Спосіб лікування когнітивних розладів у хворих на шизофренію

Реферат: Цей винахід належить до способів лікування когнітивної дисфункції і поліпшення когнітивного функціонування, що передбачають введення транс-4-((1R,3S)-6-xлop-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2триметилпіперазину або його фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, хворому на шизофренію. UA 101189 C2 (12) UA 101189 C2 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід відноситься до застосування транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)1,2,2-триметилпіперазину для поліпшення пізнавальної здатності. Крім того, цей винахід відноситься до поліпшеної фармацевтичної композиції, яка містить 4-((1R, 3S)-6-хлор-3феніліндан-1-іл)-1,2,2-триметилпіперазин. Попередній рівень техніки Сполука, яка є предметом цього винаходу (сполука I, транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан1-іл)-1,2,2-триметилпіперазин), має формулу (I): Міжнародна публікація № WO 2005/016900 розкриває цю сполуку (тобто сполуку I) у вигляді вільної основи і її відповідних сукцинатної і малонатної солей. Повідомляється, що ця сполука має високу афінність відносно рецепторів дофаміну D1 (як антагоніст) і D2 (як антагоніст), рецептора 5-HT2 (як антагоніст) і відносно адреноцепторів α 1. У WO 2005/016900 описано, що ця сполука корисна для лікування декількох захворювань центральної нервової системи, в тому числі психозу, зокрема, шизофренії (позитивних, негативних і/або депресивних симптомів), або інших захворювань, що включають психотичні симптоми, таких як, наприклад, шизофренія, шизофреноформний розлад, шизоафективний розлад, маревний розлад, короткочасний психотичний розлад, колективний психотичний розлад ("божевілля удвох" (folie à deux)), а також інших психотичних розладів або захворювань з психотичними симптомами, наприклад, манії в біполярному захворюванні. У WO 2005/016900 описано також застосування сполуки I для лікування тривожних розладів, афективних розладів, що включають депресію, порушення сну, мігрені, індукованого нейролептиком паркінсонізму або зловживання кокаїном, зловживання нікотином, зловживання алкоголем і інших розладів, пов'язаних із зловживанням психоактивною речовиною, і для підтримки біполярних розладів. Іншими публікаціями, які описують сполуку I і споріднені сполуки, що включають вищеописаний фармакологічний профіль, є EP 638073; Bøgesø K.P. et al. J. Med. Chem., 1995, 38, page 4380-4392; і Bøgesø K.P. "Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3phenylindans and Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-4 (дивіться, наприклад, сполуку 69 в таблиці 3, с. 47 і в таблиці 9A, с. 101). Автори цього винаходу несподівано знайшли, що сполука I, тобто транс-4-((1R, 3S)-6-хлор3-феніліндан-1-іл)-1,2,2-триметилпіперазин, має властивість підсилювати пізнавальну здатність, і, отже, цей винахід спрямований на цей результат і інші важливі результати. Суть винаходу Цей винахід відноситься до способів лікування когнітивної дисфункції, такої як, наприклад, когнітивна дисфункція, що асоціюється з певним захворюванням, які передбачають введення сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки I може бути у формі фармацевтичної композиції. Цей винахід відноситься також до застосування сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для лікування когнітивної дисфункції, такої як когнітивна дисфункція, що асоціюється з певним захворюванням. У наступному аспекті цей винахід відноситься до поліпшеної фармацевтичної композиції, що містить сполуку I, зокрема, корисної для лікування когнітивної дисфункції, що асоціюється з певним захворюванням, таким як шизофренія. Фігури Фіг. 1. Дія сполуки I на щурячій моделі захворювання для шизофренії з когнітивними дефіцитами: виконавче функціонування відповідно до одного з варіантів здійснення цього винаходу. Фіг. 2. Дія сполуки I на щурячій моделі захворювання для шизофренії з когнітивними дефіцитами: зорове навчання і зорова пам'ять (навчання) відповідно до одного з варіантів 1 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення цього винаходу. Фіг. 3. Дія сполуки I на щурячій моделі захворювання для шизофренії з когнітивними дефіцитами: зорове навчання і зорова пам'ять (збереження в пам'яті) відповідно до одного з варіантів здійснення цього винаходу. Фіг. 4. Дія сполуки I на щурячій моделі захворювання для шизофренії з когнітивними дефіцитами: зорове навчання і зорова пам'ять (індекс розрізнення) відповідно до одного з варіантів здійснення цього винаходу. Фіг. 5. Дія сполуки I на щурячій моделі захворювання для шизофренії з когнітивними розладами: зорове навчання і зорова пам'ять (локомоторна активність) відповідно до одного з варіантів здійснення цього винаходу. Фіг. 6. Схема послідовності операцій процесу виготовлення покритих плівкою пігулок і контролювання процесу. Докладний опис винаходу Ослаблені когнітивні процеси (тобто розлад пізнавальної здатності, когнітивний дефіцит, когнітивна дисфункція і тому подібне) можуть виявлятися у декількох груп пацієнтів, наприклад, у шизофренічних, депресивних або психотичних пацієнтів і у пацієнтів з хворобою Паркінсона. Когнітивний розлад включає зниження когнітивних функцій або когнітивних доменів, таких як, наприклад, труднощі, пов'язані з увагою, навчанням, пам'яттю і виконавчою функцією (релевантних реакцій на зовнішні стимули). Когнітивний розлад може також включати: дефіцит уваги, дезорганізоване мислення, повільне мислення, трудність в розумінні, погану концентрацію, розлад в рішенні задач, погану пам'ять, трудність у виразі думок і/або інтеграції думок, відчуттів і поведінки і/або гальмуванні недоречних думок і трудність в уважності і пильності, вербальному навчанні і пам'яті, зоровому навчанні і пам'яті, швидкості переробки інформації в мозку, соціальному пізнанні, аргументації і вирішенні задач, наприклад, у виконавчому функціонуванні. В даний час на ринку відсутні ефективні лікарські засоби для лікування когнітивних розладів, і існує велика необхідність і потреба в лікарських засобах, ефективних для лікування таких розладів. Когнітивні розлади, зокрема розлади в таких сферах, як пам'ять, увага і виконавче функціонування, є головною детермінантою і головним прогнозуючим чинником довгострокової недієздатності у разі шизофренії. На жаль, доступні в даний час антипсихотичні лікарські засоби є відносно неефективними в поліпшенні пізнавальної здатності. Шизофренія характеризується трьома широкими групами типів симптомів, а саме, позитивними симптомами (наприклад, галюцинації), негативними симптомами (наприклад, афективна загальмованість і асоціальна поведінка) і розладами в переробці інформації в мозку і когнітивних функцій (таких як, наприклад, виконавче функціонування, увага і пам'ять). Виконавче функціонування включає такі процеси, як планування, організація, розумова гнучкість і координація завдань, і вважається, що воно є доменом, в якому пацієнти з шизофренією мають найбільші труднощі. Когнітивний дефіцит при шизофренії називають також "когнітивним розладом, що асоціюється з шизофренією" (CIAS). Когнітивний розлад спостерігається у багатьох пацієнтів перед появою психотичних симптомів і/або інших клінічних ознак. Крім того, є тісний зв'язок між когнітивним розладом і функціонуванням в співтоваристві та несприятливим результатом у пацієнтів, і до цих пір не було знайдено ефективного лікування цих симптомів. Ініціатива MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) в США між Національним Інститутом Психічного здоров'я, Каліфорнійським Університетом Лос-Анджелеса і Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів, медикаментів і косметичних засобів США, націлена на досягнення узгодженості відносно природи когнітивних розладів при шизофренії і того, яким чином вони можуть щонайкраще оцінюватися і лікуватися, ідентифікувала сім критичних доменів пізнавальної здатності, що включають робочу пам'ять, увагу і пильність, виконавче функціонування (тобто аргументацію і вирішення задач), вербальне навчання, візуальне навчання, швидкість переробки інформації і соціальне пізнання. Існуючі антипсихотичні засоби в значній мірі лікують позитивні симптоми шизофренії і мають обмежену дію на негативні або когнітивні симптоми. Крім того, багато антипсихотичних засобів, що існують зараз на ринку, навіть провокують індуковані лікарським засобом когнітивні розлади. Таким чином, існує реальна необхідність в розвитку кращих терапій для поліпшення когнітивної дисфункції, що асоціюється з шизофренією. Автори цього винаходу тепер виявили, що транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2триметилпіперазин послаблює розлад пов'язаної з увагою активності, що індукується в тваринній моделі, що свідчить про властивості цієї сполуки підсилювати пізнавальну здатність (дивіться, наприклад, приклад 1 цього опису). Парадигмою установки-зсуву уваги є тваринна модель, яка дозволяє оцінювати виконавчу функцію шляхом зіставлення навчання розрізненню 2 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при інтравимірному зсуві (IDS) з навчанням розрізненню при екстравимірному зсуві (EDS) і є функціонально аналогічною чутливому тесту лобної функції у людей, а саме the Wisconsin Card Sorting Test (WCST), або комп'ютеризованому інтравимірному-екстравимірному тесту. Конкретно, це завдання вимагає, щоб щури вирішували ряд задач на розрізнення шляхом розпізнавання того, який з двох запропонованих горщиків містить харчову винагороду, на основі двох або трьох ознак ("вимірів"), які не є просторовими (запаху, середовище для копання і/або структура середовища). Використовували подібну шизофренічному захворюванню тваринну модель з субхронічним введенням фенциклідину (РСР) плюс періодом вимивання. Субхронічне ведення РСР зі схемою лікування, що передбачає вимивання, демонструє, що воно індукує найбільш селективний розлад з дефіцитом виконання завдання, обмежений тільки виконанням завдання при ED-зсуві (EDS); показуючи, отже, що ця конкретна фармакологічна маніпуляція може ефективніше моделювати дефіцит виконавчої функції, спостережуваної у пацієнтів з первинним епізодом шизофренії. Далі, автори винаходу несподівано виявили, що транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)1,2,2-триметилпіперазин послаблює розлад зорового навчання і зорової пам'яті, що індукується у тваринній моделі, указуючи також на властивості цієї сполуки підсилювати навчання (дивіться, наприклад, приклад 3 цього опису). Таким чином, загалом і в цілому, описані вище відкриття тесту установки-зсуву уваги щурів і тести на розпізнавання нових об'єктів указують на те, що транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан1-іл)-1,2,2-триметилпіперазин має поліпшуючі навчання властивості. Крім того, очікується, що транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2триметилпіперазин має бути корисним при лікуванні розладів, що стосуються функції сенсорної пропускної системи, яка, як добре відомо, є порушеною при шизофренії (дивіться, наприклад, Adler, L.E. et al Schizophrenia Bulletin, Vol. 24, No. 2, 1998, page 189-202). Функція сенсорної пропускної системи є процесом, за допомогою якого головний мозок коректує його реакцію на стимули. Вона є в значній мірі автоматичним процесом. У разі присутності стимулу реакція має місце. Але, коли за ним незабаром слідує другий стимул, реакція на цей другий стимул притупляється. Це є адаптивним механізмом для запобігання надстимуляції. Цей механізм допомагає мозку сфокусуватися на одному стимулі серед безлічі інших відволікаючих варіантів. Цей механізм функції сенсорної пропускної системи включає інгібування отриманого стимулу за типом прямого зв'язку і зворотного зв'язку. Він включає GABA-ергічне і α7-нікотинергічне опосередковане рецептором інгібування пірамідальних нейронів в ділянці cornu аmmonis (СA3) гіпокампу. Крім того, автори цього винаходу несподівано знайшли, що, разом з його вже відомим фармакологічним профілем, транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2триметилпіперазин виявляє сильний антагоністичний in vitro ефект на рецепторах 5-HT6, які є рецепторами-мішенями, які асоціювалися з ефектами, що підсилюють навчання, як в нормальному, так і в патологічному станах (дивіться, наприклад, приклад 2 цього опису). Це засновано на неклінічних дослідженнях, які показують, що лікування антисмисловими олігонуклеотидами 5-HT6, а також антагоністами 5-HT6 має підсилюючий пізнавальну здатність потенціал (Mitchell ES, Neumaier JF. "5-HT6 receptors: а novel target for cognitive enhancement." Pharmacol Ther. 2005; 108:320-33). Подібно до антагоністів 5-HT6, сполука I змінює на протилежне дефіцит активності при ED-зсуві, що індукується за допомогою PCP у щурів, що вказує на прокогнітивний потенціал цієї сполуки. Далі, автори цього винаходу виявили, що сполука I є терапевтично ефективною в низьких дозах, таких як кількість 4-14 мг в розрахунку на вільну основу. Сполука формули I є припустимою антипсихотичною сполукою з афінністю як до рецептора дофаміну D1, так і до рецептора D2. Преклінічні експерименти на щурах з використанням моделі реакції обумовленого уникнення (CAR) (експериментальної процедури, раніше описаної в: Hertel P, Olsen CK, Arnt J., "Повторюване введення аналога нейротензину NT69L індукує толерантність до його супресорної дії на поведінку обумовленого уникнення", Eur J Pharmacol. 2002; 439(1-3): 107-11) показали, що сполука формули I має антипсихотичну активність при дуже низьких рівнях зайнятості рецептора D2. У дослідженні з використанням позитрон-емісійної томографії (PET) у здорових суб'єктів з 11 використанням 11C-SCH23390 і C-раклоприду як індикаторів рецепторів D1 і D2 було виявлено, що сполука формули I індукує ступінь зайнятості рецептора D2 11-43 % в путамені (зовнішній (латеральній) частині сочевицеподібного ядра (nucleus lentiformis)) при збільшенні дози від 2 до 10 мг/добу, що дається один раз на добу протягом 18 днів. Такий рівень зайнятості рецептора D2 є низьким порівняно з рівнем зайнятості конкретно використовуваних в даний час антипсихотичних лікарських засобів, які зазвичай вимагають рівня зайнятості рецептора D2 біля 3 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 50 % або більше, щоб бути терапевтично ефективними (Stone JM, Davis JM, Leucht S, Pilowsky LS. Cortical Dopamine D2/D3 Receptors Are а Common Site of Action for Antipsychotic Drugs; An Original Patient Data Metaanalysis of the SPECT and PET In vivo, Schizophr Bull. 26 лютого 2008 року [в електронному вигляді перед публікацією]). У тому ж самому PET-дослідженні було знайдено, що сполука формули I індукує збільшення зайнятості рецептора D1 з 32 до 69 % в путамені при збільшенні дози з 2 до 10 мг/добу, що дається один раз на добу протягом 18 днів. Такий високий рівень зайнятості D1 зазвичай не спостерігається у існуючих антипсихотичних лікарських засобів (Farde L, Nordström AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Positron emission tomographic analysis of central Dl and D2 dopamine receptor occupancy in patients treated with classical neuroleptics and clozapine. Relation to extrapyramidal side effects. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49(7):538-44). Таким чином, сполука формули I виявляє унікальне відношення ступеня зайнятості рецепторів D1 до ступеня зайнятості рецепторів D2 при низьких добових дозах. На підставі вищевказаного очікується, що сполука формули I має клінічно значущі терапевтичні ефекти у пацієнтів з когнітивним розладом і/або порушенням сенсорної пропускної системи та/або шизофренією, зокрема з когнітивним порушенням і/або порушенням сенсорної пропускної системи в асоціації з шизофренією при дозах (від 2 мг/добу до 14 мг/добу, зокрема від 4 мг/добу до 14 мг/добу), які індукують тільки низький рівень зайнятості рецептора D2. Це цілком може бути наслідком високої зайнятості рецептора D1 і унікального відношення ступеня зайнятості рецептора D1 до ступеня зайнятості рецептора D2, що виявляється сполукою формули I. Низький ступінь зайнятості рецептора D2 при терапевтично ефективних дозах буде сприятливим в сенсі зменшеної тенденції індукувати екстрапірамідальні побічні ефекти і гіперпролактинемію. Сполуку формули I в терапевтично ефективній кількості від 2 до 14 мг, зокрема від 4 до 14 мг, в розрахунку на вільну основу, вводять перорально, і вона може бути присутньою в будьякій формі, відповідній для такого введення, наприклад, у формі пігулок, капсул, порошків, сиропів або розчинів. У одному варіанті здійснення сіль сполуки формули I вводять у формі твердої фармацевтичної речовини, переважно у вигляді пігулки або капсули. Способи приготування твердих фармацевтичних композицій або препаратів добре відомі в даній галузі. Так, пігулки можуть бути приготовані змішуванням активного інгредієнта із загальноприйнятими ад'ювантами, наповнювачами і розріджувачами, а потім пресуванням цієї суміші у відповідній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів, наповнювачів і розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, лактозу, тальк, стеарат магнію, желатин, камедь і тому подібне. Типові наповнювачі вибирають з лактози, маніту, сорбіту, целюлози і мікрокристалічної целюлози. Можуть бути використаний також будь-який інший ад'ювант або будь-яка інша добавка, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з даним активним інгредієнтом. Таким чином, цей винахід відноситься до певних фармацевтичних застосувань транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2-триметилпіперазину (сполуки I), або його фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, що містить цю сіль. "Сполука формули I" (або "сполука I"), в контексті всього цього опису винаходу, призначена для позначення будь-якої форми цієї сполуки, такої як вільна основа, її фармацевтично прийнятні солі, наприклад, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, такі як сукцинатна і малонатна солі, гідрати або сольвати вільної основи або її солей, а також безводні форми, аморфні форми або кристалічні форми. Сполука формули I, яка повинна міститися в композиції цього винаходу, включає також її солі, зазвичай фармацевтично прийнятні солі. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Кислотно-адитивні солі включають солі неорганічних кислот, а також органічних кислот. Репрезентативні приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамову, азотну кислоти і тому подібне. Репрезентативні приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, бісметиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспарагінову, стеаринову, пальмітинову, ЕДТА, гліколеву, памінобензойну, глутамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофіліноцтові кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін, і тому подібне. Далі, сполука формули I може існувати в несольватованій формі, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. 4 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зазвичай вважається, що сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам для цілей цього винаходу. У наступному варіанті здійснення цього винаходу композиції, застосування або способу лікування, композиція додатково містить повідон або коповідон, такий як Коллідон VA64 (Kollidone VA64), як зв'язувальну речовину. Зв'язувальна речовина зазвичай присутня в діапазоні концентрацій 2-10 % (мас./мас.), наприклад, 2-4 %, 4-6 %, 6-8 %, 8-10 %, 2-8 %, 4-8 %, 4-10 % або 6-10 % (мас./мас.). У наступному аспекті цей винахід відноситься також до фармацевтичної композиції сполуки формули (I) і повідону або коповідону як зв'язувальної речовини. Зазвичай цією зв'язувальною речовиною є Коллідон VA64 (Kollidone VA64). У конкретному варіанті вказана фармацевтична композиція є композицією для лікування когнітивного розладу або шизофренії, зокрема, для лікування когнітивного розладу в асоціації з шизофренією. У одному варіанті зв'язувальна речовина присутня в діапазоні концентрацій 2-10 % (мас./мас.), зазвичай в діапазоні концентрацій 2-4 %, 4-6 %, 6-8 % або 8-10 % (мас./мас.). Коли зв'язувальною речовиною є повідон або коповідон, тоді типові наповнювачі вибирають з гідрофосфату кальцію, лактози, маніту, сорбіту, целюлози і мікрокристалічної целюлози і переважно лактози, маніту, сорбіту, целюлози і мікрокристалічної целюлози, наприклад, лактози. У одному варіанті здійснення цього винаходу наповнювач, такий як будь-який з вищевказаних, знаходиться в діапазоні концентрацій від 15 до 50 % (мас./мас.). Звичайно цей наповнювач, такий як будь-який наповнювач з лактози, маніту, сорбіту, целюлози і мікрокристалічної целюлози, знаходиться в діапазоні концентрацій 15-25 %, 20-50 %, 30-45 % (мас./мас.). У даному контексті, фрази "когнітивний дефіцит" ("когнітивні дефіцити"), "когнітивний розлад" ("когнітивні розлади") і "когнітивна дисфункція" ("когнітивні дисфункції") призначені для вказівки одного й того ж і використовуються взаємозамінним чином. Як такі, ці фрази відносяться до порушення або руйнування одного або декількох когнітивних процесів, когнітивних функцій і/або когнітивних доменів. В деяких випадках, фрази "когнітивний дефіцит" ("когнітивні дефіцити"), "когнітивний розлад" ("когнітивні розлади") і "когнітивна дисфункція" ("когнітивні дисфункції") відносяться до одного або декількох функціональних розладів або асоційовані з одним або декількома функціональними розладами, які часто приводять до слабкої соціальної адаптації/адаптації у співтоваристві і непрацездатності. У іншому аспекті цей винахід відноситься до способу поліпшення когнітивного функціонування, який передбачає введення ефективної кількості сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього. У даному контексті терміни "поліпшує", "поліпшення" і тому подібні означають поліпшення, посилення. В деяких випадках цей термін відноситься до посилення когнітивної роботи на основі узгодженої "батареї" (узгодженого комплексу) тестів як кінцевого результату (наприклад, загального сумарного балу за узгодженою когнітивною "батареєю" MATRICS (Consensus Cognitive Battery's overall composite score), який складається з приписування рівних ваг (стат.) балам (оцінкам) семи доменам, як первинної кінцевої точки вимірювання у вимірюванні поліпшеного когнітивного функціонування) (зважування за методом Мюллера-Урбана). Цей винахід відноситься також до способу лікування когнітивної дисфункції, який передбачає введення ефективної кількості сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього. У даному контексті терміни "лікування", "проведення лікування" і тому подібні означають ведення пацієнта і догляд за пацієнтом, з метою боротьби із захворюванням, розладом або станом (тут, і без обмеження, когнітивною дисфункцією). Передбачається, що цей термін включає весь спектр заходів лікування для конкретного захворювання, розладу або стану, описаного в цьому описі винаходу, від якого страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для полегшення або ослаблення симптому (симптомів) або ускладнення (ускладнень) вказаного захворювання, розладу або стану, для затримки прогресу захворювання, розладу або стану, а також для профілактики захворювання, розладу або стану, де профілактика повинна розумітися як ведення пацієнта і догляд за пацієнтом, з метою боротьби з вказаним захворюванням, станом або розладом, і включає введення активної сполуки для попередження появи симптому (симптомів) або ускладнення (ускладнень). Терміни "лікування", "проведення лікування" і тому подібні означають також лікування або елімінацію вказаного захворювання, розладу або стану. Проте, профілактичні (превентивні) і терапевтичні (лікувальні) заходи є двома окремими аспектами цього винаходу. Пацієнтом, який підлягає лікуванню, є, наприклад, ссавець, такий як людина. У даному контексті фраза "ефективна кількість", при застосуванні до сполуки цього 5 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу, означає кількість, достатню для викликання передбачуваного біологічного ефекту. Фраза "терапевтично ефективна кількість", при застосуванні до сполуки цього винаходу, означає кількість вказаної сполуки, достатню для зменшення інтенсивності, полегшення, стабілізації, повертання на зворотне, уповільнення або затримки прогресу захворювання, розладу або стану або симптому захворювання, розладу або стану. У іншому аспекті цей винахід відноситься до сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі для використання в способі цього винаходу, де вказаний спосіб призначений для поліпшення когнітивного функціонування, наприклад, без обмеження, у пацієнта, страждаючого від когнітивної дисфункції. У іншому аспекті цей винахід відноситься до застосування сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для поліпшення когнітивного функціонування, наприклад, без обмеження, у пацієнта, який має когнітивну дисфункцію (тобто страждає від когнітивної дисфункції). Цей винахід відноситься також до застосування сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування когнітивної дисфункції. Крім того, цим винаходом пропонується сполука I або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування когнітивної дисфункції при захворюванні, вибраному з групи, що складається з шизофренії, захворювання, що включає психотичні симптоми, шизофреноформного розладу, шизоафективного розладу, маревного розладу, короткочасного психотичного розладу, колективного психотичного розладу і індукованого речовиною психотичного розладу, афективного розладу (такого як депресія, біполярний розлад і манія), хвороби Паркінсона, захворювання, що включає порушення сну, індукованого нейролептиком паркінсонізму і розладу унаслідок зловживання психоактивною речовиною (такого як зловживання кокаїном, зловживання нікотином і зловживання алкоголем). Крім того, цим винаходом пропонується спосіб лікування когнітивного розладу, що асоціюється з шизофренією (CIAS), який передбачає введення терапевтично ефективної кількості транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2-триметил-піперазину або його фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього. Крім того, цим винаходом пропонується фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний ад'ювант, наповнювач, розріджувач, добавку або їх комбінацію для описаного в цьому описі використання. У одному варіанті здійснення цього винаходу фармацевтично прийнятною сіллю є сукцинатна сіль або малонатна сіль. У одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль знаходиться у формі кристалічної гідросукцинатної солі сполуки I або кристалічної гідромалонатної солі сполуки I, наприклад, кристалічної альфа-форми гідросукцинатної солі сполуки I або кристалічної альфа-форми гідромалонатної солі сполуки I. Сукцинатна сіль і малонатна сіль сполуки І та їх отримання описані в WO 2005/016900. У одному варіанті здійснення цього винаходу, сполука I або її фармацевтично прийнятна сіль знаходиться в очищеній формі. Термін "очищена форма" призначений для вказівки на те, що сполука I або її сіль є по суті вільними від інших сполук або інших форм сполуки (таких як поліморфні форми), залежно від обставин. У одному варіанті здійснення пацієнт цього винаходу страждає від когнітивної дисфункції. У одному варіанті здійснення цього винаходу пацієнт не страждає від когнітивної дисфункції. У одному варіанті здійснення пацієнт цього винаходу є пацієнтом з первинним епізодом шизофренії. У одному варіанті здійснення пацієнт цього винаходу був діагностований як такий, що має когнітивний розлад, від якого пацієнт лікується. У одному варіанті здійснення когнітивна дисфункція цього винаходу пов'язана із захворюванням. У одному такому варіанті здійснення захворювання вибране з групи, що складається із захворювання, що включає психотичний симптом (такого як, наприклад, шизофренія), шизофреноформного розладу, шизоафективного розладу, маревного розладу, короткочасного психотичного розладу, колективного психотичного розладу і індукованого речовиною психотичного розладу, афективного розладу (такого як депресія, біполярний розлад і манія), хвороби Паркінсона, захворювання, що включає порушення сну, індукованого нейролептиком паркінсонізму і розладу унаслідок зловживання психоактивною речовиною (такого як зловживання кокаїном, зловживання нікотином і зловживання алкоголем). У одному варіанті здійснення спосіб цього винаходу передбачає введення ефективної кількості сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього. У одному варіанті здійснення цього винаходу, сполуку I або її фармацевтично прийнятну сіль застосовують для лікування когнітивної дисфункції у зв'язку з шизофренією. У одному 6 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанті здійснення когнітивною дисфункцією є CIAS. У одному варіанті здійснення це застосування зменшує когнітивний симптом у шизофренічного пацієнта. У одному варіанті здійснення пацієнт має щонайменше один когнітивний симптом шизофренії. У одному варіанті здійснення пацієнт має два або більше когнітивних симптомів шизофренії. У даному контексті фраза "когнітивний симптом" ("когнітивні симптоми") відноситься до когнітивного дефіциту (когнітивних дефіцитів), когнітивної дисфункції (когнітивних дисфункцій) і когнітивного розладу (когнітивних розладів), часто асоційованих з шизофренією. У даному контексті терміни "зменшує", "зменшення" і тому подібні відносяться до ослаблення або зменшення, наприклад, в тяжкості, ефекті і присутності. У наступному варіанті здійснення цього винаходу спосіб лікування когнітивного розладу, що асоціюється із захворюванням, як описано в цьому описі, наприклад, шизофренією, додатково передбачає, що цей когнітивний розлад виявляється як зниження щонайменше однієї функції або домену, вибраних з групи, що складається з робочої пам'яті, уваги, вербальних навчання і пам'яті, вирішення задач (наприклад, виконавчої функції), швидкості переробки інформації і соціального пізнання. У наступному варіанті здійснення цього винаходу когнітивна дисфункція (когнітивні дисфункції) (тобто когнітивний розлад (когнітивні розлади), когнітивна дисфункція (когнітивні дисфункції)), що підлягають лікуванню, включають зниження когнітивної функції або когнітивного домену, наприклад, функції або домену, вибраних з групи, що складається з робочої пам'яті, уваги і пильності, вербальних навчання і пам'яті, зорового навчання і пам'яті, аргументації і вирішення задач (наприклад, виконавчої функції), швидкості переробки інформації, соціального пізнання і їх комбінації, такої як уважна поведінка в комбінації із зоровим навчанням і пам'яттю. Крім того, когнітивні дефіцити, когнітивний розлад і тому подібне можуть указувати на дефіцит уваги, дезорганізоване мислення, повільне мислення, труднощі в розумінні, слабку концентрацію, розлад вирішення задач, погану пам'ять, дефіцит планування, організації, дефіцит в розумовій гнучкості, дефіцит в координації завдань, трудності у виразі думок, трудності в інтеграції думок, відчуттів і поведінки, трудності в гальмуванні недоречних думок, або їх комбінації. Синтез сполуки I, включаючи визначення Сполука I, зокрема її сукцинатна і малонатна солі, можуть бути отримані, як описано у WO 2005/016900. Зрозуміло, що при вказівці стереоізомерної форми, стереоізомер є головним компонентом вказаної сполуки. Наприклад, при вказівці енантіомерної форми вказаної сполуки, ця сполука має енантіомерний надлишок вказаної енантіомерної форми. У цьому винаході у разі фармацевтичних застосувань зрозуміло, що при вказівці енантіомерної форми сполуки транс-4-(6-хлор-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2-триметил-піперазину, як це робиться у формулі (I), сполука є відносно стереохімічно чистою, наприклад, енантіомерний надлишок складає щонайменше приблизно 70 %, щонайменше приблизно 80 %, щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 96 % або щонайменше приблизно 98 %, де, наприклад, "енантіомерний надлишок дорівнює щонайменше приблизно 80 %" означає, що відношення сполуки I до її енантіомера дорівнює 90:10 в даній суміші сполук. У одному варіанті здійснення діастереомерний надлишок сполуки I (тобто відношення цис/транс) дорівнює щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 95 %, щонайменше приблизно 97 % або щонайменше приблизно 98 %, де, наприклад, 90 % діастереомерний надлишок означає, що відношення сполуки I до цис-4-((1S, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2-триметилпіперазину дорівнює 95:5. Енантіомерний надлишок сполуки I може бути визначений, наприклад, як описано в WO 2005/016900, стисло, за допомогою електрофорезу з використанням капіляра з кварцового скла (CE) при наступних умовах: капіляр: внутрішній діаметр 50 мкм, довжина 64,5 см; буфер для електрофорезу: 1,25 мМ (β-циклодекстрин в 25 мМ дигідрофосфаті натрію, рН 1,5; напруга: 16 кВ; температура: 22 °C; інжекція: 50 мБар протягом 5 секунд; детектування: колоночна діодна матриця 192 нм; концентрація проби: 500 мкг/мл. У цій системі сполука I має час утримування приблизно 33 хвилини, а інший енантіомер має час утримування приблизно 35 хвилин. Діастереомерний надлишок сполуки I може бути, наприклад, визначений, як описано в Bøgesø et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 4380-4392 (сторінка 4388, правий стовпець). У цьому винаході фармацевтично прийнятні солі включають будь-яку фармацевтично прийнятну сіль сполуки I. Прикладами таких солей, що не обмежують винахід, є кристалічна гідросукцинатна сіль і кристалічна малонатна сіль сполуки I. Введення і доза сполуки I Сполука I або її сіль можуть вводитися будь-яким відповідним способом, наприклад, 7 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перорально, букально, сублінгвально або парентерально; і ця сіль може бути представлена в будь-якій відповідній формі для такого введення, наприклад, у формі пігулок, капсул, порошків, сиропів або розчинів або дисперсій для ін'єкцій. У одному варіанті здійснення сіль цього винаходу вводять у формі твердої фармацевтичної речовини, переважно у вигляді пігулки або капсули. Способи отримання твердих фармацевтичних препаратів добре відомі в даній галузі. Так, пігулки можуть бути приготовані змішуванням активного інгредієнта з звичайними ад'ювантами, наповнювачами і розріджувачами, а потім пресуванням суміші у звичайній таблетувальній машині. Необмежуючі приклади ад'ювантів, наповнювачів і розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, лактозу, тальк, стеарат магнію, желатин, камедь і тому подібне. Можуть бути також використані будь-які інші ад'ювант або добавка, такі як барвники, ароматизатор, консерванти і так далі, за умови, що вони сумісні з вказаними активними інгредієнтами. Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовані розчиненням солі цього винаходу і можливих добавок в частині розчинника для ін'єкцій, такого як стерильна вода, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням ампул або флаконів. Може бути додана будь-яка відповідна добавка, зазвичай використовувана в даній галузі, така як агенти ізотонічності, консерванти, антиоксиданти, солюбілізуючі агенти і так далі. Добова доза сполуки I, в розрахунку на вільну основу, знаходиться переважно між приблизно 2 та приблизно 55 мг або між приблизно 3 та приблизно 55 мг. Таким чином, в цей винахід включений спосіб лікування когнітивного розладу, як описано в цьому описі, який передбачає введення сполуки I або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, що потребує цього, де добова доза сполуки, в розрахунку на вільну основу, знаходиться між приблизно 2 та приблизно 55 мг або між приблизно 3 та приблизно 55 мг. У деяких варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I, в розрахунку на вільну основу, становить 4-14 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 4-12 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 5-14 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 4-6 мг, наприклад, 5 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 6-8 мг, наприклад, 7 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 8-10 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 10-12 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 12-14 мг, наприклад, 14 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 5-7 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 7-9 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 9-11 мг, наприклад, 10 мг. У додаткових варіантах композиції, застосування або способу лікування кількість сполуки I становить 11-13 мг. Коли цей винахід відноситься до застосування або способу лікування, тоді доза, вказана вище, 4-14 мг, наприклад, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг або 14 мг, є добовою дозою. У одному переважному варіанті доза становить 5 мг, 7 мг або 10 мг. У конкретному варіанті здійснення доза є такою низькою, як 2 мг або 3 мг сполуки I на добу. Цей винахід далі буде проілюстровано наступними прикладами, що не обмежують його. Приклади Приклад 1. Щуряча модель захворювання для шизофренії з когнітивними дефіцитами, з оцінкою виконавчого функціонування Виконавче функціонування включає такі процеси, як планування, організація, ментальна гнучкість і координація завдань, і вважається, що воно є доменом, в якому пацієнти з шизофренією зазнають найбільших труднощів. Парадигмою установки-зсуву уваги є тваринна модель, яка дозволяє оцінювати виконавчу функцію шляхом зіставлення навчання розрізненню при інтравимірному зсуві (IDS) з навчанням розрізненню при екстравимірному зсуві (EDS). 8 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовують подібну шизофренічному захворюванню тваринну модель з субхронічним введенням фенциклідину (РСР) плюс періодом вимивання. Субхронічне ведення РСР зі схемою лікування, що передбачає вимивання, демонструє, що воно індукує найбільш селективний розлад з дефіцитом виконання завдання, обмежений тільки виконанням завдання при ED-зсуві (EDS); показуючи, отже, що ця конкретна фармакологічна маніпуляція може ефективніше моделювати дефіцит виконавчої функції, спостережуваної у пацієнтів з первинним епізодом шизофренії. Відповідно, властивості сполуки, що підсилюють когнітивну функцію, можуть бути досліджені тестуванням того, чи послаблює сполука "розлад пов'язаного з увагою виконання завдання", що індукується субхронічним введенням РСР щурам. Методологія. Оцінювання in vivo "пов'язаного з увагою виконання завдання при установцізсуві" проводили так, як описано Rodefer et al. (Eur. J. Neurosci. 21:1070-1076 (2005)), і на підставі модифікованої версії завдання, розробленого Birrell & Brown (J. Neurosci. 20:4320-4324 (2000)). Стисло, використовували самців щурів Long-Evans (Harlan, Indianapolis, IN) з масою приблизно 250 г на початку дослідження в чотирьох групах (кожна група n=12). Після звикання до середовища камери для колонії, щури отримували серію субхронічних ін'єкцій фенциклідину (5 мг/кг, інтраперитонеально (i.p.)) або сольового розчину двічі на добу протягом 7 днів з подальшим періодом вимивання у 10 днів перед початком процедури установки-зсуву, в якій тварини повинні були ритися в горщику для отримання харчової винагороди (половини Honey Nut Cheerio® (General Mills, Minneapolis, MN, USA)) з використанням або викопування землі, або приємного запаху як просторової підказки. Тест-камерою був бокс з плексигласу Plexiglas® (50×37,5×25 см) з непрозорим бар'єром, що відокремлює одну третину цього боксу від решти простору боксу (уздовж подовжньої осі цього боксу). У кожному випробуванні два горщики для копання поміщали суміжно один з одним у великій секції боксу, тоді як щур чекав в малій секції. Щурові надавали доступ до горщиків підняттям перегородки, яку потім опускали, як тільки починалося випробування. Звикання проводили протягом декількох днів перед тестуванням; горщик, наповнений підстилкою з деревної стружки, використовуваної в домашніх клітках щурів, і з приманкою у вигляді декількох коржиків Cheerio®, поміщали в клітці кожного щура для звикання щурів до знаходження харчових винагород у горщику. Потім щурів поміщали в тест-бокс щодня протягом декількох днів і надавали доступ до двох горщиків, наповнених підстилкою з деревних стружок і з приманкою у вигляді декількох коржиків Cheerio®. Чашки безперервно поповнювали приманкою, поки щури не починали копатися достатньо надійно для витягування харчових винагород. В кінці цього періоду щурів навчали на двох простих задачах на розрізнення (SD) для досягнення критерію з шести послідовних правильних спроб: задачі, що включає ознаку запаху і середовища, відповідно. В усіх задачах на розрізнення копання визначали як сильне викидання викопаного середовища оскільки винагороду заривали глибоко (приблизно на 2,5 см) в горщику. Таким чином, щур міг би обстежувати середовище для копання лапками або носом перед здійсненням реакції "копання", і ці випадки вибору не оцінювалися. Оскільки щурам дозволяли пробувати середовища для копання шляхом дотику перед копанням, то вони могли мати тактильні або візуальні ознаки (або як ті, так і інші) середовищ, достатні для виконання їх вибору на основі цих ознаки. Всі середовища включали невелику кількість подрібнених у порошок коржиків Cheerio® для того, щоб відохотити щурів намагатися виявити заховану винагороду тільки за запахом. Метою попередньої фази було ознайомлення щурів з процедурою навчання розрізненню і з двома можливими релевантними ознаками запаху і середовища. Загальний час, проведений у фазі навчання, варіювався (приблизно 5-7 днів навчання в середньому) залежно від того, як швидко кожна тварина навчалася надійно сильно копати для знаходження харчових винагород. Ця процедура була розвинена для гарантії того, що всі тварини могли б надійно копати сильним і послідовним чином, що дозволило б кожному щурові виконати повне завдання в одному тестсеансі. Таким чином, тест-сеанс мав місце через щонайменше приблизно 2-3 тижні після завершення субхронічного введення доз РСР. В день тестування дозу транс-4-((1R, 3S)-6-хлор-3-феніліндан-1-іл)-1,2,2триметилпіперазину (1,25 або 2,5 мг/кг, підшкірно (s.c.)) або наповнювача (5 % водного розчину гідроксипропіл-бета-циклодекстрину) вводили щурам за 30 хвилин до тест-сеансу. Перші чотири спроби кожного розрізнення складали період відкриття, в якому щурам дозволяли копати в обох горщиках незалежно від того, де щур починав копати спочатку. Реєстрували помилку, якщо щур спочатку копав в горщику без приманки. Після завершення перших чотирьох спроб у разі, коли щур копав спочатку в горщику без приманки, щура повертали в малу секцію боксу і не дозволяли йому шукати харчову винагороду в другому горщику. Тестування продовжували, поки щур не добивався критерію шести послідовних правильних спроб. 9 UA 101189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У єдиному тест-сеансі щури виконували ряд розрізнень паралельно процедурі, використовуваній раніше (Birrell & Brown J Neurosci. 20:4320-4324 (2000); Rodefer et al. Neuropsychopharmacol. 33:2657-2666 (2008)). Спочатку давали зробити просте розрізнення (SD) або між двома запахами, або між двома субстратами для копання з подальшим розрізненням сполуки (CD) з тим же самим позитивним стимулом, що і в початковому SD. У CD вводили нову ознаку, але вона не була надійним провісним чинником місцеположення харчової винагороди. Потім CD-задачу обертали (Rev1), так що те, що було раніше непідкріплюваним стимулом, робили підкріплюваним стимулом, з нерелевантною ознакою, що не провіщає місцеположення винагороди. Потім надавали задачу розрізнення інтравимірного зсуву (IDS); IDS-задача була розрізненням сполуки, де конкретні стимули як в релевантних, так і в нерелевантних ознаках змінювали, але релевантна ознака (або запах, або середовище) залишалася тією ж самою. Цю IDS-задачу потім обертали (Rev2), так що те, що було раніше непідкріплюваним стимулом, робили підкріплюваним стимулом, з нерелевантною ознакою, що не провіщає місцеположення винагороди. Потім щурам надавали задачу екстравимірного зсуву (EDS), в якій раніше нерелевантна ознака ставала релевантною ознакою, а початкова релевантна ознака більше не мала провісної цінності. Нарешті, EDS-задачу обертали (Rev3), так що те, що було раніше непідкріплюваним стимулом, робили підкріплюваним стимулом. Аналіз даних. На підставі колишніх даних (Rodefer et al. Int J. Neuropsychopharmacol 9:S140141 (2006); Rodefer et al. Eur. J. Neurosci. 21:1070-1076 (2005)) була висунута гіпотеза, що субхронічне введення РСР могло б селективно порушувати виконання EDS-задачі. Таким чином, спочатку випробовували виконання установки-зсуву (спроби до досягнення критерію) щурів, що отримували субхронічний РСР або сольовий розчин, з використанням дисперсійного аналізу (ANOVA) з 2 факторами між об'єктами (задачею розрізнення, попередньою обробкою лікарським засобом) і взаємодії задача х лікарський засіб. Потім для тестування середніх відмінностей використовували коректовані Бонфероні апостеріорні (post hoc) аналізи. Опис результатів Дія субхронічної обробки РСР. Субхронічна PCP-обробка надавала значущу основну дію щодо задачі на розрізнення (F (6, 132)=22,06, p0,05). Взаємодія між станом попередньої обробки і задачею на розрізнення була значущою (F (6, 132)=4,04, p