Спосіб отримання 3-вінілцефалоспоринів чи їх фармацевтично припустимих солей

Способ получения 3-винилпефалоспоринов общей формулы I S где аминотиазолил, возможно замещенный хлором* аминотиадиазолил, аминооксадиаэолил, аминопиридил, аминопиримидині-ш, аминотетразолил, ациламинотиазолил, возможно замещенный или мых С, ~С4-алкил; карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруп метилен,который можетиметь заместитель»выбранньй из группы,включающей амино-, ацкламино-, окси-оксои группу формулы ~N - OR 4 , в виде син-изомера, где R^ - атом водорода, С$—С^циклоалкенил, С 2 -С 4 -алкинил,С^-С4-алкенил,замещенный карбоксигруппой или зтерифицированной карбоксигруппой С 2 -С 4 -алкенил, С^-С^-алкил или С^-С^-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицировакнуго карбоксигруппу, амино-у ацил•амино-,, циане-, фосфоно-, 0,0'-ди(С1-С4-элкил) фосфокогруппу и пиридил, их фармацевтически приемлесолей, о т л и ч а ю щ и й с я Q 1186087 тем, лы II что соединение общей форму где R 2 имеет указанные значения, или его реакционноспособноє производное по аминогруппе, или его соль, вводят в реакцию с соединением общей формулы III R 1 - А - СООН , где Rj и А имеют указанные значения» или с его реакционноспособным производным по карбоксигруппе, или с его солью в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этнленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором R - ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, диСС^-С^-алклл)аминометиленаминотиадназолил, диСС^-С ;-алкил) аминометилеиаминооксадиазолил, ациламинопиридил, тритиламннотиадиазолил или тритиламинотетразолил, отщепляют аминозащищающую группу с получением соединения формулы.I в котором R - аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, амннооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловьй эфир, или их смеси, и/или в, соединении формулы Т, в котором R 2 - этерифицированная карбоксигруппа, отщепляют сложиоэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором R2 - карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксаи, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или соединение формулы І, в котором R2 карбоксигруппа, подвергают этерифи кации с получением соединения формулы I, в котором R2 - этерифицированная карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол, или их'смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы = N - 0R 4 , в виде син-изомера, где R + -C 7 -C fi -алкил, замещенный этерифицированной карбоксиі группой или 0,0 -ди(С1-С4_-алкил)фосфоногруппой, или С^-С^-алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещен= ный группой формулы N - 0R 4 , в виде син-изомера, где R^-C^-C^-алкил, за/Мещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой, или С^-С^-алкенил, замещенный карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы 1, в котором этерифицированная карбоксигруппа R^ является С -С^-алкоксикарбонилом, замещенным ациламиногруппой и этернфицированной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы Ij в котором этерифицированная карбок-Ст-алкоксисигруппа R, является карбонилом, замещенным амино- и карбокснгруппами, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N—диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы r N - 0R 4 , в виде син-изомера, где R 4 представляет собой С 1 -С 6 -алкоксикарбонил -С, -С^-алкил, замещенный ациламиногруппой и этериФицированной карбоксигруппой или С 1 -С 6 -алкилом, замещенным ациламино- и этерифицированной карбоксигруппами, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы P N - OR^, в виде син 11860R7 А - метилен, который может изомера, где Ri,- С, ~CS. - алкокси, иметь заместитель, выбранкарбонил -С, -С t алкил, замещенный ный из группы, включающей аминогруппой и карбоксигруппой, или амино-, ациламино-, окси-, С^-С4-алкил, замещенньїй амино.:- оксо- и группу формулы группой и карбоксигруппой, в , rN - OR4, в виде син-изо"инертном в условиях реакции раство; мера, где R 4 - атом водорителе, таком как вода,.метанол, рода, Су-С^-алкил, С^-С^этанол, пропанол, трет-бутиловый алкенил или Сд-С^-алкинил. спирт, тетрагидрофуран", NjN-диметил08.02.80 при R 1 -аминотиазолил,' формамид, диоксан, метиленхлорид» ациламинотиазолил или группа формулы хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I t в котором А - метилен, замещенный группой формулы ^N-OR^, в виде син-изомера, где R 4 - С 7-С ^-алкил, замещенный карбоксигруппой где R 3 - С,-С4-алкил; или фосфоногруппой, или С,-С 4 ~алR 2 - карбоксигруппа или этерифи- ' кенил, замещенный карбоксигруппой, цированная карбоксигруппа; подвергают этерификации с получениА - метилен, замещенный группой ем соединения формулы І, в котором формулы =N - 0R 4 в виде синА - метилен, замещенный группой изомера, где R^ - С 1 ~С С -алформулы ~N-OR4, в виде син-изомера, кил, замещенный карбоксигде R 4 - Сf—С^-алкил, замещенный группой или этерифицировакэтерифицированнои карбоксигруппой ной карбоксигруппой. или 0,0'-ди(С1-С4-алкил) фосфоно21.04.80 при R 1 - амино-1,2,4группой, или С 2 ~С -алкенил, замещеноксадиазолил или ди(С 1 -С 6 -алкнл)аминый этерифицированнои карбоксигрупнометиленамино-1,2,4-оксадиазолил; пой, в инертном в условиях реакции R 2 - карбоксигруппа или этерифицирастворителе, таком как N,N-диметилрованная карбоксигруппа; А - метилен, формамид, тетрагидрофуран', диоксан, который может иметь заместитель, метанол, этанол, или их смеси, и/или выбранный из группы, состоящей из в соединении формулы I, в котором амино-, ациламино, окси-, оксо- и А - метилен, замещенньїй ациламиногруппы формулы -К - 0R 4 , в виде сингруппой, отщепляют ацильную часть с изомера, где R 4 - атом водорода, получением соединения формулы I, С^-С4-алкенил, С 2 -С 4 -алкинил или в котором А - метилен, замещенный С^-С^-алкил, который может быть замеаминогруппой, в инертном в условиях щен одним или двумя заместителями, реакции растворителе, таком как вовыбранными из карбоксигруппы, этеркда, метанол, этанол, пропанол, фицированной карбоксигруппы, амино-, трет-бутиловый спирт, тетрагидроациламиногруппы или пиридила; или фуран, N,N-диметилформамид, диоксан, R1 аминотиазолил, ациламинотиазолил метиленхлорид, хлороформ, диэтило~ 1 вый эфир, или их смеси, и выделяют или группа формулы целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. где R 3 - С, -С,,-алкил; ' ' Приоритет по признакам; R 2 - карбоксигруппа ЇІЛИ этерифицированная карбоксигруппа; 19.11.79 при R 1 - аминотиазолил, * А - метилен, замещенный группой ациламинотиазолил или группа форформулы r N - 0R 4 , в виде мулы • •>' син-изомера, где R-C алкил, замещенный двумя заместителями^ выбранными из карбоксигруппы, этерифицированнои карбоксигруппы, где R, - С^С^-алкил; амкно- и ациламиногруппы R^ - карбоксигруппа или этериили С.-С, -алкил, замещенный фицированная карбоксигрупПИрИДЇІЛОМ . па: f t I 1186087 14.07.80 при R - аминотиазогіил, замещенный хлором, аминотиадиазолил, амннооксадиазолил, кроме амино-1» 2,4-оксадиаэолила, аминопиридил, аминопиримидинил, ациламинотиазолил, замещенный хлором, ди(С Г ДЄ 0) - аминотиазолил, возможно замещенный хлором, аминотиадиазолил, аминооксадиазолил, аминопиридил, аминопиримидинил, аминотетразолил, ациламинотиаз олил, возможно замещенный хлором, ДИЇСП,-Сt алкил)аминометиленаминотиадиазолил, ди(С 1 -С 6 -алкил) П86087 аминометиленаминоокеадиазолил, ациламинопиридил, тритиламинотиадиаэолил,.; тритиламинотетразолил или группа формулы где R, - С 1 -С + -алкил; R2 - карбоксигруппа или этерифицированная карбоксигруппа; А - метилен, который может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей амино-, ациламино, окси-, оксо- и группу формулы •t - 0R 4 , в виде син-изо^J мера, где R 4 - атом водорода, Сг-~С, -циклоалкенил, С^-С4-алкинил, С^-С4 -алкенил, замещенный карбоксигруппой или этерифицированной карбоксигруппой С 2 ~ С + алкенил, С,,-С6-алкил или 1 ' С,-Сt-алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей карбоксигруппу, этерифицированную карбоксигруппу, амино-, ациламино-, циано-, фосфоно-, 0,0'-дк (С,-С4-алкил) фосфоногруппу и пиридкл, 20 25 или их фармацевтически приемлемых солей, заключающимся в том, что соединение формулы , ? ,f 40 где R, имеет указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, вводят в реакцию с соединением формулы 45 Кл - А - СООН, (III) су где R 1 и А имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксигрушіе, или с его солью в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода., ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-nn метилформамид, пиридин, гексаметилфосфорамид, или их смеси, и в случае необходимости в соединении формулы I, в котором R^ - ациламинотиазолил, возможно замещенный хлором, ди(С^-С/-алкил) аминометиленаминотиадиазолил, ди(С, -С, -алкил) аминометиленамннооксадиазолил, ацил^ аминопиридил, тритиламинотиадиазолил или тритиламинотетразолил, отщепляют аміінозащищающую группу ' получес нием соединения формулы І, в котором R - аминотиазолил; возможно замещенный хлором, аминотиадиазолші, аминооксадиазолил, аминопиридил или аминотетразолил, в инертном в условиях резкции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофурдн, N,N-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или их смеси, и/или в соединении формулы І, в котором R 2 этерифицированная карбоксигруппа, отп(епляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы Т, в котором R. - карбоксигруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофураи, N, N-диметилформамид, диоксан> метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или соединение формулы I, в котором R^ - карбоксигруппа, подвергают этерифнкации с получением соединения формулы Ї , з котором R 2 . этерифицированная карбокеттгруппа, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как М,?$-диметипфосмамид, тетрагидрофуран; диоксаи, метанол,, этанол, или их смеси и/или в соединении формулы І, в котором А - метилен9 замещенный группой формулы -N - OR^, в виде син-изомера, где R, - С,-С6-алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0 -ди(С 1 ~С 4 - алкил)фосфоногруппой, или С г -С 4 ~алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, отщепляют сложноэфирную часть с получением соединения формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы-^'N - 0R 4 , в виде син-изомера, где R 4 ~ ^л~^і,~ алкил^ замещенный карбоксигрулпой И Ш Ї фосфоногруппой, или С г -С^-алкенил, замещенный карбоксигруппой, в 186087 инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, М,М-диметилформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, її/или в соединении формулы I, в котором этерифицированная * карбоксигруппа R 2 является Cj-C,10 алкокспкарбонилом, замещенным ациламиногруппой и этерифицнрованной карбоксигруппой, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы І, в котором этерифицированная карЬоксигруппа R z 15 явіяется С1-С^-алкоксикарбонилом, замещенным, амино-и карбоксигруппами, в инертном в усповиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бути20 ловый спирт, тетрагидрофуран, N,Nдиметплформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы - N - 0R^> в виде син-изомера, где R^ представляет собой С , -С^-алкоксикарбонил . С, - С 6 алкил, замещенный ациламиногруппой и этерифицированной карбоксигруппой или Су -С^-алкилом, замещенным ациламино- и этерифицированной карбоксигруппамн, отщепляют ацильную и сложноэфирную части с получением соединения формулы І, в котором А метилен, замещенный группой формулы 35 ~Й - 0R 4 , в виде син-изомера, где R, - С.-С,-алкоксикарбонил - С.-С, алкил, замещенный аминогруппой и карбоксигруппой, или С1-С/-алкил, замещенный аминогруппой и карбокси- 4Q группой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, N,N-диметнлформамид, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и/или в соединении формулы І, в котором А метилен, замещенный группой форму50 ,лы =N - OR,, в виде син-изомера, где К 4-~ С .,-С^-алкші, замещенный карбоксигруппой или фосфоногруппой", или С2~Сл''алкенил, замещенный карбоксигруппой, подвергают этерификации с получением соединения форму55 лы I, в котором А - метилен, замещенный группой формулы - N - OR4, ^ в виде син-иэомера, где R ^ C ^ - C , \ алкил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой или 0,0'-ди(ЦС^-алкил) фо*^оногруппой, или С 2 ~ С 4 алкенил, замещенный этерифицированной карбоксигруппой, в инертном в условиях реакции растворителе, таком как Н,Ы-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или их смеси, и/или в Соединении формулы I, в котором А - метилен, замещенный ациламиногруппой, отщепляют ацильную часть с получением соединения формулы І, в котором А - метилеи-, замещенный аминогруппой, в инертном в условиях реакции растворителе , таком как вода, метанол, этанол, пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, Ы,М-диметилформамид, диоксан,, метиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или их смеси, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Антимикробную активность in vitro соединений: 7-[2-(3-метансульфонамидофенил)-Бглицинамидо]-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота - соединение А; 7-[2-С 2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо ]З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение В; 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)гликоламидо] З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение С; 7- [2-(2-формамидотиазол-5-ил)ацетамидо]-З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение D; 7-[2-(2-аминотиазол-6-ил)ацетамидо]3—винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение Е; 7-[2-(2-метансульфонамидотиазол-5ил)ацетамидо]-3-винил-3-цефем-4-карбоновая кислота - соединение F; 7- [2-(2-гуанидинотиазол-4-ил)ацетамидо З-З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение G, * 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо] З-винил-З-цефем-4-карбоновая кислота - соединение Н; 7- [2-( 2-аминотиазол-4-ил) -2 -метоксииминоацетамидо]-3-винил-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер) соединение I; 7- [2-( 2-аминотиазОЛ-4-ІІЛ) -2-этоксииминоацетамидо]-3-виинл-3-цефем-4карбоновая кислота (син-изомер) соединение J; 7 ї186087 7-£2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-гексилоксииминоацетамидо^-З-винил-З-цефемл 4-карбоновая кислота (син-изомер) соединение К; Е 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2~(Ъ-25 амино-г-карбоксиэтоксикарбонилV метоксиимино)ацетамидо]~3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (синG изомер) - соединение L; 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-карбокси- 10 Н метЬксиимйноацетамидо}-3-винил-3цефем-4-карбоновая кислота (синJ изомер) - соединение М; 7-[2-(2-амнно-5-Улортиазол-4-ил)-2К карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-315 винил-З-цефем-4-карбоновая кислота (син-изомер) - соединение N; 7-£2-(2-амиіютиазол~4~ил)-2-(транс3-карбоксиаллилоксиимино)ацетамидо]Соединение З-винил-З-цефем-4-карбоновая кисло- 20 та (син-изомер) - соединение О; 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(3-карбоксипропоксиимино)-ацетамидо]-3винил-З-цефем-4-карбоновая кислота I (син-изомер) - соединение Р- опре25 деляли методом двукратного разбавлеL ния на агаровой пластине. 8 Продолжение табл.! 3 2 0,78 0.05 1,56 0.39 0,39 0,10 0,78 0,39 1,56 0.78 1,56 0,78 . Т а б л и ц а Proteus ілігаЬіtis \ 2 Proteus mirabi?is 18 0,05