирают в каждом случае из ный 0-3 R70 и арилалкарил, замещенный 0-3 R7 , группы -CO2R71, -OR71, -SO3- и -SO3H, и R71 - воR70 независимо выбирают в каждом случае из 71 71 дород группы F CI, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R , -C(=O)R 5 Радиофармацевтик по пункту 4, в котором Q C(=O)N(R71)2, CH2OR71 -OC(=O)R71, -OC(=O)OR7ia, биологически активная молекула, которую выби-OR 7 , -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, рают из группы llb/llla антагонисты рецептора и NR71C(=O)OR7 , -NR7^C(= O)N(R71)2, -SO3-, хемотактичные пептиды, NR71SO2N(R71)2, -NR71SO2R71a, -SO3H, -SO2R71, S(=O)R71, -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3+, d' равно 1, 71 NHC(=NH)NHR , -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, Ln является 71 71 71a Cf=O)NHOR , -C(=O)NHNR R , -OCH2CO2H, и -(CR55R56)9 -[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g -, R 1 и R71a независимо выбирают в каждом случае где из группы водород и С-і-Сб алкил, и их фармацевg" имеет значение 0-5, тически приемлемые соли f имеет значение 0-5, f имеет значение 1-5, 4 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q биологически активная молекула, которую выбиY1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из 56 рают из группы llb/llla антагонисты рецептора, группы О, NR , С=О, С(=О)О, ОС(=О), C(=O)NH-, 56 llb/llla лиганды рецептора, лейкоцит, связующий C=NR , S, NHC(=O), (NH)2(C=O), (NH)2C=S, R55 и пептиды, хемотактичные пептиды, аналоги сомаR56 водород, тостатина и выбранные связующие пептиды, x и у равны 1, d' имеет значение от 1 до 3, z равно 1, Ln имеет вид Ch' - хелатор радиоизотопа металла, согласованный с радиоизотопом переходного металла Mt, и -(CR55R56)9 -[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g -, который независимо выбирают в каждом случае где из группы R40N=N+= и R40R41N-N=, g" имеет значение 0-5, R40 независимо выбирают в каждом случае из f имеет значение 0-5, группы гетероцикл, замещенный R52, f имеет значение 1-5, R - водород, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из R52 - связь с Ln, группы О, NR , С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, 56 AL1 -трицин, C(=O)NH-, C=NR , S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, AL2 является PR61R62R63, где R61, R62 и R63 незавиR и R независимо выбирают в каждом случае симо выбирают в каждом случае из группы С-і-Сз из группы водород, C-i-C-io алкил и алкарил, алкил, замещенный 0-3 R70, арил, замещенный 0-3 х и у имеют значения 1 или 2, R70, z имеет значение 1-2, R70 независимо выбирают в каждом случае из Mt является 99Тс, группы -СО2Н, -ОН, -SO3H, -SO3Сп' - хелатор радиоизотопа металла, согласован6 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором ный с радиоизотопом переходного металла Mt, и Q являются -(=O)NHNR53R53a, Z 6 1 6 2 6 1 6 2 6 3 6 1 1 6 2 6 2 6 3 56127 NH о A H о NH О d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, Crf =NVN N или СІЇ =N-N' і H и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 99Тс, ALi -трицин, AL2 является PR61R62R63, где Re R62 и R63 каждый является фенилом, несущим SO3H или БОз-группу в мета-положении, и х, у и z равны 1 7 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q является NH о или =N-N' N' H и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 99Тс, ALi -трицин, AL2 является PR61R62R63, где R61 и R62 являются фенилом, a R63 является фенилом, несущим SO3H или БОз-группу в мета-положении, и х, у и z равны 1 9 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q является о d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, СІЇ d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, или d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, Crf и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 99Тс, ALi -трицин, AL2 является PR61R62R63, где R61 является фенилом, R62 и R63 каждый является фенилом, несущим SO2H или БОз-группу в мета-положении, и х, у и z равны 1 8 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q является или H и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 99Тс, ALi -трицин, AL2 является PR61R62R63, где R61 R62 и R63 каждый является R-(фeнилэтил)фeнилoм, в котором фе нилэтил несет SO3H или БОз-группу в параположении, и х, у и z равны 1 10 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q является NH 56127 8 u uz AL2 является R61R62PCH2CH2PR61R62 r f l e R и R каждый является фенилом, замещенным SO3H или БОз-группой в мета-положении, и х, у и г равны 1 12 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q является О Л N,H* О I ОН NH d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, СІЇ или d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенным *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5(C=O)NH-, Crf -N-N 1 H и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 99Тс, ALi -трицин, Al_2 является PR61R62R63, где R61 R62 и R63 каждый является р-(2-фенилпропил)фенилом, в котором фенилпропил несет SO3H или БОз-группу в параположении, и х, у и г равны 1 11 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q является или Н и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначен ном *, Mt является 99Тс, ALi -трицин, AL2 является PR61R62R63, где R R62 и R63 являются Сз-ал килами, замещенными одной ОНгруппой, и х, у и z равны 1 13 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q является О О О d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, ОН d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, Crf СІЇ или или 1 H и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 99Тс, ALi -трицин, H и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 99Тс, ALi -трицин, 56127 61 62 63 61 62 63 AL2 является PR R R , где R , R и R явля ются СН2СН2СООН, и х, у и z равны 1 14 Радиофармацевтик по пункту 3, в котором Q является NH Л NJH о Н NH d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, СІЇ или =N-N N Н и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 99Тс, А1_1 койевая кислота AL2 является P R 6 W 3 , где R61, R62 и R63 каждый является фенилом, несущим SO3H или БОз-группу в мета-положении, х и z равны 1, и у равно 2 15 Способ для радиоотображения молочной железы, в котором осуществляют (і) введение в указанную молочную железу эффективного количества радиофармацевтика по любому из пунктов 114 и (м) сканирование молочной железы радиоотображающим прибором 16 Способ для обнаружения мест отложения тромбоцитов в молочной железе радиоотображением, в котором осуществляют (і) введение в указанную молочную железу эффективного количества радиофармацевтика по любому из пунктов 6-14 и (м) сканирование молочной железы радиоотображающим прибором 17 Способ для определения отложения тромбоцитов в молочной железе, в котором проводять введение в указанную молочную железу композиции радиофармацевтика по любому из пунктов 614 и отображение указанной молочной железы 18 Способ для диагностики расстройств, связанных с отложением тромбоцитов в молочной железе, в котором осуществляют введение в указанную молочную железу композиции радиофармацевтика по любому из пунктов 6-14 и отображение указанной молочной железы 19 Комплект для приготовления радиофармацевтика, содержащий в себе (а) заданное количество стерильного фармацевтически приемлемого реагента по формуле 10 (Q)d'Ln-Ch, (b) заданное количество стерильного фармацевтически приемлемого первого вспомогательного лиганда AL-i, который выбирают из группы лиганд диоксигена, функционализированный аминокарбоксилат, галид и (c) заданное количество стерильного фармацевтически приемлемого второго вспомогательного 9 лиганда AL2, который выбирают из группы А и 10 11 A -W-A , где Q - биологически активная молекула, d' имеет значение от 1 до 20, Ln - связующая группа из формулы 1 1 55 56 1 2 M -[Y (CR R )f (Z )f"Y ]f-M , где 1 55 56 M^--[(CH 2 ) 9 Z ] 9 -(CR R ) 9 -, M 2 --(CR 5 5 R 5 6 ) 9 -[Z 1 (CH 2 ) 9 ] 9 -, g имеет любое значение 0-10, g' имеет любое значение 0-1, д" имеет любое значение 0-10, f имеет любое значение 0-10, f имеет любое значение 0-10, F имеет любое значение 0-1, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из группы связь, О NR56, С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, C(=O)NH-, C=NRe6, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, Z1 независимо выбирают в каждом случае из группы Сб-См насыщенной, частично насыщенной или ароматизированной карбоциклической системы ядра, замещенной 0-4 R57, и гетероциклической системы ядра, необязательно замещенной 0-4 R57, р55 и р5б н е з а В и с и м о выбирают в каждом случае из группы водород, С-і-Сю алкил, замещенный 0-5 R57, алкарил, в котором арил является замещенным 0-5 R57, R57 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, ОН, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)NR58C=N, SR58, SOR58, SO2R , NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58, 58 NHC(=S)NHR , или альтернативно, когда присоединяют к дополнительной молекуле Q, R57 независимо выбирают в каждом случае из группы 0, NR58, С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, и 58 R независимо выбирают в каждом случае из группы водород, С-і-Сб алкил, бензил и фенил, Ch' - хелатор радиоизотопа металла, согласованный с радиоизотопом переходного металла Mt, и который независимо выбирают в каждом случае из группы R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= и 40 R N=N(H)-, где R40 независимо выбирают в каждом случае из группы связь с Ln, C1-C10 алкил, замещенный 0-3 R , арил, замещенный 0-3 R , циклоалкил, замещенный 0-3 R52, гетероцикл, замещенный 0-3 R52, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R52, аралкил, замещенный 0-3 R52 и алкарил, замещенный 0-3 R52, R независимо выбирают в каждом случае из группы водород, арил, замещенный 0-3 R52, d Сю алкил, замещенный 0-3 R5 , и гетероцикл, замещенный 0-3 R5 , 11 6 1 группы PR 6 2 R 6 3 HASR* R 12 А9 является PR61R62R63 А10иА11являютсяР^62, W - пространственная группа, которую выбирают из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 R70, арил, замещенный 0-3 R70 и гетероцикл, замещенный 03R 7 0 , R61, R62 и R63 независимо выбирают в каждом случае из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 R °, арил, замещенный 0-3 R70, и гетероцикл, замещенный 0-3 R70, R ° независимо выбирают в каждом случае из группы -CO2R71, -OR71, -SO3-, и -SO 3 H, и R71 - водород 21 Комплект по пункту 20, в котором Q - биологически активная молекула, которую выбирают из группы llb/llla антагонисты рецептора и хемотактичные пептиды, d' равно 1, Ln является -(CR55R56)9 -[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g -, где g" имеет значение 0-5, f имеет значение 0-5, f имеет значение 1-5, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из О, NR56, С=О, С(=О)О, ОС(=О), C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC[=O), (NH)2C(C=O), (NH)2C=S, и R - водород, ALi -трицин, AL2 является PR61R62R63, где R61, R62 и R63 независимо выбирают в каждом случае из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 R70, арил, замещенный 0-3 R70, R70 независимо выбирают в каждом случае из группы -СО2Н, -ОН, -SO3H, -SO322 Комплект по пункту 21, в котором Q является NH 56127 R52 независимо выбирают в каждом случае из группы связь с Ln, =0, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, CO2R53, -C|=O)R53, -C(=O}N(R53)2 -CHO, -CH2OR53, -OC[=O)R5 , -OC(=O)OR53a, -0RSS, -OC[=O)N(R53)2, -NRe3C(=O)R53 -NR54C(=O)OR53a 53 e3 54 NR C(=O)N(R )2, -NR SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R^3a, -SO2N(R53)2, N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR5 , =NOR53, -NO2, -C(=O)NHOR53, -(=O)NHNR53R53a, OCH2CO2H, 2-(1-морфолин)этокси, R53, R53a и R 4 каждый независимо выбирают в каждом случае из группы водород, Сі-Сє алкил и связь с Ln, А9 независимо выбирают в каждом случае из ФУ ппы P R R R H A S R R R , А1 независимо выбирают в каждом случае из 61 62 1 62 6 1 6 2 6 3 , W - пространственная группа, которую выбирают из группы C-i-C-io алкил замещенный 0-3 R 70 арил, замещенный 0-3 R 7 циклоалкил, замещенный 0-3 R70. гетероцикл, замещенный 0-3 R70, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R'u, аралкил, \70 замещенный 0-3 R70 и алкарил, замещенный 0-3 R70, R61, R62 и R63 независимо выбирают в каждом случае из группы C-i-C-io алкил, замещенный 0-3 R °, арил, замещенный 0-3 R циклоалкил, замещенный 0-3 R7 , гетероцикл, замещенный 0-3 R70, аралкил, замещенный 0-3 R70, алкарил, замещенный 0-3 R70 и арилалкарил, замещенный 0-3 R7 , R70 независимо выбирают в каждом случае из группы F Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71, -C(=O)R71 C(=O)N(R71)2, CH2OR71 -OC(=O)R71, -O(C=O)OR7ia, -OR 7 , -OC(=O)N(R71)2 -NR71C(=O)R71, NR71C(=O)OR7 , -NR71C(=O)N(R71)2, SO3-, NR71SO2N(R71)2, -NR71SO2R?1a, -SO3H, -SO2R71, S(=O)R71, -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3+, 71 NHC(=NH)NHR , -C(=NH)NHR71, NOR7\ NO2, C[=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a, -OCH2CO2H, и R 1 и R71a независимо выбирают в каждом случае из группы водород и СгСб алкил, и их фармацевтически приемлемые соли 20 Комплект по пункту 19, в котором Q - биологически активная молекула, которую выбирают из группы llb/llla антагонисты рецептора, llb/llla лиганды рецептора, лейкоцит, связующий пептиды, хемотактичные пептиды, аналоги соматостатина, и выбранные связующие пептиды, d' имеет значение от 1 до 3, Ln имеет вид -(CR55R56)9 -[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g -, где g" имеет значение 0-5, f имеет значение 0-5, f имеет значение 1-5, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, группы О, NR" C(=O)NH-, C=NROU, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, R и R независимо выбирают в каждом случае из группы водород, C-i-C-io алкил и (СгСю алкил) арил, ALi выбирают из группы пироны, пиридиноны и функционализированные аминокарбоксилаты, AL2 выбирают из группы А9 и A10-W-A11-, где HN X ОН H N d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, AL2 является PR e V 2 R 6 3 , где R61, R R63 каждый является фенилом, несущим SO3H или БОз-группу в мета-положении 23 Комплект по пункту 21, в котором Q является N,H ОН d' равно 1, 13 Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, AL2 является PR 1R 2R63, где R61 является фенилом, a R62 и R63 каждый является фенилом, несущим SO3H или БОз-группу в мета-положении 24 Комплект по пункту 21, в котором Q является 517 62 1 4 AL2 является PR61R62R63, где R61, R62, R63 каждый является р-(2-фонилпропил)фенилом, в котором фенилпропил несет SO3H или БОз-группу в параположении 27 Комплект по пункту 21, в котором Q является N.H .О ОН нЛо° d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, Al_2 является PRfeiRe2R63, где R61 и R62 являются фенилом, a R63 является фенилом, несущим SO3H или БОз-группу в мета-положении 25 Комплект по пункту 21, в котором Q является d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, AL2 является PR e V 2 R 6 3 , где R61, Re R63 каждый является р-(фенилэтил)фенилом, в котором фенилэтил несет SO3H или БОз-группу в параположении 26 Комплект по пункту 21, в котором Q является d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, AL2 является R61R62PCH2CH2R61R62, где R61 и R62 каждый является фенилом, замещенным с SO3H или БОз-группой в мета-положении 28 Комплект по пункту 21, в котором Q является d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=)NH(CH2)5C(=O)NH63 uz AL2 является PR61R62R63 . где FT, R ; R каждый является Сз-ал килом, замещенным одной ОНгруппой 29 Комплект по пункту 21,в котором Q является NH 2 и н ОН ОН d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, AL2 является PR61R62R63, где R61, R62 R63 являются СН2СН2СООН 30 Комплект по пункту 20, в котором 15 Q является NH d' равно 1, Настоящая заявка является частичным продолжением заявки U S S N 08/218,861, находящейся в процессе одновременного рассмотрения, и которая является частичным продолжением заявки U S S N 08/040,336, зарегистрированной 30 марта 1993 года и, описание которой дано здесь в виде ссылок Это изобретение относится к новым радиофармацевтикам, которые используются в качестве отображающих агентов для диагностики сердечнососудистых расстройств, инфекционных болезней и рака и применяются в качестве средства для их лечения Радиофармацевтики включают в себя связанный фосфин или арсин, меченные технецием-99м гидразино или диазино, модифицированные биологически активные молекулы, которые избирательно накапливаются в очагах болезней и, таким образом, дают возможность определять место путем применения гамма сцинтографа Существует потребность в новых способах неагрессивной диагностики различных болезней, таких как тромбоэмболическая болезнь, атеросклероз, инфекция и рак Радиофармацевтики, содержащие в себе гамма-лучи, испускаемые радиоизотопами меченых биологически активных молелекул, могут удовлетворить эту потребность Биологически активные молекулы служат для накапливания радиоизотопов в очагах болезней и, таким образом, дают возможность визуально выявлять эти очаги с помощью гамма сцинтографа Молекулами могут быть либо протеины, антитела» Фрагменты антител, пептиды или полипептиды, либо пептидомиметики Молекулы, направленные к очагам болезней, взаимодействуют с рецептором или местом связывания или с рецептором и местом связывания эндогенных компонентов крови, таких как тромбоциты и лейкоциты, которые накапливаются в этих очагах "Это взаимодействие заканчивается селективной локализацией части впрыснутого радиофармацевтика, пока остаток очистится либо почечной либо печеночной системами Затем локализованный радиоФармацевтик выявляется внешним применением гамма сцинтографа Относительные дозы секвестрации, очистки и радиоизотопного угнетения определяются умозрительно, часто как отношение 56127 16 Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном *, и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, Al_i - койевая кислота, 61 62 63 61 6 63 AL2 является PR R R , где R , R R каждый является фенилом, несущим SO3H или БОз-группу в мета-положении 31 Комплект по любому из пунктов 19-30, который дополнительно содержит восстанавливающий агент 32 Комплект по пункту 31, в котором восстанавливающим агентом является двуххлористое олово данного значения к предыдущему Часто только определенные порции биологически активных молекул связываются рецепторами, эти порции распознаются или как последовательности или единично В стадии разработки находится определенное число радиофармацевтиков, включающих радиоизотопы меченых протеинов, антител или фрагментов антител, однако, только одни из них разрешен к применению Продовольственной и Лекарственной Администрациями Это является результатом комбинации факторов, которые делают затрудненным развитие этих радиофармацевтиков, включая проблемы с производством и качественным контролем, неоптимальними дозами секвестрации и очистки, и случаями антигенной и аллергенной чувствительности к радиофармацевтикам Эти проблемы существуют, главным образом, благодаря макро-молекулярной природе протеинов, антител и фрагментов антител Их высокий молекулярный вес делает прямой химический синтез непрактичным, поэтому они должны быть синтезированы рекомбинацией или клонированием с помощью оборудования, которое обычно имеет низкий процент выхода и требует усиленной защиты и очистительных процедур Их молекулярный вес может замедлять скорости их локализации и затрудняет их выведение действующим механизмом удаления через почки или печень, вызывая увеличение задержки циркуляции, которая вызывает высокий уровень фона в процессе применения К тому же иммунная система, человека имеет тенденцию к более эффективному распознаванию больших экзогенных видов Использование пептидов, полипептидов или пептидомиметиков как биологически активных молекул с низким молекулярным весом устраняет часть этих проблем Эти молекулы могут быть синтезированы непосредственно, с использованием классического химического раствора или автоматизированного пептидного синтезатора Они могут быть изготовлены с высоким процентом выхода и требуют менее сложных очистительных процедур Они имеют тенденцию к более быстрому выведению при циркуляции путем активного удаления и вызывая, таким образом, низкий уровень фона в процессе применения Они также 18 17 56127 обычно не являются иммуногенными Первый рамодифицированные биологически активные моледиофармацевтик на основе радиоизотопа меченокулы, которые сформированы как минимальное го полипептида был разрешен к применению Проколичество изомеров Эти соединения более придовольственной и Лекарственной способлены к разработке, требуют менее сложноАдминистрациями го производства и меньшего контроля процесса мечения Существует два основных способа мечения биологически активных молекул радиоизотопами Это изобретение описывает новые радиодля использования их в радиофармацевтиках, фармацевтики, которые используются как отобраназываемых прямым и косвенным мечением жающие агенты для диагностики сердечнососудиПрямое мечение вызывается прикреплением растых болезней, таких как тромбоэмболическая диоизотопа к атомам биологически активных моболезнь или атеросклероз, инфекционная болезнь лекул, тогда как косвенный способ вызывается или рак Радиофармацевтики включают в себя прикреплением радиоизотопа через хелатор Хесвязанный фосфин или арсин, меченные технецилатор может либо прикрепляться к биологически ем 99м гидразино или диазино, биологически акактивной молекуле перед взаимодействием с изотивные молекулы, которые избирательно накаптопом либо часть хелатора, меченого радиоизотоливаются в очагах болезней и, таким образом, пом, может быть прикреплена к биологически акдают возможность определять места приложения тивной молекуле Несколько новых обзоров гамма сцинтографа Изобретение описывает такописывают эти способы мечения и приведены же способы применения указанных радиоздесь S Junsson et al , Chem Rev, 1993, 93, 1137, Фармацевтов как отображающих агентов для диA, Verbruggen, Eur, J Nuc Med , 1990, 17, 346, и М агностики сердечнососудистых болезней, таких Dtrwanjee, Semm Nuc Med , 1990, 20, 5 как тромбоэмболическая болезнь или атеросклероз, инфекционная болезнь и рак Далее оно опиИспользование гидразино и гидразидо в качесывает способы изготовления указанных радиостве хелаторов модифицированных протеинов фармацевтиков для мечения радиоизотопами недавно раскрыто в Schwartz et al , U S Patent 5,206,370 Для мечения технецием-99м гидразино-модифицированныи протеин реагирует с восстановленными видами технеция, сформированными реакцией пертехнетата с восстанавливающим агентом в присутствии хелато-рированого лиганда пероксигена Технеций начинает связываться с протеином, благодаря чему образуются известные соединения гидразидо или диазенидо с кординационно-заполненными оболочками вспомогательными лигандами пероксигена Примеры вспомогательных лиганд пероксигена включают глюкогептонат, глюконат, 2гидрокси-изобутират и лактат Недавно опубликованные лиганды пероксигена могут быть исключительно благоприятны для мечения гидразино-модифицирован-ных протеинов технецием-99м, Bndjer et al, Европейская Патентная Заявка 93302712 0 раскрывает серию функционал изиро-ванных аминокарбоксилатов, использование которых направлено на улучшение процесса мечения гидразино-модифицированных макромолекул, таких как моноклональные антитела Нсовершенствования ясно показывают сокращение времени взаимодействия и увеличение специфической активности Примеры этих улучшеных лиганд пироксигена включают гидроксиалкил, замещенные производные глицина, такие как трицин В находящемся в процессе одновременного рассмотрения U S N08/218,861 (эквивалент WO 94/22494), поданной 28 марта 1993 года показан синтез нового радиомеченного тромбоцита llb/llla антагонистов рецептора, как агентов отображения для тромбоэмбо-лических болезней Эти реагенты содержат в себе хелатор, меченый радиоизотопом, модиФицированый циклическими соединениями Предпочтительным хелатором для модифицирования циклическими соединениями являются части гидразино или диазенидо Настоящее изобретение представляет новые, меченые техне-цием-99м гидразино или диазино, Фиг 1 HPLC хроматограммы Способами 1 и 2 конечного продукта, полученного в Примере 1 настоящего изобретения Фиг 2 Данные из Модели глубокого венозного тромба на собаках для радиофармацевтиков Примеров 1 и 2 настоящего изобретения и Тсальбумин (отрицательный контроль), отношение тромба к крови и тромба к мышце ФигЗ Кривые очистки крови из модели Артеровенозного шунта для радиофармацевтиков Примеров 1 и 2 настоящего изобретения и Тсальбумин (отрицательный контроль) Настоящее изобретение относится к новым радиофармацевтикам для диагностики сердечнососудистых болезней, таких как тромбоэмболическая болезнь и атеросклероз, инфекционная болезнь или рак Формуле, способам применения указанных радиофармацевтиков при диагностике болезней и способам приготовления указанных радиофармацевтиков [1] Первой реализацией настоящего изобретения является радио-Фармацевтик, включающий радиоизотоп переходного металла, хелатор переходного металла, биологически активную группу, присоединенную к указанному хелатору, первый вспомогательный лиганд, второй вспомогательный лиганд, способный стабилизировать радиофармацевтик, необязательно имеющий связующую группу между указанным хелатором и указанной биологически активной группой [2] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик, в реализации [1] и, имеющий связующую группу между указанным хелатором и указанной биологически активной группой [3] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик, в реализации [2] из Формулы [(Q)d' Ln - CrV]x - MtfALOyfAL^z (1) где Q - является биологически активной молеку 56127 19 лои, d' - имеет значение от 1 до 20, Ln - является связующей группой из формулы 1 1 55 56 1 2 2 M -[Y (CR R )f(Z )f'Y ]f - М где 1 1 -[(CH£gZ 1 ]g"-(CR 5 5 R 5 8 )g"-, ccR55R56)gCZ1ccH)g]g' g имеет любое значение 0-10, g' имеет любое значение 0 - 1 , д" имеет любое значение 0-10, f имеет любое значение 0-10, f имеет любое значение 0-10, Г имеет любое значение 0 - 1 , 1 2 Y и Y , в каждом случае независимо выбира58 ют из группы связь, О, NR , С=О, С(=О)О, 56 ОС(=О)О, C(=O)NH-, C=NR , S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, Z1 независимо выбирают в каждом случае из группы Сб-См насыщенной, частично насыщенной или ароматизированной карбоциклической системы ядра, замещенной 0-4 R57, и гетероциклической системы ядра, необязательно замещенной 04R 5 7 , R55 и R56 независимо выбирают каждом случае из группы водород, С-і-С-іо алкил, замещенный 0-5 R57, алкарил, в котором арил является замещенным 0-5 R57, R57 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, ОН, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)NR58C=N, SR58, SOR58, 58 SO2R , NHC(=O)R , NHC(=O)NHR58, 58 NHC(=S)NHR , или альтернативно, когда присоединяют к дополнительной молекуле Q, R57 независимо выбирают в каждом случае из группы О, NR58, С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, и R58 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, С-і-Сб алкил, бензил и фенил, х и у имеют значения 1 или 2, z имеет значение 1-4, Mt радиоизотоп переходного металла, кото2 с ЭЭгп-г 186п 188п рыи выбирают из группы Тс, Re и Re, Ch' хелатор радиоизотопа металла, согласованный с радиоизотопом переходного металла Mt, и который независимо выбирают в каждом случае из группы R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= и R40N=N(H)-, в которых R40 независимо выбирают в каждом случае из группы связь с Ln, C1-C10 алкил, замещенный 0-3 52 52 R , арил, замещенный 0-3 R , циклоаклил, заме52 щенный 0-3 R , гетероцикл, замещенный 0-3 R52, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R52, аралкил, замещенный 0-3 R52 и алкарил, замещенный 0-3 R52, Д1 R независимо выбирают в каждом случае из группы водород, арил, замещенный 0-3 R52, d Сю алкил, замещенный 0-3 R5 , и гетероцикл, замещенный 0-3 R5 , R52 независимо выбирают в каждом случае из группы связь с Ln = О, F, Cl, Br I, -CF3, -CN, CO2R53 -C(=O)R53, -C(=O)NCR53)2 -CHO 53 53 CH2OR , -OC(=O)R , -OC(=O)OR53a, -OR53, OC[=O)N(R53)2 -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, 20 2 53 53 53a NO , -C(=O)NHOR , -(=O)NHNR R , -OCH2CO2H, 2-(1-морфолин)этокси, 53 53a 54 R , R , и R независимо выбирают в каждом случае из группы, водород, С-і-Сє алкил и связь с Ln, AL1 первый вспомогательный лиганд, который независимо выбирают из группы лиганд диоксигена, функционализированный аминокарбоксилат и галид, AL2 второй вспомогательный лиганд, способный стабилизировать радиофармацевтик, и кото9 11 рый выбирают из группы А и A °-W-A где А независимо выбирают в каждом случае из группы P R 6 1 R 6 2 R 6 3 H A S R 6 1 R 6 2 R 6 3 , А 10 независимо выбирают в каждом случае из группы P R 6 1 R 6 2 H A S R 6 V 2 , W пространственная группа, которую выбирают из группы C-i-C-io алкил, замещенный 0-3 R70, арил, замещенный 0-3 R70, циклоаклил, замещенный 0-3 R70, гетероцикл, замещенный 0-3 R70, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R70, аралкил, замещенный 0-3 R70, и алкарил, замещенный 0-3 R70, R61, R62 и R63 независимо выбирают в каждом случае из группы С-і-С-ю алкил, замещенный 0-3 R7 , арил, замещенный 0-3 R70, цикло-алкил, замещенный 0-3 R °, гетероцикл, замещенный 0-3 R70, аралкил, замещенный 0-3 R70, алкарил, замещенный 0-3 R70 и арилалкарил, замещенный 0-3 R70, R70 независмо выбирают в каждом случае из группы F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R , -C(=O)R71, -C(=O)NCR71)2 CH2OR71, OC(=O)R71, -OC(=O)OR71a, - O R , -OC(=O)NCR71)2, -NR^C^OJR 71 , -NR71C(=O)OR71, 71 71 NR C(=O)NCR )2, -SO3-, NR/1SO2N(R71)2, NR71SO2R71a, -SO3H, -SO2R71, -S(=O)R , SO2N(R71)2, -N(R71)2, -NfR 71 ) 3+ , -NHC(=NH)NHR71, C(=NH)NHR71, = N O R , NO2, -C(=O)NHOR71, C(=O)NHNR71R71a, -OCH2CO2H, и R71 и R71a независимо выбирают в каждом случае из гриппы водород и С-і-Сє алкил, и их Фармацевтически приемлемые здесь соли [4] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации [3], в котором Q биологически активная молекула, которую выбирают из группы llb/llla антагонисты рецептора, llb/llla лиганды рецептора, лейкоцит, связующий пептиды, хемотактичные пептиды, аналоги соматостатина, и выбранные связующие пептиды, d' имеет значение от 1 до 3, Ln имеет вид -(CR55R56)g"-[Y1(CR55R58)fY2]f-(CR55R56)g"-, Где д" имеет значение 0-5, f имеет значение 0-5, f имеет значение 1-5, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из группы О, NR56, С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, R55 и R56 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, C-i-C-io алкил и алкарил, 21 56127 22 61 62 63 e 62 63 х и у имеют значения 1 или 2, AL2 является PR R R , где R К " и К" неR R зависимо выбирают в каждом случае из группы z имеет значение 1-2, 99т 70 Mt является То, С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 R , арил, заме70 Сп'хелатор радиоизотопа металла, согласощенный 0-3 R , 70 ванный с радиоизотопом переходного металла Mt, R независимо выбирают в каждом случае из и который независимо выбирают в каждом случае группы -СО2Н, -ОН, -SO3H, -SO340 41 4U [6] другой реализацией настоящего изобретеR4(T=N+= R R N-N= R N= и из группы 40 ния является радиофармацевтик в реализации [3], R N=N(H)40 в котором R независимо выбирают в каждом случае из 52 Q является группы арил, замещенный 0-3 R , и гетероцикл, 52 замешенный 0-3 R , NH R независимо выбирают из группы водород, О 2 арил, замешенный 0-1 R , С-і-Сз алкил, замещен52 52 О ный 0-1 R , и гетероцикл, замещенный 0-1 R , 5 независимо выбирают в каждом случае из 2 R 53 53 группы связь с Ln -CO2R , -CH2OR , -SO3H, 53a 53 53 SO2R , -N(R )2, -N(R )3+, -NHC(=NH)NHR" и NH HN OCH2CO2H, R53 и R53a независимо выбирают в каждом 0 случае из группы водород, и С-і-Сз алкил, AL1 выбирают из группы пироны, пиридиноны, и функиионэлизированd' равно 1, ные аминокарбоксилаты, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обоAL2 выбирают из группы значенном * и имеет формулу 9 10 11 А иА -\Л/-А ,где -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, А9 является PR^R 62 R 63 , А10 и А11 являются PR61R62, W пространственная группа, которую выбирают из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 R70, «N + =rT N или арил, замещенный 0-3 R70 и гетероцикл, замещенный 0-3 R70, прикреплено к Ln на атоме углерода, обознаR61 R62 и R63 независимо выбирают в каждом ченном к, Mt является "Тс, случае из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 AL1 трицин, R7 , арил, замещенный 0-3 R70, и гетероцикл, заAL2 является PR61R62R63, где R61, R62 и R63 камещенный 0-3 R7 , ждый является фенилом, несущим SO3H или SO3R70 независимо выбирают в каждом случае из группу в мета состоянии, и группы -CO2R71, -OR71, -SO3-, и -SO 3 H, и х, у и z равны 1 71 R водород [7] Другой реализацией настоящего изобрете[5] Другом реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации [3], ния является радиоФзрмацевтик в реализации [4], в котором в котором, Q биологически активная молекула, Q является которую выбирают из группы llb/llla антагонисты NH рецептора и хемотактичные пептиды, О d' равно 1 О Ln является И -C(R55R56) g"-[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g" -, ОН где g" имеет зрачение 0-5, О f имеет значение 0-5, "V^ HN f имеет значение 1-5, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из группы О, NR56, С=О, С(=О)О, ОС(=О), C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, R55 и d" равно 1, R56 водород, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обоx и у равны 1, значенном *и имеет формулу z равно 1, -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, Сп'хелатор радиоизотопа металла, согласований с радиоизотопом переходного металла Mt, и который независимо выбирают в каждом случае из группы, R40N=N+= и R40R41N-N= Ch* R40 независимо выбираьзт в каждом случае из и л и прикреплено к Ln на атоме углероде, обознагруппы, гетероиикл, замещенный R52, 41 ченном -*, R водород, Mt является 9 9 т Тс, R52 связь с Ln, AL1 трииин AL1 трицин, \Х АN 23 AL2 является pR61R62R63 где R 56127 24 фенилэтил несет SO3H или SO3- группу в пара является 62 63 состоянии, и фенилом, a R и R каждый является фенилом, несущим SO3H или SO3- группу в мета состоянии х, у и z равны 1 и [10] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации х, у и 2 равны 1 [3], в котором [8] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации [3], Q является в котором Q является NH N.H ад"4 ° d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, d' равно 1 Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NHCh' -N-N' Ch' Ы' і н или ,и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *,, Mt является 99mTc, AL1 трицин, и R62 являAL2 является PR61R62R63, где R61 ются фенилом, a R63 является фенилом, несущим SO3H или SO3- гриппу в мета состоянии, и х, у и 2 равны 1 [9] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации [3[, в котором Q является NH нгиЛ 2 Н N " о Н или " , и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 9 9 т То, AL1 трицин, AL2 является PR61R62R63 где R61, R62 и R63 каждый является р-(2-фенилпропил)фенилом, в котором фенилпропил несет SO3H или SO3- группу в пара состоянии, и х, у и z равны 1 [11] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации [3], в котором Q является NH О N. NH H N ОН HN HN О X d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, Ch1 =N-N = N или ^ ,и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозраченном *, Mt является 9 9 т Тс, AL1 трицин, AL2 является PR61R62R63, где R61, R62 и R63 каявляете ждый является р-(фенилэтил) Фенилом, в котором ) d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, N N 1 С = Н ,и прикреплено к атоме углерода,обозначенном *, Mt является 9 9 т То, AL1 трицин, AL2 является R61R62PCH2CH2PR61R62, где и R62 каждый является фенилом замещенным с или Ln на 25 56127 SO3H или SO3- группой в мета состоянии, и [3], в котором х, у и z равны 1 Q является [12] Другой реализацией настоящего изобреNH тения является радиофармацевтик в реализации NJ-! [3], в котором Q является NH О d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенным * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, 26 d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, Ch4 N' =N-N N' N' Н ИЛИ п ,и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенным * , Mt является 9 9 т То, AL1 трицин, AL2 является PR61R62R63, где R61, R62 и R63 каждыи является Сз-алкилом, замещенным одной ОН группой, и х, у и 2 равны 1 [13] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации [3], в котором Q является МН d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, СП' !T N ИЛИ н " ,И прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном *, Mt является 9 9 т То, AL1 трицин, AL2 является PR61R62R63, где R61 R62 и R63 являются СН2СН2СООН, и х, у и г равны 1 [14] Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации или " , и прикреплено к Ln на атоме углерода, обозначенном * , Mt является 9 9 т То, AL1 Койевая кислота, AL2 является PR61R62R63, где R R62 и R63 каждый является фенилом, несущим SO3H или SO3группу в мета состоянии, х и z равны 1, и у равно 2 [15] Другой реализацией настоящего изобретения является способ для радиоотображения молочной железы, состоящий из (і) введения в указанную молочную железу эффективного количества радиофармацевтика любой реализации [1][14] и (м) сканирования молочной железы радиоотображаюшим прибором [16] Другой реализацией настоящего изобретения является способ для обнаружения мест отложения тромбоцитов в молочной железе с помощью радиоотображения, состоящий из (і) введения в указанную молочную железу эффективного количества' радиофармацевтика любой реализации [6]-[14] и (м) сканирования молочной железы радиоотображаюшим прибором [17] Другой реализацией настоящего изобретения является способ для определения отложения тромбоцитов в молочной железе, состоящий из введения в указанную молочную железу композиции радиофармацевтика любой реализации [6][14] и отображения указанной молочной железы [18] Другой реализацией настоящего изобретения является способ для диагностики расстройств, связанных с отложением тромбоцитов в молочной железе, состоящий из введения в указанную молочную железу композиции радиофармацевтика любой реализации [6]-[14] и отображения указанной молочной железы [19] Другой реализацией настоящего изобретения является комплект для приготовления радиофармацевтика, состоящий из (a) заданного количества стерильного фармацевтически приемлемого реагента по формуле (Q)d'Ln-Ch, (b) заданного количества стерильного фарма 27 цевтически приемлемого первого вспомогательного лиганда AL1, который выбирают из группы лиганд диоксигена, функционализированный аминокарбоксилат, галид и (с) заданного количества стерильного Фармацевтически приемлемого второго вспомогательного лиганда AL2, который выбирают из группы 9 10 11 А и A -W-A , где Q биологически активная молекула, d' имеет значение от 1 до 20, Ln связующая группа из формулы 1 1 55 56 1 2 2 M -[Y (CR R )f(Z )f'Y ]f - М где 1 1 55 58 Z ]g" - (CR R )g"-, 1 V - [Z (CH2)g]g'-, g имеет любое значение 0-10, g' имеет любое значение 0 - 1 , д" имеет любое значение 0-10, f имеет любое значение 0-10, f имеет любое значение 0-10, Г имеет любое значение 0 - 1 , Y1 и Y2, в каждом случае независимо выбирают из группы связь, О, NR58, С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, Z1 независимо выбирают в каждом случае из группы Сб-См насыщенной, частично насыщенной или ароматизированной карбоциклической системы ядра, замещенной 0-4 R57, и гетероциклической системы ядра, необязательно замещенной 04R 5 7 , р55 и р5б н е з а в и с и м о выбирают каждом случае из группы водород, С-і-С-іо алкил, замещенный 0-5 R57, алкарил, в котором арил является замещенным 0-5 R57, R57 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, ОН, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)NR58C=N, SR58, SOR58, 58 SO2R NHC(=O)R , NHC(=O)NHR58, 58 NHC(=S)NHR , или альтернативно, когда присоединяют к дополнительной молекуле Q, R57 независимо выбирают в каждом случае из группы О, NR58, С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, и R58 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, С-і-Сб алкил, бензил и фенил, Ch1 хелатор радиоизотопа металла, согласованный с радиоизотопом переходного металла Mt, и который независимо выбирают в каждом случае из группы R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N= и R40N=N(H)-, в которых R40 независимо выбирают в каждом случае из группы связь с Ln, C1-C10 алкил, замещенный 0-3 R , арил, замещенный 0-3 R , циклоаклил, замещенный 0-3 R52, гетероцикл, замещенный 0-3 R52, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R52, аралкил, замещенный 0-3 R52 и алкарил, замещенный 0-3 R52, R независимо выбирают в каждом случае из группы водород, арил, замещенный 0-3 R52, d Сю алкил, замещенный 0-3 R5 , и гетероцикл, замещенный 0-3 R5 , R52 независимо выбирают в каждом случае из группы связь с Ln = О, F, Cl, Br I, -CF3, -CN, CO2R53, -C(=O)R53, -C(=O)NCR53)2, -CHO, 56127 28 53 53 53a 53 CH2OR , -OC(=O)R , -OC(=O)OR , -OR , 53 53 53 54 53a OC[=O)N(R )2 -NR Cf=O)R , -NR C(=O)OR , 53 53 54 53 54 53a NR C(=O)N(R )2, -NR SO2N(R K -NR SO2R , 53a 53 53 SO3H, -SO2R , -SR , -S(=O)R , -SO2N(R )2, 53 53 53 53 N(R )2, -NHC(=NH)NHR , -C(=NH)NHR , =NOR , 2 53 53a NO , -C(=O)NHOR , -(=O)NHNR R , -OCH2CO2H, 2-(1-морфолин)этокси, 53 53a 54 R , R , и R независимо выбирают в каждом случае из группы, водород, С-і-Сє алкил и связь с Ln, 9 А независимо выбирают в каждом случае из группы P R 6 1 R 6 2 R 6 3 H A S R 6 1 R 6 2 R 6 3 , 10 А независимо выбирают в каждом случае из группы P R 6 1 R 6 2 H A S R 6 V 2 , W пространственная группа, которую выбира70 ют из группы CI-CIo алкил, циклоаклил, замещензамещенный 0-3 R , арил, замещенный 0-3 R 70 ный 0-3 R гетероцикл, замещенный 0-3 R70, гетероциклоалкил, замещенный 0-3 R70, аралкил, замешенный 0-3 R70 и алкарил, замещенный 0-3 R70, R61, R62 и R63 независимо выбирают в каждом случае из группы С-і-С-ю алкил, замещенный 0-3 R7 , арил, замещенный 0-3 R70, цикло-алкил, замещенный 0-3 R °, гетероцикл, замещенный 0-3 R70, аралкил, замещенный 0-3 R70, алкарил, замещенный 0-3 R70 и арилалкарил, замещенный 0-3 R70, R70 независмо выбирают в каждом случае из группы F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO 2 R ri , -C(=O)R71, -C(=Q)NCR71)2 CH2OR71, 71 /1a 7 OC(=O)R , -OC(=O)OR , -OR ", -OC(=O)NCR71)2, -NR71C(=O)R711 -NR71C(=O)OR71, 71 71 NR C(=O)NCR )2, -SO3-, NR/1SO2N(R71)2, NR71SO?R71a, -SO3H, -SO2R71, -S(=O)R , SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, C(=NH)NHR71, = NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, C(=O)NHNR71R71a, -OCH2CO2H, и R71 и R71a независимо выбирают в каждом случае из гриппы водород и С-і-Сє алкил, и их Фармацевтически приемлемые здесь соли [20] Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации [19], в котором Q биологически активная молекула, которую выбирают из группы llb/llla антагонисты рецептора, llb/llla лиганды рецептора, лейкоцит, связующий пептиды, хемотактичные пептиды, аналоги соматостатина, и выбранные связующие пептиды, d' имеет значение от 1 до 3, -(CR55R56)g"-[Y1(CR55R58)fY2]f-(CR55R56)g"-, где д" имеет значение 0-5, f имеет значение 0-5, f имеет значение 1-5, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из группы О, NR56, С=О, С(=О)О, ОС(=О)О, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, R55 и R56 независимо выбирают в каждом случае из группы водород, С-і-С-іо алкил и (С1-С10 алкил) арил, AL1 выбирают из группы пироны, пиридиноны, и функиионэлизированные аминокарбоксилаты, 56127 29 30 AL2 выбирают из группы тором р 9 1 0 1 1 9 10 г 11 Q является А9 иА -\Л/-А д е 62 63 А является PR^R R , NH 10 11 61 6 А и А являются PR R 2, W пространственная группа, которую выбира70 ют из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 R , 70 арил, замещенный 0-3 R и гетероцикл, замещен70 ный 0-3 R , 61 62 63 R R и R независимо выбирают в каждом случае из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 7 70 R , арил, замещенный 0-3 R , и гетероцикл, за7 мещенный 0-3 R , 70 R независимо выбирают в каждом случае из 71 71 группы -CO2R , -OR , -SO3-, и -SO 3 H, и 71 d' равно 1 R водород Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обо[21] Другой реализацией настоящего изобрезначенном * и имеет формулу тения является комплект в реализации [20], в котором -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NHAL2 является PR61R62Re3, где R61 является Q биологически активная молекула, которую Фенилом, а выбирают из группы R62 и R63 каждый является фенилом, несущим llb/llla антагонисты рецептора и хемотактичSO3H или SO3- группу в мета состоянии, ные пептиды, [24] Другой реализацией настоящего изобреd'paBHO 1 тения является комплект в реализации [21], в коLn является тором -C(R55R56) g"-[Y1(CR55R56)fY2]f-(CR55R56)g" -, Q является где NH g" имеет зрачение 0-5, f имеет значение 0-5, f имеет значение 1-5, Y1 и Y2 в каждом случае независимо выбирают из группы О, NR56, С=О, С(=О)О, ОС(=О), C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S, R55 и R56 водород, AL1 трицин, AL2 является PR61R62R63, где R61 R62 и R63 независимо выбирают в каждом случае из группы С-і-Сз алкил, замещенный 0-3 R70, арил, замеd' равно 1, щенный 0-3 R70, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обоR70 независимо выбирают в каждом случае из значенном * и имеет формулу группы -СО2Н, -ОН, -SO3H, -SO3[22] Другой реализацией настоящего изобре-C(=O)NH(CH2)5CC=O}NH62 61 to 63 61 тения является комплект в реализации [21], в коAL2 является PR R R , где R и R явля63 тором ются фенилом, a R является фенилом, несущим SO3H или SO3- группу в мета состоянии, Q является [25] Другой реализацией настоящего изобреNH тения является комплект в реализации [21], в котором Qявляется 0 NH HN ОН о щнЛ Н NH HN d' равно 1 Ln прикреплено к 0 на атоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NHAL2 является PR R R63, где R61, R62, R63 каждый является фенилом, несущим SO3H или SO3группу в мета состоянии [23] Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации [21], в ко H ОН d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, AL2 является R 6 V 2 PCH 2 CH 2 PR 6 1 R 6 2 , где R61 и R62 каждый является фенилом, замешенным SO3H или БОз-группой в мета состоянии, [28] Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации [21], в котором Q является NH d' равно 1, Ln прикреплено к Q на атоме углерода, обо d' равно 1, Ln прикреплено к Q на ятоме углерода, обозначенном * и имеет формулу -C(=O)NH(CH2)5C(=O)NH-, AL1 койевая кислота, AL2 является PR61R62R63, где R61, R63 каждый является фенилом, несущим SO3H или SO3группу в мета состоянии, [31] Другой реализацией настоящего изобретения являются комплекты любой реализации [19]-[30], в которых также присутствует восстанавливающий агент [32] Предпочтительной реализацией настоящего изобретения являются комплекты в реализации [31], в которых восстанавливающим агентом является двуххлористое олово Когда происходят любые изменения больше чем один раз в любой составной части или в любой формуле, это определение в каждом случае является независимым от определения в каждом другом случае Таким образом, если изображенная группа имеет значение 0-2 R52, тогда указанная группа необязательно может иметь значение 34 33 56127 52 52 до двух R и R в каждом случае выбирается ского ядра, которое может быть насыщенным, независимо от определенного списка возможных частично насыщенным или ароматическим и, ко52 значений R Также этот пример применим для торое включает в себя атомы углерода и от 1 до 4 53 53 группы -N(R )2, каждое из двух R замещаемых гетероатомов, выбранных из группы N, О и S и, в на N является независимо выбранным из опредекотором гетероатомы азота и серы могут быть не 53 ленного списка возможных значений R Комбиобязательно окислены и азот может быть не обянации замещений и/или изменений являются дозательно кватернизирован и, включающий любую пустимими только если такие комбинации бициклическую группу, в которой любое из вышеобразуют стабильный состав обозначенных гетероциклических ядер конденсировано в бензольное ядро Гетероциклическое "Стабильный состав" или "стабильная струкядро может быть прикреплено к этой парной груптура" означает здесь состав, который способен пе на любом гетероатоме или атоме углерода, стойко выдержать отделение с заданной степенью который остается в стабильном состоянии Гетечистоты из реагирующей смеси и преобразование роциклические ядра, описанные здесь, могут быть в эффективный диагностический агент замещены атомом углерода или атомом азота, Термин "способность к стабилизации", котоесли их конечное состояние является стабильрый используется здесь для описания второго ным Примеры таких гетероциклов включают, но вспомогательного лиганда AL2 означает, что лине ограничивают бензопропил, тиадиазин, татраганд обладает способностью к взаимодействию с золил, бензофуралин, индолин, кинолин, изокинорадиоизотопом переходного металла в присутстлин или бензимидазолин, пиперидинил, 4вии первого вспомогательного лиганда и хелатора пиперидон, 2-пирролидон, тетрагидрофуран, тетпереходного металла при условиях, установленрагидрокинолин, тетрагидроизо-кинолин, декагидных здесь, образуя в радиофармацевтике по рокинолин, октагидроизокинолин, азоцин, триазин формуле 1, имеющего минимальное количество (включающий 1,2,3-, 1,2,4-, 1, 3, 5-триазин), 6Н-1, изомерических Форм, соответствующие отноше2, 5-тиадизин, 2Н, 6Н-1, 5, 2-дитиазин, тиофен, ния, которые не изменяется значительно со врететрагидротиоФен, тиантрин, Фуран, пуран, изоменем, и которые остаются реально целыми при бензофуран, хромин, ксантин, феноксантин, 2Нразбавлении пуррол, пуррол, имидазол, пуразол, тиазол, изоТермин "замещенный", который применяется тиазол, оксазол (включающий 1,2,4- и 1,3,4- оксаздесь, означает, что один или более атомов водозол), изоксазол, триазол, пуридин, пуразин, пурирода на обозначенном атоме или группе заменямидин, пуридазин, индолизин, ЗН-индол, индол, ются с выбранным из группы, при условии, что не 1Н-индазол, пурин, 4Н-кинолизин, изокинолин, превышена нормальная атомная или групповая кинолин, фталазин, нафтуридин, киноксалин, кивалентность и, что в результате замещения соназолин, циннолин, птеридин, 4аН-карбазол, кархраняется стабильное соединение Когда замещебазол, в-карболин, фенантридин, асридин, периние является кето (те=0), тогда на атоме замемидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, щается два водорода фенотриазин, фуразан, Феноксазин, изохроман, Термин "связь", который применяется здесь, хроман, пурролидин, пурролин, имидазолин, имиозначает либо простую либо двойную связь дазол ид ин, пуразол ид ин, пуразол ин, пиперазин, индолин, изоиндолин, кинуцлидин, или морфолин Термин "соль", который применяется здесь, Также включено конденсированное ядро или спивзят из CRC Handbook of Chemistry and Physics, росоставы, например, вишеперечисленные гете65th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984, как роциклы любая субстанция, которая дает выход ионов, иных ионов чем ионы водорода или гидроксила Как применено здесь, "алкил" предусматриваКак применено здесь, термин "алкарил" ознает включение как разветвленных, так и неразветвчает арил-группу, несущую алкил группу из 1-10 ленных насыщенных алифатических углеводоатомов углерода, термин "аралкил" означает алродных групп, имеющих установленное кил группу из 1-10 атомов углерода, несущих арил количество атомов углерода, "циклоалкил" предугруппу, термин "арилалкарил" означает арил групсматривает включение насыщенных кольцевых пу, несущую алкил группу из 1-10 атомов углерогрупп, включающих моно-, би- или поли- цикличеда, несущих арил группу, и термин "гетероциклоские кольцевые системы, такие как циклопропил, алкил" означает алкил группу из 1-10 атомов циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоокуглерода, несущую гетероцикл тил и адамантил, и "бициклоалкил" предусматриБиологически активная молекула Q может вает включение насыщенных бициклических кольбыть протеином, антителом, фрагментом антитецевых групп, таких как [3 3 О]бициклооктин, [4 3 ла, пептидом или полипептидом или пептидомиО]бициклононан, [4 4 0] бициклодекан (декалин), метиком, которая включает в себя один или ряд [2 2 2]бициклооктан и так далее рецепторов или связывающих мест, точно устанавливающих очаг болезни или рецептор или свяКак применено здесь, "арил" или "ароматичезывающее место, точно устанавливающие место ский радикал" предназначен для обозначения фетромбоцитов или лейкоцитов Точный химический нила или нафенила, которые при замещении мосостав Q выбирают на основании диагностики гут быть в любом состоянии стадии болезни, применяемого механизма локаКак применено здесь, термин "гетероцикл" или лизации и представляет собой оптимальный со" гетероциклическая система ядра" предназначен став доз для локализации, очистки и радиоизотопдля обозначения устойчивого 5- или 7- членного ного угнетения моноциклического или бицикли-ческого или от 7до 10- членного бициклического гетероцикличеДля целей этого изобретения, термин тромбо 36 35 56127 эмболическая болезнь подразумевает и артериПримеры включают протеины в-амулоида, котоальное и венозное расстройства и легочный эмрые имеют способность накапливаться в пациенболизм, когда образуются сгустки крови тах с Алзхеимеровой болезнью, предсердные, природного происхождения пептиды, которые свяДля диагностики тромбоэмболических расзываются с миокардовыми и почечными рецептостройств или атеросклероза Q выбирают из групрами, антитела антимуозина, которые соединяютпы, включающей циклические составы антагонися с участками инфарктных тканей или ста рецептора llb/llla, описанной в находящейся в производные нитроимидазолз, которые локализипроцессе одновременного рассмотрения U S N руются в гипоксисных участках in vivo 08/218,861 (эквивалент WO 94/22494), RGD, содержащий пептиды, описанные в U S Patents Вспомогательные лиганды диоксигена вклю4,578,079 и 4,792,525, в заявках РСТ US88/04403, чают в себя лиганды, которые взаимодействуют с РСТ US89/01742, РСТ US90/03788, РСТ ионами металла через два последних атома киUS91/02356 и в OJima et al , 204th Meeting of слорода Примеры включают, но не ограничивают Amer Chera Soc , 1992, Abstract 44, пептиды, коглюкогеп-тонат, глюконат, 2-гидроксиизовутират, торые являются фибриногенными антагонистами лактат, тартрат, маннитол, глюкарат, малтол, Койрецептора, описанью в Европейских Патентных евую кислоту, 2,2-би(гидроксиметил)пропи-оновую Заявках 90202015 5, 90202030 4, 90202032 2, кислоту, 4,5-дигидрокси-1,3-бензол дисульфонат 90202032 0, 90311148 2, 903111516, специфичеили замещенные или незамещенные 1,2 или 3,4 ски связанные пептиды и полипептиды, каклигангидросипиридины (Названия для лигандов в этих ды рецептора llb/llla, лиганды для полимеризации примерах относятся к обеим и к протонированньм фибрина, производных ламинина, лиганды для и к непротонированным формам лигандов ) фибриногена или лиганды тромбина в РСТ WO Функционализированные аминокарбоксилаты 93/23085 (исключая связанние технецием группы), включают в себя лиганды, которые состоят из олигопептиды, которые соответствуют Ilia протеикомбинации донорских атомов водорода и кислону, описанном в РСТ WO 90/00178, пептиды на рода Примеры включают, но не ограничивают основе гирудина, описанные в РСТ WO90/03391, иминодиацетатную кислоту, 2, 3 диаминопропиолиганды рецептора llb/llla, описанные в РСТ WO новую кислоту, нитрилотриацетатную кислоту, 90/15818, тромбы, связывающие тромбоциты, N.N'-этилендиамин диацетатную кислоту, N,N,N'ате рос кле роти чес кие бляшки, связывающие пепэтилен-диамин триацетатную кислоту, гидроэтитиды, описание в РСТ WO92/13572 (исключая свялэтилендиамин триацетатную кислоту, N,N'занную технецием группу) или в GB 9313965 7, этилендиамин би-гидроксиФенилглицин, или лифибрин, связывающий пептиды, описанный в U S ганды, описанные в Европейской Патентной ЗаявPatents 4,427,646 и 5,270,030, пептиды на основе ке 93302712 0 (Названия для лигандов в этих гирудина, описание в U S Patent 5,279,812, или примерах относятся к обеим и к протонированным фибрин, связывающий протеины, описанный в и к непротонированньш формам лигандов ) U S Patent 5,217,705, производные гуанина, котоРадиофармацевтики настоящего изобретения рые связаны с рецептором llb/llla, описанные в для диагностики тромбоэмболической болезни U S Patent 5,086,069, или производные тиросина, могут быть легко приготовлены смешиванием соописанные в Европейской Патентной Заявке ли радиоизотопа, реагента по Формуле 1, вспомо0478328А1, и в Hartman et al ,J Mecl Chem , 1992, гательного лиганда AL1, вспомогательного лиган35, 4640, или окисленный липопротеин низкой да AL2, и не обязательно восстанавливающего плотности (LDL) агента в водном растворе при температуре от комнатной температуры до 100 градусов по ЦельДля диагностики инфекции,- воспаления или сию трансплантантного отклонения Q выбирают из группы, включающей в себя лейкоцит, связываю(Q)d'Ln-Ch (2) щий пептиды, описанный в РСТ WO 93/17719 (иси их радиофармацевтически приемлемые ключая связанную технецием группу), в РСТ WO здесь соли, в которых Q, d', Ln являются такими 92/13572 (исключая связанную технецием группу) как определено выше и Сп является хелатором или в U S N 08-140000, хемотактичные пептиды, радиоизотопа металла, которые независимо выописанные в Европейской Патентной Заявке бирают в каждом случае из группы R40R41N90108734 6 или в A Fishman et al , Semm Nuc N=C(C r C 3 алкил)2 и R4oNNH2-, где R40, R41 являMed , 1994, 24, 154, или лейкостимулирующие ются такими как описано выше и их радиофармаагенты, описанные в U S Patent 5,277,892 цевтически приемлемыми здесь солями Для диагностики рака Q выбирают из группы Альтернативно, радиофармацевтики настояаналогов соматостатина, описанных в UK Заявке щего изобретения могут быть приготовлены сна8927255 3 или в РСТ WO 94/00489, отобранных чала смешиванием соли радиоизотопа, вспомогасвязывающих пептидов, описанных в РСТ WO тельного лиганда AL2 и восстанавливающего 94/05269, биологически-действующих доменов, агента в водном растворе при температурах от описанных в РСТ WO 93/12819, Тромбоцидного комнатной температуры до 100 градусов по Цельфактора 4 или опухолевых Факторов (PDG-F, EGсию в форме комплекса промежуточного радиоF, FGF, TNF, MCSFnnn I11-8) изотопа со вспомогательный лигандом AL1, затем добавлением реагента по формуле 2 и вспомогаQ может также представлять протеины, антительного лиганда AL2 и далее реакцией при темтела, фрагменты антител, пептиды, полипептиды, пературах от комнатной до 100 градусов по Цельили пептидомиметики, которые связываются с сию рецепторами или связывающими местами в других тканях, органах, Ферментах или жидкостях Альтернативно, радиофармацевтики настоя 38 37 56127 щего изобретения могут быть приготовлены снадиоксигена, и функционализированные аминокарчала смешиванием соли радиоизотопа, вспомогабоксилэты Лиганды диоксигена являются лигантельного лиганда AL1, реагента по формуле 2 и дами, которые взаимодействуют с радиоизотопом, восста-вливающего агента в водном растворе при по крайней мере, через два донорских атома китемпературах от комнатной до 100 градусов по слорода Примеры включают, но не ограничивают Цельсию в Форме комплекса промежуточного раглюкогептонат, глюконат, 2-гидроксибутират, лакдиоизотопа, как описано в находящейся в процестат, тартрат, маннитол, глкжарат, малтол, Койесе одновременного рассмотрения U S N вую кислоту, 2,2-би(гидроксиметил)пропионовую 08/218,881 Сэквивалент с WO 94/22494) и затем кислоту, 4,5-дигидрокси-1,3-бензол дисульфонат добавлением вспомогательного лиганда AL2 и или замещенные или незамещенные 1,2- или 3,4далее реакцией при температурах от комнатной гидроксипиридины или их фармацевтически придо 100 градусов по Цельсию емлемые здесь соли Общее время приготовления будет изменятьФункционализированные аминоксикарбоксися в зависимости от особенностей радиоизотопа, латы включают в себя лиганды, которые взаимоособенностей и количества реагентов и процедудействуют с радиоизотопами лерез комбинацию ры приготовления Препараты могут быть полныдонорских атомов азота и кислорода Примеры ми, с выходом более 80% выхода радиофармавключают, но не ограничивают иминодиацетатцевтика, в 1 минуту или могут требовать большего ную кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, времени приготовления Если требуются или ненитрилотриацетатную кислоту, N,N'оходимы более чистые радиофармацевтики, они этилендиамино диацетатную кислоту, N,N,N'могут быть очищены любыми техническими споэтилендиамино триацетатную кислоту, гидроксисобами, которые хорошо известны специалистам этилэтилендиамино триацетатную кислоту, N,N'в этой области, такими как жидкостная хроматоэтилендиамино би-гидроксифенилглицин, или лиграфия, твердо-Фазная экстракция, растворимая ганды, описанные в Европейской Ратентной Заявэкстракция, диализ или ультрафильтрация ке 93302712 0 или их фармацевтически приемлемые здесь соли Радиоизотопы для настоящего изобретения с ЭЭгп-г 186п 188п п Гал идами могут быть флюориды, хлориды, выбирают из группы Тс, Re, или Re Для бромиды или иодиды 99т целей диагтостики Тс является предпочтительВыбор вспомогательного лиганда AL2 опреным изотопом Его 6-часовой полураспад и 140 деляется несколькими факторами, включающие в keV энергия гамма излучения являются почти себя химические и физические свойства, такие как идеальными для гамма сцинтографии, испольскорость образования, выход вещества, количестзующей оборудование и процедуры, хорошо изво изомерических форм конечного радиофармавестные специалистам в этой области Изотопы цевтика и совместимость с лигандом в лиофилирения также имеют энергию гамма излучения, козированном способе образования Обмен и торая совместима с гамма сцинтографией, одналипофильность вспомогательного лиганда будет ко, они излучают и высокоэнергетичные бета часвлиять на обмен и липофильность радиофарматицы, которые больше повреждают живые ткани цевтика Например, использование 4,5Эти излучения бета частиц могут быть использодигидрокси-1,3-бензол дисульфоната результируваны для терапевтических целей, например, таких ется в рэдиофармацевтиках дополнением двух как радиотерапия рака амионных групп, потому что группы сульфонатов 99т Соль Тс является предпочтительной в хибудут анионными при физиологических условиях мической форме пертехнетата и фармацевтичеИспользование N-алкила, замешенного с 3,4- гидски приемлимого катиона Форма соли пертехнероксипиридинами, дает радиофармацевтики с тата является предпочтительнее пертехнетата различными степенями липофильности в зависинатрия, так как получается из коммерческих Тсмости от размера алкильного замещения 9 9 т генераторов Количество пертехнетата, исРяды функционализированных аминоксикарпользуемого для приготовления радиофармадевбоксилзтов раскрыты Bndger et al , что явилось тиков настоящего изобретения может колебаться результатом улучшения скоростей образования от 0 1 mCi до 1 Сі ИЛИ более предпочтительно от 1 меченых технецием гидразино, модифицировандо 200 mCi ных протеинов Определено, что некоторые из Реагенты по формуле 2 могут быть синтезиэтих аминоксикарбоксилатов вызывают улучшерованы как описано в находящейся в процессе ние выхода и минимальное количество изомериодновременного рассмотрения U S N 08/218,861 ческих форм радиофармацевтиков настоящего (эквивалент UO 94/22494) Количество реагентов, изобретения Предпочтительными вспомогательиспользуемых для приготовления радиофармаными лигандами AL1 являются лиганды диоксигецевтиков настоящего изобретения, может колена, пироны или пиридины и функционализированбаться от 0 1мкг до 10мг, но более предпочтиные аминоксикарбоксилаты, которые являются тельно от 0 5мкг до ЮОмкг Используемое производными глицина, наиболее предпочтительколичество будет диктоваться количеством других ным является трицин реагентов и идентичностью с радиофармацевти(три(гидроксиметил)метил глицин) ками, изготовленными по формуле 1 Вспомогательные лиганды AL1, используемые для синтезирования радиофармацевтиков настоящего изобретения, могут быть либо синтезированы либо получены из коммерческих источников и включают в себя гал иды, лиганды Количество вспомогательного лиганда AL1 может иметь значения от 0 1мг до 1г или более предпочтительно от 1мг до 100мг Точное количество для определенного радиофармацевтика зависит от процедуры применения, количества и 39 особенностей других реагентов Слишком большое количество AL1 вызовет образование побочных продуктов, содержащих в себе меченый технецием AL1 без биологически активной молекулы или побочных продуктов, содержащих в себе меченные технецием биологически активные молекулы со вспомогательным лигандом AL1, но без вспомогательного лиганда АІ_2-Слишком малое количество AL1 вызовет другие побочные продукты, такие как ослабленный гидролизировзнный технеций или коллоидный технеций Предпочтительными вспомогательными лигандами AL2 являются трехзамещенные Фосфины или трехэамешенные арсины Заместителями могут быть ал кил, арил, алкокси, гетероцикл, аралкил, алкарил, и арилалкарил и могут или не могут нести функциональные группы, содержащие в себе гетероатомы, такие как кислород, азот, фосфор или серу Примеры таких функциональных групп включают, но не ограничивают гидроксил, карбоксил, карбоксамид, эфир, кетон, амино, аммоний, сульфонат, сульфонамид, фосфонат, и фосфонамид Эти лиганды фосфина и арсина могут быть получены либо из коммерческих источников либо могут быть синтезированы различными способами, которые известны применительно к этой области Некоторые способы можно найти в Kosolapoff and Maier, Organic Phosphorus Compounds Uiley-lntersc іепсе New-York, 1972, Vol 1 Выбор вспомогательного лиганда AL2 определяется несколькими Факторами, включающими в себя химические и физические свойства вспомогательного лиганда, такие как скорость образования, выход, и количество изомерических форм радиофармацевтика и совместимость с лигандом в лиофилизированном способе образования Предпочтительными вспомогательными лигандами для настоящего изобретения являются те, что несут по крайней мере одну функциональность Наличие функциональных эффектов химических и физических свойств вспомогательных лигандов, таких как валентность, заряд, липофильность, размер, устойчивость к окислению, растворимость в воде и физическое состояние при комнатной температуре Предпочтительные вспомогательные лиганды имеют растворимость в воде по крайней мере 0 001мг/мЛ Эта растворимость делает возможным применение лигандов для синтезирования радиофармацев-тиков настоящего изобретения без добавления растворяющих агентов или со растворителей Более предпочтительные лиганды AL2 включают в себя трехзамешенные фосфины и трехзамешенные арсины, которые имеют по крайней мере одну функциональность, содержащие в себе гетеро-атомы кислорода, серы или азота Эти лиганды могут быть либо приобретены коммерческим путем либо синтезированы Рекомендации по синтезированию особенных, более предпочтительных лигандов могут быть получены следующие Три(З-сульфанатофенил) фосфин, соль натрия CTPPTS) был синтезирован как описано в Bertie et al , Irong Chem , 1992, 31, 2667 Би(3сульфонатофенил)фенил-фосфин, натриевая соль (TPPDS) и (3 56127 40 сульфанатофенил)дифенилфосфин, натриевая соль (TPPMS) были синтезированы как описано в Kuntz, Е , U S Patent 4,348,802 Три(2-(рсульфонатофенил)этил)фосфин, натриевая соль (TPEPTS) и Три(3-(рсульфонатофенил)пропил)фосфин, натриевая соль (TPPPTS) были приготовлены, как описано в Bartik et al , Qrganometflhcs, 1993, 12, 164 1,2Би[би(3-сульфонатофенил)фосфино)этан, натриевая соль (DPPETS) была синтезирован как описано в Bartik et, al , Irong Chem, 1994, 33, 164 Рекомендации для синтезирования других более предпочтительных вспомогательных лигандов AL2 включены в Kunts, Е , Br Pat, 1,540,242, Smou, D , et al , J Chem, Soc Chem Commun, 1986, 202, и в Ahrland, S , et al , J Chem Soc , 1950, 264, 276 H3 OS HOjS H3 QS TP S PM НО "--"р SOjH TE CP HC^S'X^ но TPEPTS n * 2 TPPPTS ti = 3 OH N O THMP n к 1 ТИРР n « 3 Более предпочтительные лиганды AL2 имеют, по крайней мере, одну функциональность, содержащие в себе гетероатомы, которые не связаны с технецием в противоположность с донорскими атомами вспомогательного лиганда AL2 или гидразино или диазино части реагентов по Формуле 2 Лиганды связываются только через доноры фосфора или мышьяка Это свидетельствует о том, что конечные радиофармацевтики по Формуле 1 сформированы как смесь с минимальным количеством изомерических форм Лиганды являются также гидрофилльными соединениями, что 42 41 56127 доказано растворимостью в воде по крайней мере Специфическая структура радиофармацевти0 01мг/мЛ, Это свидетельствует, что достаточная ков настоящего изобретения будет зависеть от концентрация может быть использована для синсвойств биологически активной молекулы Q, колитеза радиофармацев-тиков с высоким выходом чества d', свойств соединителя Ln, свойств части Не существует предела максимальной растворихелатора Ch', свойств вспомогательного лиганда мости для применения в этом изобретении ОднаAL1, свойств вспомогательного лиганда AL2 и ко, гидрофильность более предпочтительных свойств радиоизотопа Mt Свойства Q, Ln, Ch' и вспомогательных лигандов AL2 может находиться количества d' определяются отборными реагентав широких пределах ми по формуле 2 Для получения реагента по формуле 2, количество реагента, количество и Заряд и гидрофильность вспомогателеного свойства вспомогательных лигандов AL1 и AL2, лиганда будут влиять на заряд и гидрофильность свойства радиоизотопа Mt и применяемые услорадиофармацевтиков Как можно видеть из Табвия синтеза будут опрэделять структуру радиолицы 1, гидрофильность ряда радиофармацевтифармацевтика по Формуле 1 ков из формулы 1, которые только частично идентичны со вспомогательным лигандом AL2, Радиофармацевтики, синтезированные с исизменяется систематически и определяется врепользованием концентраций реагентов по Формуменем удержания на обратной фазе HPLC ле 2 менее 100ккг/мЛ, будут содержать в себе одну группу гидразино или диазино Ch', значение х Количество применяемых вспомогательных будет равно 1 При применении концентраций болигандов AL2 может изменяться от 0 001мг до 1г, лее 1мг/мЛ, радиофармацевтики будут содержать но более предпочтительно от 0 01мг до 10мг Точв себе две группы гидразино или диазенидо, х ное количество для конкретного радиофармацевбудет иметь значение 2 Две Ch' группы могут тика зависит от процедуры применения, количестбыть такими же или различными Для наилучшего ва и особенностей других реактантов Слишком применения только ограниченное количество биобольшое количество AL2 приведет к образованию логически активной молекулы может быть введепобочных продуктов, содержащих в себе меченно, чтобы не вызвать побочные эффекты, такие ный технецием AL2 без биологически активной как химическая токсикация, взаимодействие с молекулы или побочные продукты, содержащие в биологическими процессами или изменения биосебе меченные технецием биологически активные распределения в радиофармацевтике Поэтому молекулы без вспомогательного лиганда AL2, или радиофармацевтики с х равным 2 требуют больбез вспомогательного лиганда AL1 шей концентрации реагентов по Формуле 2, соВосстанавливающий агент не обязательно держащие в себе часть биологически активной может быть использован для синтеза радиофармолекулы будут разведены или очищены после мацевтиков по формуле 1 Подходящие восстасинтеза во избежание таких побочных эффектов навливающие агенты включают в себя соли, содержащие двухвалентное олово, дитионитовые Свойства и количество применяемых вспомоили бисульфитные соли, орогидридные соли, гательных лигандов AL1 и AL2 будут определять формамидносульфиновую кислоту, в которых созначения изменений у и 2 Значения у могут быть ли находятся в любой фармацевтически приемцелым числом от 0 до 3, в то время как значение г лемой форме Предпочтительным восстанавлиможет быть целым числом от 1 до 4 В сочетании, вающим агентом является соль, содержащая значения у и г будут результировать в техниции двухвалентное олово Применение восстанавлисферу взаимодействия, которая вырабатывает по вающего агента необязательно, так как вспомогакрайней мере пять и не белее чем семь донорских тельный лиганд AL2 может также служить для атомов, предпочтительно шесть донорских атовосстановления Тс-99т-пертехнетата Количество мов Для монозубчатых фосфиноб или арсинов из используемого восстанавливающего агента может формулы A9, z может быть целым числом от 1 до иметь значения от 0 001мг до 10мг, но более 4, для двозубчатых Фосфинов или арсинов из 1 11 предпочтительно от 0 005мг до 1 мг формулы А -А , 2 может быть либо 1 либо 2 Предпочтительной комбинацией для монозубчаКомплекты в соответствии с настоящим изотых фосфиноб или арсинов является у равным 1 бретением содержат в себе стерильную, непироили 2 H Z равным 1 Предпочтительной комбинагенную смесь реагентов по Формуле 2, вспомогацией для двозубчатых Фосфинов или арсинов явтельный лиганд AL1, вспомогательный лиганд AL2 ляется у равным 0 или 1 H Z равным 1 или 2 и необязательно восстанавливающий агент Предпочтительно, такие комплекты содержат в Радиофармацевтики, вводятся внутривенно, себе лиофилизированную смесь из предопредеобычно в солевом растворе, в дозе от 1 до 100 ленного количества реагента по Формуле 2, преmCi на 70кг массы тела или более предпочтительдопределенного количества вспомогательного но в дозе от 5 до 50 mCi, Отображение произволиганда AL1, предопределенного количества дится с применением известных процедур вспомогательного лиганда AL2, и необязательно Примеры предопределенного количества восстанавливаюМатериалы, применяемые для синтеза ращего агента Эти комплекты могут также не обязадиофармацевтиков настоящего изобретения и тельно включать в себя объемный агент или лиоописанные в следующих примерах, были получефилизированную добавку или буфер Перечень ны следующим образом Реагенты по Формуле 2 приемлемых объемных агентов или лиофилизибыли синтезированы как описано в находящейся в рованных добавок и перечень приемлемых буфепроцессе совместного рассмотрения U S N ров могут быть найдены в United States Pharma08/218,861 (эквивалент WO 94/22494) Вспомогаcopeia тельные лиганды трицин и Койевая кислота были 44 43 56127 получены от фирм Research Orgamcs Inc и Aldnch Синтез был выполнен как описано в Примере Chemical Co , сответственно Фосфины были син2, замещением TPPMS как солиганда фосфина тезированы как описано выше, исключая Аналитические и выходные значения приведены в три(гидроксипропил) фосфин, который был полуТаблице 1 чен от фирмы Cytec Canada Limited и Пример 4 99т три(карбоксиэтил)фосфин, который был получен Синтез Тс(трицин)(ТРЕРТЗ)-Цикло(ОЛ/а1от Фирмы Aldnch Chemical Co Деионизированная NMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHO-HHnoTHHHn-5вода была получена от фирмы Milli-Q Uater SysАса)) tem и имела качество больше 18 МегаОм ТехнеВ 10см куб, емкость было добавлено 40мг 99т ций-99т - пертехнетат ( Тс04-) был получен от Трицина, растворенного в 0 5мЛ Н2О, 5мкг XV-120, 9 m 99m DuPont Pharma "Mo/ Tc генератора Гидрат растворенного в ЮОмкЛ Н2О, 50 mCi Tc0 4 -, двухлористого олова был получен от Фирмы Alрастворенного в 0 5мЛ 0 97 солевого раствора, dnch Chemical Co D-Phe(OMe) был получен от 1 0мг TPEPTS, растворенного в 0 2мЛ Н2О и 20мкг фирмы Bahem Bioscience Inc SnCI2-2H2O, растворенного в 0 1N НСІ, Обший объем составил 1 4мЛ Показатель кислотности Применяемые сокращения был доведен до 7, с применением 1N NaOH РасTPPTS Три(3-сульфонатофенил)фосфин, натвор был нагрет до 80 градусов по Цельсию за 30 триевая соль, минут и затем был проанализирован HPLC СпосоTPPDS Би(3ба 1 и ITLC Способа 1 Аналитические и выходные сульфонатофенил)фенилфосфин, натриевая значения приведены в Таблице 1 соль, TPPMS (3Пример 5 99т сульфонатофенил)дифенилфосфин, натриевая Тс(трицин)(ТРРРТЗ)-Цикло(ОЛ/а1-ММеАгдсоль, С1у-А5р-МатЬ(гидрэзино-нилотинил-5-Аса)) TPEPTS Три(2-(рСинтез был выполнен как описано в примере 4, замещением TPPPTS как солиганда фосфина сульфонатофенил)этил)фосфин, натриевая соль, Аналитические и выходные значения приведены в TPPPTS Три(3-(рТаблице 1 сульфонатофенил)пропил)фосфин, натриевая соль, Пример 6 99т ТНРР Три(3-гидроксипропил)фосфин, Тс(трицин)(ОРРЕТЗ)-Цикло(ОЛ/а1-ММеАгдС1у-А5р-МатЬ(гидрэзино-нилотинил-5-Аса)) ТСЕР Три(2-карбоксиэтил) фосфин, DPPETS 1,2-Би[би(3В чистую 10см куб, емкость было добавлено сульфонатофенил)фосфино]этан, натриевая соль, 40мг трицина, растворенного в 0 7мЛ деионизированной Н2О, 5мкг ^Kno(D-Val-NMeArg-Gly-AspHPLC жидкостная хроматография высокого МатЬ(гидрэзино-нилотинил-5-Аса)), растворенноразрешения, го в Н2О, 20 mCi 99m Tc04, растворенного в солеITLC жидкостная хроматография интенсивного вом растворе и 20мкг SnCI2-2 H2O, раствореного в очищения Пример 1 0 1N HCI Общий реагирующий объем был 1 99т Синтез Тс(трицин)(ТРРТЗ)-Цикло(ОЛ/а11 5мЛ Раствор был выдержан 5 минут при ком|\1МеАгд-С1у-Аэр-МатЬ(гидрэзино-нилотинил-5натной температуре, затем было добавлено 1мг Аса)) DPPETS, растворенного в Н2О Показатель кислотности рН раствора был доведен до 4 и затем В чистую 10см куб емкость добавляли 40мг раствор был нагрет до 80 градусов по Цельсию за трицина, растворенного в 0 7мЛ деионизирован20 минут Полученный раствор был проанализиной Н2О, 5мкг L4Hmo(D-Val-NMeArg-Gly-Aspрован HPLC Способа 1 и ITLC Способа 1 АналиМатЬ(гидрэзино-нилотинил-5-Аса)), раствореннотические и выходные значения приведены в Табго в НгО, 20 mCi 99m Tc04 - в солевом растворе, 1мг лице 1, TPPTS, растворенного в Н2О и 20мкг SnCI2 • 2 Н2О, растворенного в 0 1N HCI Показатель кислотноПример 7 99т сти рН раствора доводили до 4 с применением 1N Синтез Тс(трицин)(ТНРР)-Цикло(ОЛ/а1HCI Раствор был нагрет до 50 градусов по ЦельNMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHO-HHnoTHHHn-5сию в течение 30 минут и затем проанализировн Аса)) по HPLC Способа 1 и ITLC Способа 1 АналитичеРеагент был синтезирован в два этапа, на ские и выходные значения приведены в Таблице первом образованием реагента 9тТс(трицин)1 ^Kno(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHOнилотинил-5-Аса)) и затем его реакцией с ТНРР Пример 2 99m Этап 1 Синтез 99тТс(трицин)-Цикло(О-\/а1Синтез Tc(TpH4HH)(TPPDS)-L4Hmo(D-ValNMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHO-HHnoTHHHn-5NMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHO-HHnoTHHHn-5Аса)) Аса)) В 10мЛ емкость было добавлено 0 ЗмЛ Синтез был выполнен как описано в Примере 99т Тс04 (100 mCi/mL), растворенного в солевом 1, замещением TPPDS как солиганда фосфина и растворе, а затем Юмкг Цикло(О-\/аІ-І\ІМеАгд-СІунагреванием до 80 градусов по Цельсию за 30 Азр-МатЬ(гидрззино-нилотинил-5-Аса)), раствоминут Аналитические и выходные значения приренного в солевом растворе, 20мг трицина, расведены в Таблице 1 творенного в воде с показателем кислотности рН Пример 3 99т равным 7 и 20мкг SnCI2- 2 Н2О, растворенного в Синтез Тс(трицин)(ТРРМЗ)-Цикло(ОЛ/а11N НС Далее раствор был оставлен при комнатNMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHO-HHnoTHHHn-5ной температуре на 15 - 20 минут и затем был Аса)) 46 45 56127 проанализирован по HPLC Способа 1 и ITLC СпоМатр(гидразино-никотинил-5-Аса) Продукт хасоба 1 Комплекс был образован с 90-95Х выхорактеризовался временем сохранения от 17 8 до дом 18,0 минут (HPLC Способ 1) и был образован с 85% выходом Этап 2 Реакция с ТНРР К упомянутому выше реагирующему раствору Очистка было добавлено 5мг ТНРР, растворенного в солеКак правило, составы, произведенные спосовом растворе Смесь была нагрета до 50 градусов бами, описанными здесь, являются чистыми, как по Цельсию за 15 - 20 минут Полученный раствор показывают аналитические способы, описанные был проанализирован по HPLC Способа 1 и ITLC ниже Однако, если требуется повышенная чистоСпособа 1 Аналитические и выходные значения та, составы, произведенные здесь, могут быть приведены в Таблице 1 дальше очищены HPLC, отбором состава как это следует из HPLC колонки, используя Способ 1, Пример 8 99т приведенный ниже Летучие вещества затем исСинтез Тс(трицин)(ТСЕР)-Цикло(ОЛ/а1паряются и осадок превращается в 27 трицин в |\1МеАгд-С1у-Аэр-МатЬ(гидрэзино-нилотинил-5солевом растворе Аса)) Реагент был синтезирован в два этапа, на Аналитические способы 9т первом образованием реагента Тс(трицин)HPLC Способ 1 L4Hmo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHOТрубка Vydac, C18, 250мм к 4 6мм, 300 А° нилотинил-5-Аса)) и затем реакцией с ТСЕР размер кэпиляра Этап 1 Синтез 99тТс(трицин)-Цикло(О-\/а1Струя 1 ОмЛ/мин NMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHO-HHnoTHHHn-5Растворитель А ЮмЛ монофосфата натрия, Аса)) рН = 6 0 В ЮмЛ емкость было добавлено 40мг трициРастворитель В 100% ацетонитрил Градиент на, растворенного в 0 5мЛ НгО, 5мкг Цикло(Ь-\/аІ0% В 30% В 75% В 0% В NMeArg-Gly-Asp-Mamb(rHflp33HHO-HHnoTHHHn-5Омин 15мин 25мин ЗОмин Аса)), растворенного в ЮОмкЛ воды, 0 5мЛ Направление Nal проба 99т Тс04 (100 mCi/mL), растворенного в солевом HPLC Способ 2 растворе и 20мкг SnCb-2 H2O, раствореного в 1N Трубка Zorbax-Rx, C18, 250мм х 4 6мм HCI Общий объем реагирующего раствора был 1 Струя 1 ОмЛ/мин 1 5мЛ Далее раствор был оставлен при комнатРастворитель А 95% 5мМ тетрабутиламмоной температуре на 15 - 20 минут и затем проананий ион, ЗОмМ фосфат, рН = 3 7, 5% ацетонитрил лизирован по HPLC Способа 1 и ITLC Способа 1 Растворитель В 20% раствор Растворителя А Коммплекс был образован с 90 - 95% выходом в ацетонитриле Градиент Этап 2 Реакция с ТСЕР К упомянутому выше 0% В 10% В 40% В 60% В 100% В реагирующему раствору было добавлено 1,0мг Омин 20мин ЗОмин 35мин 40мин ТСЕР, растворенного в 0,2мЛ воды Показатель Направление Nal проба кислотности рН был доведен до 4 с применением ITLC Способ 1 1N HCI Смесь была нагрета до температуры 50 Gelman ITLC-SG strips, 1см к 7 5см, доведенградусов по Цельсию за 15 - 20 минут Полученные в 1 1 ацетон солевой раствор (0 9%) ный раствор был проанализирован HPLC Способа 1 и ITLC Способа 1, Аналитические и выходные Таблица 1 значения приведены в Таблице 1 (Продукт существовал как две растворимые изомерические Аналитические и выходные значения для 99тТс формы) Реагентов Пример 9 99т Синтез Тс(Кой левая кислота)Л~РРТЗ)HPLC Способ 1 Время сохранения % Выхода Цикло(О-\/а1-1\1МеАгд-С1у-А5р-МатЬ(гидрэзино(мин) нилотинил-5-Аса)) Пример 1 104 95 Синтез был выполнен как описано в Примере Пример 2 128 93 1, замещением Койевой кислоты (30мг) для триПример 3 159 93 цинэ Аналиические и выходные значения привеПример 4 10,0 70 дены в Таблице 1 Пример 5 126 83 Пример 10 Пример 6 96 88 99т Синтез Тс(трицин)(ТРРТЗ)(ГидразиноПример 7 123 92 никотинил-О-Рпе(ОМе)) Пример 8 8 7, 9 2 70 Этап 1 Синтез 2-Гидразино-никотинил-ОПример 9 93 80 Рпе(ОМе) Синтез был выполнен как описано в находящейся в процессе одновременного расЗначения, приведенные в Таблице 1 были посмотрения U S N , Примера 3, замещением Dлучены с использованием HPLC Способ 1 Для Рпе(ОМе) для Цикпор- Val-NMeArg-Gly-Aspбольшинства этих примеров приведено одно вреMamb-5-Aca) мя сохранения Две особенности, которые содерЭтап 2 Синтез жат в себе эти радиофармацевтики, обычно, не 99т Тс(трицин)(ТРРТЗ)(Гидразино-никотинил-Ополностью решаются этим HPLC способом ТиРпе(ОМе) Синтез был выполнен как описано в пичным является выступ на главной вершине Примере 1, замещением 2-гидразино-никотинилИспользование D-Phe(OMe) для ^Kno(D-Val-NMeArg-Gly-Asp 48 47 56127 Радиофармацевтики, представленные здесь, Для определения артериального давления левая пригодны как отображающие агенты для диагносонная артерия была канюлирована с заполненстики сердечнососудистых расстройств, таких как ным солью полиэтиленовым катетером (РЕ-240) и тромбозмболическая болезнь или атеросклероз, присоединена к датчику давления Статхайма инфекционная болезнь и рак Радиофармацевтики (P231D, Oxnard.CA) Значение артериального кросодержат в себе связанные Фосфин или арсин, вяного давления определялось через демпфиромеченные технецием-99т гидразино или диазенивание пульсирующего сигнала давления Серцедо, модифицированные биологически активные биение контролировалось с использованием молекулы, которые избирательно накапливаются кардиотахометра (Biotach, Grass Qumcy, MA), зав очагах болезней и, таким образом, далее отопускаемого из отведения II электрокардиограммы, бражают определенное место при применении генерованием показаний лимба Яремная вена гамма сцинтографа Комплексы, описанные в была канюлирована (РЕ-240) для приема лекарстПримерах 1-3, были оценены для потенциального ва Обе бедренные артерии и бедренные вены клинического применения как радиофармацевтики были обработаны силиконом (Sigmacote, Sigma для диагностики тромбоэмболической болезни Chemical Co St Louis, WO), солевой раствор попутем изучения степеней отображения на Модели давался полиэтиленовой трубкой (РЕ-200) и сос глубокими тромбами вены на собаках Скорости единялся с 5см секцией обработанной силиконом очистки крови для комплексов были определены трубки (ЗУ-240) в Форме экстра-корпорального на модели артериовенозного шунта Указанные артеро-венозного шунта (A-V) Проходимость шунстепени отображения показали, что радиофармата контролировалась с использованием Допплецевтики, представленные здесь применимы для ровской системы (модель VF-1, Crystal Biotech Inc, отображения тромбов Hopkmton, VA) и зонда (2 - 2 3мм, Titromcs Med Inst, Iowa City, IA), расположенного ближе к ценМодель глубокого венозного тромба на собатру участка шунта Все параметры контролироваках Эта модель объединяет три этапа (состояние лись одновременно на полиграфическом регистгиперкоагуляции, период стаза (застоя) и сужение раторе (модель 7D Grass) на бумаге со скоростью просвета сосуда), необходимые для формироваЮмм/мин или 25мм/мин ния венозного фибриножирового активно растущего тромба Процедура была следующей взросПо окончании 15мин постхирургического пелые дворняжки обеих полов (9 - 13кг) были риода стабилизации обтурирующий тромб был анестезированы пентобарбилом натрия (35мг/кг образован введением тромбообразующей поверхвнутривенно) и вентилировались комнатным возности (4-0 плетеная шелковая нить, 5см длины, духом через эндо-трахейную трубку Ethicon Inc , Somerville, NJ) в шунт, в то время как (12качков/мин,25мЛ/кг) Для определения артеридругой шунт служил как контрольный Два послеального давления правая бедренная артерия быдовательных одночасовых периода шунтирования ла канюлирована с заполненным солью полиэтибыли проведены с приемом тест агента, как за леновым катетором (РЕ-240) и присоединена к 5мин до начала, так и через 5мин после введения датчику давления Стэтхама (P231D, Oxnard.CA) тромбооб-разующей поверхности В конце каждого Главное артериальное кровяное давление опреодночасового периода шунтирования нить остоделялось через демпфирование пульсирующего рожно извлекалась, взвешивалась и определялся сигнала давления, Серцебиение контролировапроцент отклонения от контрольной Вес тромба лось с применением кардиотахометра (Biotach, определялся вычитанием веса шелковой нити, до Grass Qumcy, MA), запускаемого из отведения II помещения из общего веса шелковой нити, удаэлектрокардиограммы, генерированием показаний ленной из шунта Артериальная кровь предварилимба Правая бедренная вена была канюлировательно отводилась к первому шунту, и с этого на (РЕ-240) для приема лекарств Сегменты обеих времени, через каждые 30 минут для определения яремных вен длиной 5см были изолированы, осчистоты крови, полнокровной агрегации коллагенвобождены от повязки и перевязаны шелковой индуцированного тромбоцита, дегрануляции ниткой Микротермисторный зонд был помещен в тромбино-индуцированного тромбоцита (сбрасысосуд, который служил для косвенного измерения вание интенсивности передачи тромбоцита), вревенозного потока Баллонный эмболектомический мени протромбина и подсчетом тромбоцита Закатетер был применен для провоцирования 15мин меры кровоизлияния также выполнялись с 30 периода стаза, в течение которого время гиперминутными интервалами коагуляционного состояния затем было вызвано Результаты применением 5 U тромбина (American Diagnostics, Результаты степеней отображения, выполGreenwich CT) введением в закупоренный сегненные на радиофармацевтиках Примеров 1 и 2 мент Пятнадцать минут спустя по/гок был восстаприведены на Фиг/2 и Тс-99т-альбумина, отрицановлен выпусканием воздуха из баллона Радиотельный контроль Верхний график показывает Фармацевтик был введен в течение первых отношение тромб/кровь, нижний график показыва5 минут противотечения и скорость объединения ет отношение тромб/мышца, полученные из отоконтролировалась с применением гамма сцинтображений извлечением адекватных областей, графа представляющих интерес и сравниванием количества отсчетов в каждой области Представленные Модель артериовенозного шунта Взрослые значения отображений определялись через 15, 60 дворняжки обеих полов (9 - 13кг) были анестезии 120 минут после окончания инфузии составов рованы петобарбилом натрия (35мг/кг, внутривенДаже раньше чем через 15минут три радиофарно) и вентилировались комнатным воздухом через мацевтика имели отношение выше чем отрицаэндотрахейную трубку (12качков/мин, 25мЛ/кг) 50 49 56127 тельный контроль, различия появились между 60 го давления определялась через демпфирование 120 минутами пульсирующего сигнала давления Серцебиение контролировалось с использованием кардиотахоКомплексы, в которых биологически активные метра, запускаемого из отведения II электрокармолекулы Q являются хемотактичными пептидами диограммы, генерованием показаний лимба могут быть рекомендованы для потенциального Яремная вена была канюлирована для приема клинического применения, как радиофзрмацевтилекарств Все параметры наблюдались одновреки для диагностики инфекций, выполнением отоменно на полиграфическом регистраторе бражающих стадий в модели ограничения распространения инфекции на кроликах По окончании 15-ти минутного постнирургического стабилизационного периода был введен Модель ограничения распространения инфекагент за 1 - 5 минут (1 - 20 mCi) Определение скоции на кроликах Применяя асептическую технолорости внутреннего объединения в воспалительгию, взрослые кролики обеих полов (2 - Зкг) были ном очаге было закончено с использованием сеаннестезированы Кетамин/ксилазином рии сцинтограмм, полученных через 0 - 3 и 18 - 24 (15/1 5мг/кг, внутривенно) через маргинальную часа после лечения Отображения были получены вену уха для текущего времени с 5 минутными наблюдеКаждому животному было введено 1мЛ сусниями Для характеристики локализации пептида пензии 2 х 10Е9 инфекции Коли в заднюю мышцу область интересуемых анализов была получена бедра, В подходящее указанное время 18-48 часравнением инфицированного бедра с нормальсов спустя каждое животное было аннестезированой контрольной мышцей в одно и то же время но пентобарбилом натрия (35мг/кг, внутривенно) Артериальная кровь была предварительно отвеЗатем была выполнена трахеотомия и животные дена для приема и с этого времени, через каждые вентилировались комнатным воздухом с примене30 минут определялась чистота крови, гематолонием распиратора Для определения артериальгический показатель и деятельность белых кровяного давления левая сонная артерия была канюных клеток В завершение протокола, животное лирована с заполненным солевым раствором было умертвлено и биораспределение состава полиэтиленовым катетером и присоединена к датопределялось по надежному гамма отсчету чику давления Величина артериального кровяно Время (минуты) HPLC хрочатограммя Примера 1 данного применения, использующего Способ I О.о І.а )і.