Спосіб одержання (варіанти) кристалічних форм розувастатину тба

Реферат: Даний винахід стосується проміжних сполук, що корисні при одержанні фармацевтично прийнятних солей (+)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метансульфонілметиламіно)-піримідин5-іл]-(3R,5S)-дигідроксигепт-6-енової кислоти, і поліморфів зазначених проміжних сполук, способів їх одержання і їх застосування. UA 112423 C2 (12) UA 112423 C2 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 Галузь техніки Даний винахід відноситься до проміжних сполук, придатним для одержання фармацевтично прийнятних солей (+)-7-[4-(4-фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метансульфоніл-метил-аміно)піримідин-5-іл]-(3R, 5S)-дигідрокси-гепт-6-енової кислоти, що має формулу (I) і її фармацевтично прийнятних солей, до нових, ефективним в промисловому відношенні модифікаціям цих проміжних сполук і до їх застосування. (+)-7-[4-(4-Фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метансульфоніл-метил-аміно)-піримідин-5-іл]-(3R, 5S)дигідрокси-гепт-6-енова кислота, що має формулу (I), є фармацевтично активним інгредієнтом, відомим під міжнародною непатентованою назвою розувастатін, який ефективний при регуляції метаболізму ліпідів. Розувастатін проявляє свою активність за допомогою інгібування ферменту 2-гідрокси-2-метил-глутарил-коензим-A редуктази, присутнього в печінці, знижуючи за рахунок цього швидкість біосинтезу холестерину і концентрацію холестерину в плазмі крові. Розувастатін, що має формулу (I), особливо у формі його солей, застосовують у медицині для лікування гіперхолестеринемії, гіперліпопротеїнемії та атеросклерозу. Більш конкретно даний винахід відноситься до промислово застосованого способу одержання солі розувастатін трет-бутіламмоній (TБA), що має формулу (III) , високої чистоти. Згідно способу за даним винаходом сіль розувастатін TБA, що має формулу (III), одержують шляхом взаємодії трет-бутіламіну безпосередньо з вихідною речовиною, що вибрана з метилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIa), етилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIb), або трет-бутилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIIc), у відповідному розчиннику. Автори винаходу виявили, що особливо підходящьою вихідною речовиною є кристалічна форма складного ефіру розувастатину, що має загальну формулу (II). 1 UA 112423 C2 У формулі (II) R являє собою метил, етил або трет-бутил. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропоновано спосіб одержання нових кристалічних форм метилового ефіру розувастатину, що має формулу 5 10 15 (IIa) і етилового ефіру розувастатину, має формулу (IIb) Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропонована кристалічна форма II і аморфні модифікації солі розувастатін TБA, що має формулу (III), корисні в якості еталонних речовин при аналітичному дослідженні солі розувастатін TБA. Попередній рівень техніки (+)-7-[4-(4-Фторфеніл)-6-ізопропіл-2-(метансульфоніл-метил-аміно)-піримідин-5-іл]-(3R, 5S)дигідрокси-гепт-6-енова кислота (розувастатин), що має формулу (I), є відомою сполукою, яка вперше описана в європейському патенті № 521471 у формі вільної кислоти, а також у вигляді її деяких фармацевтично прийнятних солей, наприклад, кальцієвої солі розувастатину, що має формулу (IV) 2 UA 112423 C2 , а також у вигляді його амонієвих солей. Сіль розувастатін цинк (2:1), що має формулу (V) 5 10 15 20 25 30 35 , описана в опублікованій заявці на патент Угорщини P0600293 і в публікації міжнародної заявки на патент WO 2007119085. Згідно способу одержання, що розкритий в європейському патенті № 521471, одержання солі розувастатину здійснюють шляхом омилення складного ефіру розувастатину, що має загальну формулу (II), і якщо потрібно, сіль розувастатину, одержану таким шляхом, перетворять в розувастатін у формі кислоти, і безпосередньо одержану сіль розувастатину або розувастатін у вигляді вільної кислоти, що має формулу (I), перетворять у фармацевтично прийнятну сіль, переважно в кальцієву сіль, що має формулу (IV). Розувастатін є таким, що легко розкладається, чутливою до світла сполукою, тому з метою одержання розувастатину високої чистоти розроблені додаткові способи. Хімічна чистота фармацевтично активних інгредієнтів регулюється суворими офіційними нормами, опублікованими органами охорони здоров'я. Так, згідно посібникам ICH (Міжнародної конференції з гармонізації), навіть у разі домішок, що мають відому хімічну структуру, максимальна межа їх концентрації у фармацевтично активному інгредієнті встановлений як 0,1 %. Солі розувастатину, утворені з амінами, широко застосовують при одержані солей розувастатину, застосовуваних при одержанні готових лікарських форм. У відповідності з рівнем техніки такі солі розувастатину, утворені з амінами, перетворять у фармацевтично прийнятні солі розувастатину з лужними або лужноземельними металами шляхом осадження звільненого від солі аміну з використанням більш сильної основи, і отриману таким шляхом сіль, яка зазвичай являє собою сіль лужного металу, послідовно перетворять в сольову форму, яка застосовується в якості активного інгредієнта в готовій лікарській формі. Опублікована міжнародна заявка на патент WO 01060804 відноситься до солей амонію, метиламмонія, етіламмонія, диетаноламмонія, трис(гідроксиметил)метиламмонія, бензиламмонія або 4-метоксібензиламмонія, які перетворять в аморфну кальцієву сіль розувастатину шляхом перетворення вищезгаданої амонієвої солі розувастатину з використанням водного розчину гідроксиду натрію в натрієву сіль розувастатину, яку на другій стадії перетворять в кальцієву сіль розувастатину (2:1), що має формулу (IV), і фільтрують продукт з водного розчину. Чистота цього продукту не описана. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2008038132 розкриті солі розувастатину, утворені з діамінами. З цих солей тільки сіль дибензилетилендіаміна охарактеризована даними рентгенівської дифракції. Ці солі одержують, починаючи з розувастатину, що має формулу (I), 3 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або з натрієвої солі розувастатину. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2008067440 розкритий спосіб одержання кальцієвої солі розувастатину, що має формулу (IV), починаючи з солі розувастатину з дегідроабіетиламіном, через натрієву сіль розувастатину, у водному розчині. Чистота кальцієвої солі розувастатину, розкритої у прикладі, становить 99,80 % на основі вимірювання за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), і вона містить диастереомірну домішку, концентрація якої становить 0,14 %, що дуже близько до граничної концентрації (0,15 %). Пряме перетворення деяких амонієвих солей розувастатину у кальцієву сіль розувастатину (де натрієву сіль розувастатину не одержують) описано в опублікованих міжнародних заявках на патенти WO 2004014872 і WO 2006136407. Ці реакції проводять у водному розчиннику. Опублікована міжнародна заявка на патент WO 2004014872 стосується способу одержання кальцієвої солі розувастатину, що має певні робочі параметри, який приводить в результаті до посилення ефективності фільтрування у процесі виділення солі осадженням з води. При цьому способі кальцієву сіль розувастатину, що має формулу (IV), одержують з деяких водорозчинних амонієвих солей розувастатину (солей амонію, трис-гідроксиметил-метіламмонія, метіламмонія). Опублікована міжнародна заявка на патент WO 2005077916 відноситься до кристалічним циклогексил-, діціклогексіл-, ізопропіл-, діізопропіл-і (S)-1-метилбензиламмоніевих солей розувастатину. Ці солі одержують шляхом взаємодії складного ефіру розувастатину, розувастатіну або розувастатину лактону з відповідним аміном і очищають шляхом перекристалізації. Тим не менше, для способу з використанням складного ефіру або лактону параметри способу не розкриті і не проілюстровані прикладами, отже, неможливо визначити ні вихід цього способу, ні якість продукту. Солі, згадані вище, перетворять в розувастатін кальцій, що має формулу (IV), спочатку шляхом перетворення амонієвої солі розувастатину у лактон розувастатину, що має формулу (VI) , який потім перетворять в натрієву сіль, і шляхом її взаємодії з джерелом іона кальцію у водному середовищі і фільтрування одержують аморфну кальцієву сіль розувастатину, чистота якої перевищує 99,5 % (як визначено за допомогою ВЕРХ). Проте, концентрація диастереомерної домішки висока: при використанні способу, розкритого у вищезгаданій заявці на патент, концентрацію диастереомерної домішки неможливо знизити нижче приблизно 0,25 %. Такий активний інгредієнт, однак, не задовольняє повсюдно прийнятим посібникам ICH, оскільки в цих посібниках гранична концентрація домішок, що мають відому хімічну структуру, встановлена як 0,1 % для кожної домішки. Додатковий недолік цього способу полягає в тому, що амонієву сіль перетворять в кінцевий продукт через додаткові проміжні сполуки при безлічі стадій. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2005051921 розкритий спосіб очищення кальцієвої солі розувастатину через кристалічну сіль ізопропіл- або циклогексиламмонія. Спочатку кальцієву сіль розувастатину перетворять в розувастатін, що має формулу (I), який потім перетворять в ізопропіл- або циклогексиламмоніевую сіль розувастатину, використовуючи етилацетат як розчинник. Потім цю амонієву сіль перетворять в натрієву сіль у водному середовищі, і натрієву сіль перетворять в кальцієву сіль розувастатину (2:1), що має формулу (I), у водному розчиннику. Вихід цієї реакції становить 73,6 % без вказівки чистоти. У рівні техніки існує кілька способів, що відносяться до гідролізу складних ефірів розувастатину основами. В більшості випадків складні ефіри обмилюють водними розчинами гідроксидів лужних металів з одержанням солей розувастатину з лужними металами. Амонієві 4 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 солі одержують шляхом перетворення солі розувастатину з лужним металом або лужноземельним металом у розувастатін у формі кислоти, що має формулу (I), який потім піддають взаємодії з аміном з одержанням амонієвої солі. Так, наприклад, гідроліз метилового ефіру розувастатину, має формулу (IIa), водним розчином гідроксиду натрію розкритий в опублікованих міжнародних заявках на патенти WO 2003097614, WO 2004052867 і WO 2006017357. Згідно з опублікованою міжнародною заявкою на патент WO 2007000121, гідроліз метилового ефіру розувастатину, має формулу (IIa), здійснюють з використанням гідроксиду літію. Омилення трет-бутилового ефіру розувастатину, має формулу (IIc) , гідроксидом натрію розкрито в опублікованих міжнародних заявках на патенти WO 2006100689, WO 2006106526, WO 2007099561 і WO 2007125547. Спосіб гідролізу етилового ефіру розувастатину, має формулу (lIb), з використанням гідроксиду натрію розкритий в опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2007000121. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2005023778 описаний спосіб одержання кальцієвої солі розувастатину, починаючи з алкілового ефіру розувастатину. Складний ефір піддають гідролізу в спиртовому розчині гідроксидом натрію, калію або барію, розчин випарюють, сіль розчиняють у воді, водний розчин екстрагують органічним розчинником, і після видалення органічного розчинника і додавання джерела кальцію утворюється кальцієва сіль, яку виділяють за допомогою фільтрування. Однак цей спосіб проілюстрований прикладом омилення трет-бутилового ефіру розувастатину, має формулу (lIc), тільки гідроксидом натрію. Згідно з опублікованою міжнародною заявкою на патент WO 2006136408, аморфна кальцієва сіль розувастатину може бути отримана шляхом гідролізу C 1-C5 алкілового ефіру розувастатину основою в апротонному розчиннику або в суміші апротонного розчинника і води. Потім до реакційної суміші додають сіль кальцію і виділяють аморфну кальцієву сіль розувастатину. У прикладах в якості основи використовують гідроксид натрію. Кристалічні форми кожного з складних ефірів розувастатину, етилового, ізопропілового і трет-бутилового ефіру розувастатину, відповідних формулам (Ila), (lIb) і (IIc), відповідно, розкриті в опублікованій міжнародній заявкці на патент WO 2005042522. Кристалічні модифікації цих складних ефірів охарактеризовано порошковими рентгенівськими дифрактограмами. Кристалічний етиловий ефір розувастатину, що має формулу (lIb), отриманий шляхом очищення сирого продукту на силікагелі з використанням суміші розчинників толуолу і гексану (1:1). Розчин фільтрують і випарюють. У даному описі кристалічну форму етилового ефіру розувастатину, що має формулу (lIb), отриману згідно способу, розкритому у вищезгаданій заявці, відносять до форми I етилового ефіру розувастатину. В опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2009019211 розкрита кристалічна модифікація метилового ефіру розувастатину, має формулу (IIa), охарактеризована порошковою рентгенівською дифрактограмою. У даному описі дану модифікацію відносять до форми I метилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIa). Кристалічну форму I метилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIa), одержують відповідно до рівня техніки шляхом очищення сирого метилового ефіру препаративною ВЕРХ з використанням суміші розчинників диізопропілового ефіру і ізопропанолу (98,5:1,5). Зібрану основну фракцію концентрують випарюванням, потім кристалізують при -20 °C протягом 3 діб і фільтрують. Фільтрат випарюють до сухості, і, таким чином, одержують кристалічну форму I метилового ефіру розувастатину, має формулу (IIa). Опублікована міжнародна заявка на патент WO 2006136407 стосується способу одержання аморфного розувастатину кальцію, що включає гідроліз C 1-C5 алкілового ефіру в присутності органічної азотної основи (аміну, гідроксиду четвертинного амонію, амідини, гуанідину і т.д.) в суміші води і апротонного органічного розчинника. Одержану таким шляхом сіль, утворену з 5 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідною азотистою основою, перетворять в кальцієву сіль розувастатину шляхом додавання джерела катіона кальцію. У даній заявці заявлено кілька амонієвих солей розувастатину, наприклад, солі піролідинія, піперидинія, морфолинія, адамантіламмонія, N, Nдициклогексіламмонія, N-метілциклогексиламмонія, трет-октиламмонія. Розкрито спосіб отримання деяких представників амонієвих солей, включаючи сіль розувастатін TБA, що має формулу (III). Тим не менш, ця сіль не охарактеризована аналітичними даними. Згідно розкритим способам, сіль розувастатін TБA, що має формулу (III), що не використана в якості вихідної речовини для отримання кальцієвої солі розувастатину, що має формулу (IV). Гідроліз складних ефірів розувастатину проводять в автоклаві у водному розчині при температурі близько 100 °C. Тим не менш, якість отриманих таким шляхом амонієвих солей нижче в порівнянні з солями, отриманими іншими способами, відомими на рівні техніки. Залежно від якості аміну, використовуваного в реакції, чистота продукту становить від 94,5 до 98,9 % на основі визначення за допомогою ВЕРХ. У разі використання трет-бутіламіна чистота продукту становить 98,4 %. Дану чистоту неможливо поліпшити згодом, оскільки в процесі перетворення солі розувастатін TБA в кальцієву сіль розувастатину, що має формулу (IV), неможливо здійснити додаткове очищення, і на рівні техніки немає даних про спосіб очищення кальцієвої солі розувастатину, що має формулу (IV), або цинкової солі розувастатину формули (V). В опублікованих міжнародних заявках на патенти WO 2007125547 і WO 2008044243 розкриті способи одержання солі розувастатін TБA, що має формулу (III), починаючи з натрієвої солі розувастатину, і одержання кальцієвої солі розувастатину, що має формулу (IV), починаючи з солі розувастатін TБA і використовуючи натрієву сіль в якості проміжної сполуки. Цей спосіб здійснюють у водному розчині з подальшим виділенням кальцієвої солі фільтруванням. Чистота продукту не описана. У міжнародній заявці на патент WO 2007125547 кристалічна модифікація солі розувастатін TБA розкрита і охарактеризована порошковою рентгенівською дифрактограмою. У тій же заявці також заявлені бутил-, ізобутил-і втор-бутиламмонієві солі розувастатину. В опублікованій міжнародній заявкці на патент WO 2010082072 розкриті способи перетворення солі розувастатін TБA, що має формулу (III), в кальцієву сіль розувастатину (2:1), що має формулу (IV), і в цинкову сіль розувастатину (2:1), що має формулу (V), з використанням двофазної системи розчинників етилацетат-вода. Завдання науково-дослідної роботи авторів винаходу полягала в розробці способу, відповідного для промислового одержання солі розувастатін TБA, що має формулу (III), високої чистоти, що задовольняє повсюдно прийнятим посібникам, шляхом перетворення складного ефіру розувастатину, що має загальну формулу (II), де R являє собою метил, етил або третбутил, з використанням м'яких умов реакції у воді чи у суміші води і змішуваного з водою органічного розчинника. Завдання авторів винаходу вирішена відповідно до даного винаходу. З рівня техніки добре відомо, що більшість способів, що починаються зі складного ефіру розувастатину, здійснюють за допомогою натрієвої солі розувастатину в якості проміжної сполуки, і кальцієва сіль розувастатину, безпосередньо одержана цим способом, має незадовільну якість. Тому натрієву сіль часто перетворять в амонієву сіль, відповідну для перекристалізації. Таким чином, необхідне очищення можна здійснити за допомогою перекристалізації проміжної амонієвої солі. Потім цю амонієво сіль перетворять назад в натрієву сіль розувастатину, використовуючи гідроксид натрію, який після взаємодії з джерелом катіона кальцію утворює кальцієву сіль розувастатину. Такі способи включають кілька необов'язкових стадій, які навіть у разі самого обережного виконання, найімовірніше, приводять у результаті до збільшення концентрації домішок за рахунок характеру, що легко розкладається і світлочутливості розувастатину. Тому зазвичай ні кінцевий продукт, ні амонієва сіль, одержані таким шляхом, не задовольняють вимогам, викладеним у керівництві ICH щодо домішок. Короткий опис винаходу Даний винахід конкретно відноситься до промислово придатному способу одержання третбутиламмонієвої солі розувастатину (TБA) високої чистоти формули (III). Відповідно до даного способу вихідна речовина, вибрана з метилового ефіру розувастатину формули (Ila), етилового ефіру розувастатину формули (lIb) або трет-бутилового ефіру розувастатину формули (lIc), безпосередньо піддають взаємодії з трет-бутиламіном у відповідному розчиннику, і виділяють утворену таким шляхом сіль розувастатін TБA формули (III). Виявлено, що найбільш переважно в якості вихідної речовини використовувати кристалічний ефір, що має загальну формулу (II), де R являє собою метил, етил або трет-бутил. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропоновані способи одержання нових кристалічних форм метилового ефіру розувастатину формули (Ila) і етилового ефіру 6 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 розувастатину формули (lIb). Згідно наступного способу за даним винаходом запропоновані способи одержання кристалічної форми II і аморфної форми солі розувастатін TБA, придатної в якості референсної речовини при аналітичному дослідженні, що відноситься до морфології солі розувастатін TБA формули (III). У способі за даним винаходом складний ефір розувастатину загальної формули (II), де значення R являє собою метил, етил або трет-бутил, переважно його кристалічну форму, найбільш переважно кристалічну форму II метилового ефіру розувастатину формули (Ila) або кристалічну форму II етилового ефіру розувастатіна формули (lIb) піддають взаємодії у воді, в полярному розчиннику або в їх суміші з водним розчином трет-бутиламіну, видаляють воду з продукту і виділяють одержану таким шляхом сіль розувастатін TБA формули (III). Очікували, що при застосовуваних умовах реакції вихідна речовина або продукт щонайменше частково перетвориться в трет-бутиламід розувастатину, що має формулу (VII) , який доводиться видаляти на окремій стадії очищення. Як відомо з рівня техніки, складні ефіри (у присутності аміну) або амонієві солі карбонових кислот можуть легко перетворюватися у відповідний амід при нагріванні. Така побічна реакція, якщо вона протікає, викликала б зниження виходу основної реакції і привела б у результаті до домішки, що кристалізується, що має високу точку плавлення, яку важко видалити з продукту, що представляє собою розувастатін TБA. Несподівано виявлено, що такий побічний продукт не утворився в кількості, що виявлено, вихід реакції перевищував 90 %, і чистота солі TБA в декількох випадках перевищувала 99,9 %. Одержання продукту такої високої чистоти без застосування будь-яких стадій очищення вельми несподівано як таке. Детальний опис винаходу Відповідно до одного аспекту даний винахід стосується способу одержання солі розувастатін TБA формули (III), який включає взаємодію складного ефіру розувастатину формули (II), де R являє собою метил, етил або трет-бутил в полярному розчиннику, переважно у воді чи у суміші води і полярного розчинника, такого як вода, метанол, ацетонітрил, найбільш переважно в ацетонітрилі, з трет-бутіламіном в кількості від 1,5 до 5 молярних еквівалентів, переважно 2,0 молярних еквівалента, при температурі між 10 °C і точкою кипіння розчинника, переважно при температурі від 25 до 50 °C, протягом від 24 до 72 годин, переважно протягом приблизно 40 годин. Потім після видалення води продукт фільтрують і промивають, отримуючи, таким чином, сіль розувастатін TБA формули (III) з хорошим виходом і високою чистотою. Таким чином, шляхом взаємодії складного ефіру розувастатину з трет-бутиламіном можна отримати сіль розувастатін TБA, що має чистоту 99,8-99,9 % (як визначено за допомогою ВЕРХ), в якій відсутні будь-які домішки, концентрація яких перевищує граничну концентрацію 0,1 %, встановлену міжнародними посібниками і компендіумами. Продукт має видатну чистоту, при якій немає необхідності в додатковій перекристалізації. Сіль розувастатін TБA, отримана способом за даним винаходом, безпосередньо придатна для одержання солі розувастатину кальцію (2:1) або солі розувастатину цинку (2:1) в безводному або гідратованої формі, що має чистоту 99,8-99,9 % (як визначено за допомогою ВЕРХ). Додаткова перевага способу за даним винаходом полягає в тому, що його можна виконувати в одному реакторі, і стадії екстракції або хроматографії, що вимагають великих кількостей органічного розчинника, а також робочої сили, необов'язкові. При виконанні способу за даним винаходом автори винаходу виявили, що в більшості випадків може бути отриманий продукт розувастатін TБA формули (III), що володіє однорідною морфологією. Тим не менш, у випадку, де розчин кінцевого продукту формули (III) піддають фракційній кристалізації, може бути отримана нова, по суті гомогенна кристалічна форма солі 7 UA 112423 C2 5 розувастатін TБA. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропонована кристалічна форма II солі розувастатін TБA, що має формулу (III). Характеристичні порошкові рентгенівські рефлекси нової кристалічної форми II солі розувастатін TБA, що має формулу (III), підсумовані в таблиці 1. Рентгенівська дифрактограма цієї речовини представлена на фіг. 1 Таблиця 1 Положення рентгенівських рефлексів кристалічної форми II солі розувастатін TБA [сполука, що має формулу (III)] (2Θ±0,2°) і відносні інтенсивності (>10 %) № піку 15 20 25 30 35 значення d Ангстреми Інтенсивність% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 10 Кут 2-Тета (градуси) 5,481 5,957 10,529 11,282 15,457 15,803 16,231 16,682 18,651 19,05 19,832 20,512 21,098 22,492 27,205 30,409 16,11132 14,82335 8,39561 7,83634 5,72793 5,60353 5,45656 5,31014 4,75363 4,65489 4,47316 4,32646 4,20759 3,94978 3,27526 2,93708 8,1 7,1 27,0 31,4 16,8 69,9 13,7 10,9 100 28,5 31,4 28,1 12,5 24,1 14,6 9,7 Умови вимірювання і прилад для порошкового рентгенівської дифрактометрії. Прилад: порошковий дифрактометр BRUKER D8 ADVANCE Випромінювання: CuKα1 (λ = 1,54060 Ǻ), CuKα2 (λ = 1,54439 Ǻ) Напруга: 40 кВ Анодний струм: 30 мА Допоміжне обладнання: дзеркало Gobel щілинний коліматор Соллера пристрій для зміни зразків, положення перемикання Детектор: LynxEye Вимірювання: безперервне сканування Θ/Θ: 4°-35° 2Θ Крок: 0,02° Зразок: без розпилення, вимірювання при кімнатній температурі З рівня техніки добре відомо, що кристалічні форми однієї і тієї ж хімічної сполуки можуть володіти значно фізико-хімічними властивостями, що відрізняються, наприклад, стабільністю, фільтруємостю, швидкістю висушування, швидкістю розчинення і т.д. У процесі промислового одержання першорядну важливість має те, щоб властивості одержах партій, що впливають на подальші операції одержання, були відтворюваними. Такі властивості тісно пов'язані з морфологією лікарської речовини або його проміжної сполуки. Отже, аналітичне дослідження морфології продукту є важливим аналітичним завданням. Кристалічну форму II солі розувастатін TБA можна використовувати в якості аналітичної еталонної речовини при дослідженні солі розувастатін TБA формули (III). Аналогічно, з метою підтвердження аналітичного дослідження, отримана аморфна форма солі розувастатін TБA формули (III). Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропонована аморфна сіль розувастатін TБA формули (III). Аморфна сіль розувастатін TБA може бути отримана наступним чином: розчиняють сіль розувастатін TБA в насиченому аліфатичному спирті, що включає від 8 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одного до чотирьох атомів вуглецю, переважно в метанолі, розчинник видаляють, і твердий залишок висушують при кімнатній температурі протягом щонайменше однієї доби. Порошкова рентгенівська дифрактограма аморфної солі розувастатін TБA формули (III) представлена на фіг. 2. Умови вимірювання є такими ж, як описано вище у зв'язку з кристалічною формою II солі розувастатін TБA. Солі розувастатін TБA різної морфології, такі як кристалічна форма I солі розувастатін TБA, відома з рівня техніки, нова кристалічна форма II солі розувастатін TБA за даним винаходом і нова аморфна сіль розувастатін TБA, як описано вище, можна використовувати в якості еталонних речовин при аналітичному дослідженні і кристалографічних дослідженнях, що відносяться до солей розувастатін TБA формули (III). З рівня техніки відомо, що попередня обробка зразків перед порошковим рентгенівським діфрактографічним аналізом, така як розпорошення, може значно впливати на результати порошкового рентгенівського вимірювання. Тому перед дослідженням попередню обробку не застосовували. Фахівці в даній галузі техніки ідентифікують морфологію твердого стану відомої хімічної сполуки на підставі її порошкової рентгенівської дифрактограми і її специфічних сигналів (рефлексів) (кута дифракції, відносної інтенсивності) шляхом її порівняння з дифрактограмою еталонної речовини або зі специфічними сигналами, отриманими в результаті вимірювання такої речовини. Така ідентифікація особливо важлива в разі сполуки, що має безліч форм твердого стану (аморфних і кристалічних). Кристалічна форма II солі розувастатін TБA формули (III), проявляє сигнал рентгенівської дифракції самої високої інтенсивності при 18,651° 2Θ. Сигнали рентгенівської дифракції кристалічної форми II солі розувастатін TБA, що перевищують 50 % відносної інтенсивності, є наступними: 15,803 і 18,651°(2Θ). Сигнали рентгенівської дифракції кристалічної форми II солі розувастатін TБA, що перевищують 25 % відносної інтенсивності, є наступними: 11,282, 15,803, 18,651, 19,050, 19,832 і 20,512°(2Θ). Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропоновано спосіб отримання кристалічної форми II солі розувастатін TБA формули (III), що включає суспендування складного ефіру розувастатину загальної формули (II), де R являє собою метил, етил або третбутил, переважно в кристалічній формі, у воді, додавання до нього водного розчину, що містить еквімолярну кількість трет-бутіламіна, при температурі від 10 до 50 °C, переважно при 25 °C, можливо, повторення додавання трет-бутіламіна протягом періоду від 2 до 24 годин від одного до п'яти разів таким чином, що при кожному наступному додаванні додають водний розчин, що містить від 0,1 до 0,5, переважно 0,2 молярних еквівалента трет-бутіламіну, осаджені тверді речовини виділяють через 72-96 годин, і отриману таким шляхом кристалічну форму II солі розувастатін TБA формули (III) виділяють після додаткових 48-72 годин кристалізації. Згідно з більш переважним втіленням даного винаходу для одержання солі розувастатін TБA використовують кристалічний складний ефір розувастатину формули (II), де значення R є таким, як визначено вище. Найбільш переважно використовують кристалічний складний ефір високої чистоти формули (II). Виявлено, що на чистоту вихідної речовини в значній мірі впливає його твердий стан і морфологія. Крім того, автори винаходу також встановили, що якість вихідної речовини в значній мірі впливає на чистоту кінцевого продукту. Відповідно до даного втілення особливо переважними вихідними матеріалами є нова кристалічна форма II метилового ефіру розувастатину формули (Ila), або нова кристалічна форма II етилового ефіру розувастатину формули (lIb). Складні ефіри формули (II), де значення R є таким, як визначено вище, є у продажу у вигляді іноді забарвлених в'язких маслянистих рідин, що містять домішки (хімічна чистота 9095 %), або у вигляді твердих речовин, що мають дещо вищу чистоту. Наприклад, в європейському патенті 521471 метиловий ефір розувастатину, що має формулу (Ila), характеризують як в'язке масло, яке очищають хроматографією перед подальшим використанням. Згідно способу, що розкритий в опублікованій міжнародній заявкці на патент WO 2009019211, метиловий ефір розувастатину, що має формулу (Ila), одержують, піддаючи сирий метиловий ефір розувастатину препаративної високоефективної рідинної хроматографії. Згідно способу, розкритому в опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2005042522, кристалічний етиловий ефір розувастатину, що має формулу (lIb), одержують шляхом адсорбційного очищення на силікагелі, використовуючи суміш розчинників гексан-толуол. У процесі експериментів, проведених авторами винаходу, спрямованих на додаткове очищення наявного у продажу метилового ефіру і етилового ефіру розувастатину, автори винаходу несподівано виявили, що можна одержати нову кристалічну форму кожного з цих 9 UA 112423 C2 5 10 складних ефірів. Шляхом кристалізації метилового ефіру розувастатину з різних розчинників та сумішей розчинників автори винаходу отримали нову кристалічну форму, що вказує на більш високу стабільність цієї нової форми. Той факт, що складні ефіри розувастатину формул (Ila) і (IIb), можуть бути отримані в кристалічній формі без використання хроматографічних або адсорбційних методів, сам по собі є досить несподіваним. Кристалічні форми сполук, які мають формули (Ila) і (IIb), є особливо придатними вихідними речовинами для одержання солі розувастатін TБA. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропоновано нову кристалічна форма II метилового ефіру розувастатину формули (Ila). Порошкове рентгенівська дифрактограмах цієї нової кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину зображена на фіг. 3. Дані порошкової рентгенівської дифракції цього нового кристалічного метилового ефіру підсумовані в таблиці 2. Умови вимірювання для порошкового рентгенівської дифрактометрії ідентичні умовам, описаним для кристалічної форми II солі розувастатін TБA. Таблиця 2 Дані порошкової рентгенівської дифракції кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину [сполуки формули (Ila)] (2Θ±0,2°) і відносні інтенсивності (> 5 %) № піку Кут 2-Тета (градуси) Значення d Ангстреми Інтенсивність % № піку Кут 2-Тета (градуси) Значення d Ангстреми Інтенсивність % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 8,721 9,371 9,681 12,071 13,776 15,261 15,551 15,933 16,519 16,660 17,471 18,042 18,836 19,553 19,827 20,239 20,675 21,254 10,13081 9,43010 9,12830 7,32604 6,42304 5,80119 5,69369 5,55810 5,36211 5,31699 5,07202 4,91268 4,70745 4,53629 4,47435 4,38416 4,29262 4,17702 16,7 63,6 21,4 8,9 6,9 5,6 5,6 23 12,2 9,5 75,3 100 14,5 87,7 20,9 22,8 11,9 10,7 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 21,695 22,374 22,707 23,143 23,538 23,815 24,365 24,773 25,091 26,352 27,369 29,569 29,812 30,892 31,260 32,475 33,678 4,09302 3,97039 3,91291 3,84011 3,77661 3,73326 3,65023 3,59108 3,54626 3,37933 3,25605 3,01864 2,99458 2,89228 2,85903 2,75484 2,65910 53,7 13,3 5,2 11,6 7,1 10 32,3 24,6 7,7 29,2 6,7 6,6 7,6 5 5 8 7,6 15 20 25 30 Сигнали рентгенівської дифракції самої високої інтенсивності на дифрактограмі кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину, має формулу (Ila), можна спостерігати при 17,471, 18,042 і 19,553° 2Θ. Сигнали рентгенівської дифракції кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину, має формулу (Ila), щонайменше 50 % відносної інтенсивності є наступними: 9,371, 17,471, 18,042, 19,553 і 21,695°(2Θ). Сигнали рентгенівської дифракції кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину, має формулу (Ila), щонайменше 25 % відносної інтенсивності є наступними: 9,371, 17,471, 18,042, 19,553, 21,695, 24,365 і 26,352°(2Θ). Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропоновано спосіб одержання кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину формули (Ila), при якому кристалічну форму I, або не кристалічну, або маслянисту рідку форму метилового ефіру розувастатину формули (Ila) a) розчиняють в полярному розчиннику, переважно в насиченому аліфатичному спирті, що включає від одного до чотирьох атомів вуглецю, або в N, N-диметилформаміді, найбільш переважно в етанолі, можливо за допомогою нагрівання, зазначений розчин змішують з водою, і після охолодження і можливого перемішування суміші протягом від 24 до 168 годин при 10 UA 112423 C2 5 10 15 20 кімнатній температурі виділяють кристалічну форму II метилового ефіру розувастатину формули (Ila); або b) кристалізують з суміші води і полярного розчинника, переважно із суміші води і насиченого аліфатичного спирту, що включає від одного до чотирьох атомів вуглецю, або води і N, N-диметилформаміду, і після можливого перемішування розчину протягом від 24 до 72 годин при кімнатній температурі виділяють кристалічну форму II метилового ефіру розувастатину формули (Ila). Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропонована кристалічна форма II етилового ефіру розувастатину формули (IIb), охарактеризована порошковою рентгенівською дифрактограмою на Фіг. 4 та даними дифракції, наведеними в таблиці 3. Умови вимірювання для порошкової рентгенівської дифрактометрії ідентичні умовам, описаним для кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину. Сигнал порошкової рентгенівської дифракції самої високої інтенсивності, придатний для ідентифікації кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину, має формулу (IIb), може бути виявлений при 17,907 і 19,419 градусах 2Θ. Сигнали порошкової рентгенівської дифракції кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIb), відносної інтенсивності, що перевищує 50 %, можуть бути виявлені при 9,238, 17,313, 17,907 і 19,419 градусах (2Θ). Сигнали порошкової рентгенівської дифракції кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIb), відносної інтенсивності, що перевищує 25 %, можуть бути виявлені при 9,238, 9,638, 16,354, 17,313, 17,907, 19,419, 20,137, 21,478, 24,112, 24,376, 24,684 і 26,030 градусах (2Θ). Таблиця 3 Дані порошкової рентгенівської дифрактометрії кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину [сполука, що має формулу (Ilb)] (2Θ±0,2°) і відносні інтенсивності (> 5 %) № піку 30 Значення d Ангстреми Інтенсивність % № піку Кут 2-Тета (градуси) Значення d Ангстреми Інтенсивність % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 25 Кут 2-Тета (градуси) 8,717 9,238 9,638 11,942 13,737 15,056 15,457 15,846 16,354 17,313 17,907 18,553 19,419 20,137 20,574 21,005 21,478 21,775 10,13632 9,56503 9,16899 7,40520 6,44123 5,87970 5,72793 5,58843 5,41578 5,11788 4,94952 4,77863 4,56742 4,40611 4,31357 4,22599 4,13388 4,07824 12,6 65,2 39,7 6,5 5,7 4,6 5,7 17,5 25,2 68,3 100 16,8 89 27,1 13,1 6,1 47,3 7,4 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 22,304 22,845 23,448 23,630 24,112 24,376 24,684 26,030 27,068 29,128 29,416 30,412 30,984 31,271 32,027 33,062 33,981 3,98270 3,88962 3,79084 3,76213 3,68803 3,64866 3,60385 3,42042 3,29152 3,06330 3,03392 2,93678 2,88386 2,85806 2,79234 2,70725 2,63611 19,1 12,8 14,5 17,4 34,7 29,3 25,5 37,7 5,6 10,9 7,7 5 5,9 5,5 5,1 11 5 У процесі експериментів по перекристалізації, пов'язаних з етиловим ефіром розувастатину формули (IIb), з різних розчинників автори винаходу виявили, що в більшості випадків утворювалася нова кристалічна форма II етилового ефіру розувастатину, що вказує на її більш високу стабільність. В експерименті, де поліморф етилового ефіру розувастатину, отриманий згідно способу, що розкритій в WO 2005042522 (в даному описі позначений як форма I), разом з новою кристалічною формою II етилового ефіру розувастатину за даним винаходом суспендували в розчиннику протягом більш тривалого періоду часу, етиловий ефір розувастатину повністю перетворився на кристалічну форму II, що доводить більш високу 11 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 термодинамічну стабільність цього нового поліморфа. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу запропоновано спосіб ожержання кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину формули (Ilb), при якому тверду кристалічну форму I, або тверду некристалічну, або рідку форму етилового ефіру розувастатину формули (Ilb) a) розчиняють в полярному розчиннику, переважно вибраному з насичених аліфатичних спиртів, включають від одного до чотирьох атомів вуглецю, ацетонітрилу або N, Nдиметилформаміду, переважно в етанолі, можливо за допомогою нагрівання, зазначений розчин змішують з водою, і після охолодження і можливого перемішування суміші протягом від 24 до 168 годин при кімнатній температурі виділяють кристалічну форму II етилового ефіру розувастатіна формули (Ilb); або b) кристалізують з суміші води і полярного розчинника, переважно із суміші води з насиченим алифатичним спиртом, що включає від одного до чотирьох атомів вуглецю, ацетонітрилом або N, N-диметилформамід, реакційну суміш можливо перемішують протягом від 24 до 72 годин і виділяють кристалічну форму II етилового ефіру розувастатину формули (IIb); або c) кристалізують з розчинника, обраного з насичених аліфатичних складних ефірів, що включають від чотирьох до восьми атомів вуглецю, насичених аліфатичних або циклічних простих ефірів, що включають від чотирьох до восьми атомів вуглецю, насичених аліфатичних кетонів, що включають від трьох до шести атомів вуглецю, розчинника ароматичного вуглеводневого типу або з суміші будь-яких із згаданих вище розчинників і води, реакційну суміш можливо перемішують при кімнатній температурі протягом от 24 до 72 годин і виділяють кристалічну форму II етилового ефіру розувастатину формули (IIb); або d) розчиняють у розчиннику, вибраному з насичених аліфатичних складних ефірів, що включають від чотирьох до восьми атомів вуглецю, насичених аліфатичних або циклічних простих ефірів, що включають від чотирьох до восьми атомів вуглецю, або аліфатичних кетонів, що включають від трьох до шести атомів вуглецю і ароматичних вуглеводнів, і після додавання насиченого аліфатичного чи аліциклічного вуглеводню, переважно гексану, гептану або циклогексану, кристалічну форму II етилового ефіру розувастатину кристалізують, і кристали можливо перемішують протягом від 24 до 72 годин і виділяють. Автори винаходу виявили, що шляхом використання метилового ефіру розувастатину, що має формулу (Ila), або етилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIb), особливо використання їх нових кристалічних форм у способі за даним винаходом можна отримати сіль розувастатін TБA формули (II), несподівано високої чистоти, що складає приблизно 99,9 %. Таким чином, протягом науково-дослідної роботи авторів винаходу, шляхом використання нових кристалічних форм складних ефірів розувастатину загальної формули (II), що володіють більш високою стабільністю, ніж форми, відомі з рівня техніки, розроблений одностадійний спосіб одержання солі розувастатін TБA, що є простим, забезпечує гарний вихід і придатним для промислового застосування. Сіль розувастатін TБA формули (III), отримана таким способом, може бути перетворена способами, відомими з рівня техніки, в сіль розувастатину кальцію (2:1) або розувастатину цинку (2:1). Додаткові аспекти даного винаходу проілюстровані наведеними нижче прикладами без обмеження винаходу цими прикладами. Одержання поліморфа етилового ефіру розувастатину, розкритого в опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2005042522 [кристалічна форма I етилового ефіру розувастатину формули (IIb)] Довідковий приклад 1 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють у 10 см гарячої води і дають охолонути до 25 °C. Продукт спочатку відокремлюють у вигляді масла, і протягом 24-годинного періоду перемішування поступово кристалізують. Продукт фільтрують і промивають водою. Таким чином, одержують 0,31 г (62 %) сполуки, вказаної у заголовку. Довідковий приклад 2 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см гарячого етилацетату 3 і додають 4,5 см н-гексану при перемішуванні. Суміш охолоджують до 25 °C, при цьому продукт поступово осаджують. Тверді речовини фільтрують, промивають н-гексаном і висушують. Таким чином, одержують 0,49 г (98 %) сполуки, вказаної у заголовку. Одержання вихідних речовин Перетворення поліморфу етилового ефіру розувастатину, отриманого згідно з опублікованою міжнародною заявкою на патент WO 2005042522 [кристалічної форми I етилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIb)] в кристалічну форму II етилового ефіру 12 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розувастатину. Кристалічну форму I етилового ефіру розувастатину формули (IIb), одержують способом, розкритим в опублікованій міжнародній заявці на патент WO 2005042522. В описаних нижче експериментах по перекристалізації фільтрований продукт висушують при 30 °C у вакуумі 100-150 мбар. У всіх експериментах кристалічна форма II етилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIb), показувала порошкову рентгенівську дифрактограму і віддзеркалення, по суті як продемонстровано на фіг. 4 і в таблиці 3. Приклад 1 0,50 г (0,98 ммоль) кристалічної форми I етилового ефіру розувастатину (одержаної згідно 3 3 WO 2005042522) розчиняли в 1 см гарячого етанолу і додавали по краплях 3 см води. Продукт спочатку виділяється у вигляді масла, яке на наступну добу поступово перетворюється на суміш кристалічної та масляної фази. Потім додають 5 см3 води, і суміш перемішують протягом 30 годин при 25 °C. Таким чином, одержують 0,47 г (94 %) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину, що показує відображення, наведені в таблиці 3, і дифрактограми, наведену на фіг. 4. Приклад 2 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1,5 см гарячої суміші розчинників етанол-вода 1:1 (об/об). Розчину дають охолонути до 25 °C при перемішуванні. Через 10 хвилин утворюється густа суспензія. Продукт фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,38 г (76 %) продукту. Приклад 3 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см гарячої суміші розчинників етанол-вода 4:1 (об/об) і охолоджують до 25 °C при перемішуванні. Таким чином, одержують густу суспензію. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,24 г (48 %) продукту. Приклад 4 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см гарячого етанолу. У 3 результаті охолодження суміші до 25 °C одержують затверділу масу, яку розбавляють 0,5 см етанолу, охолодженого до 0-5 °C. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,30 г (60 %) продукту. Приклад 5 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють у 5 см етанолу при 25 °C і 3 поступово невеликими порціями додають 12 см води, що має температуру 25 °C. Суміш стає опалесцентною, і виділений продукт кристалізується при перемішуванні. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,48 г (96 %) продукту. Приклад 6 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1,5 см гарячої суміші метанол-вода 1:1 (об/об). Після охолодження до 25 °C масляниста суміш поступово кристалізується і переходить в суспензію. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,46 г (92 %) продукту. Приклад 7 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,6 см гарячого метанолу. На першій стадії суміш охолоджують до 25 °C, потім до 0-5 °C. Продукт виділяється поступово. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,34 г (68 %) продукту. Приклад 8 3 1,0 г (1,96 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 2 см суміші метанол-вода 5:1 (об/об) при 60 °C і охолоджують проточною водою. Протягом 10 хвилин починається 3 кристалізація. Потім додатково додають 11 см тієї ж суміші розчинників, охолодженою до 05 °C, щоб одержати суміш, яку можна перемішувати. Суміш перемішують ще протягом 16 годин, фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,79 г (79 %) продукту. Приклад 9 3 1,0 г (1,96 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 2 см суміші метанол-вода 5:1,5 (об/об) при 60 °C. У результаті охолодження проточною водою при постійному перемішуванні починається кристалізація. Після приблизно півгодини суміш стає густою. На 3 цьому етапі суміш розбавляють 9 см тієї ж суміші розчинників і перемішують протягом 20 годин при 25 °C і протягом п'яти годин при 0-5 °C. Тверді речовини відфільтровують і висушують. Таким чином, одержують 0,91 г (91 %) продукту. Приклад 10 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,6 см гарячого метанолу. 3 Поступово невеликими порціями додають 1 см води. Після первісної опалесценциї продукт 13 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виділяють у вигляді мутності. Суміш охолоджують до 25 °C, і через дві години кристалічну масу фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,47 г (94 %) продукту. Приклад 11 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1,5 см метанолу при 25 °C 3 і поступово додають порціями 3,5 см дистильованої води, що має температуру 25 °C. Спочатку маслянистий продукт переходить у кристалічний стан за півгодини. Продукт фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,46 г (92 %) продукту. Приклад 12 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,6 см гарячого метанолу. 3 Розчин поступово охолоджують до 25 °C, і протягом цього часу додають по краплях 1,5 см циклогексану. Продукт спочатку виділяється в маслянистої формі, потім кристалізується при розтиранні і охолодженні. За 48 годин одержують продукт, придатний для фільтрування. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,42 г (84 %) продукту. Приклад 13 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,6 см гарячого метанолу. 3 Розчин поступово охолоджують до 25 °C, при цьому додають по краплях 1,5 см н-гексану. Продукт спочатку виділяється у вигляді масла, яке поступово кристалізується при розтиранні і охолодженні. Через 48 годин одержують продукт, придатний для фільтрування. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,44 г (88 %) продукту. Приклад 14 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,6 см гарячого метанолу. 3 Розчин поступово охолоджують до 25 °C, при цьому додають 1,5 см н-гептану. Продукт спочатку виділяється у вигляді масла, яке поступово кристалізується при розтиранні і охолодженні. Через 48 годин одержують продукт, придатний для фільтрування. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,49 г (98 %) продукту, зазначеного в заголовку. Приклад 15 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см гарячого ізопропанолу. Розчин спочатку охолоджують до 25 °C, потім до температури між 0-5 °C. Продукт виділяється повільно, потім його фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,34 г (68 %) продукту. Приклад 16 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1,5 см гарячої суміші ізопропанол-вода 1:1 (об/об). При охолодженні до 25 °C масляниста суміш поступово кристалізується, і в процесі подальшого охолодження вона переходить в густу суспензію. Цю 3 суспензію розбавляють 1 см тієї ж суміші розчинників, охолодженою до 5 °C. Продукт фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,39 г (78 %) продукту. Приклад 17 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см3 гарячого 3 ізопропанола. До суміші додають 1 см води. Продукт починає виділятися у вигляді масла, яке кристалізується на наступну добу. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,45 г (90 %) продукту. Приклад 18 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють у 0,25 см гарячого нбутанолу. Продукт починає виділятися у вигляді масла, яке потім кристалізується і при 3 температурі 25 °C переходить в густу суспензію. Суспензію розбавляють 0,25 см н-бутанолу, охолодженого до 5 °C. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,16 г (32 %) продукту. Приклад 19 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють у 0,25 см гарячого н3 бутанолу та додають 1 см води. Спочатку продукт виділяється у вигляді масла, яке 3 кристалізується на наступну добу. Густу суспензію розбавляють 5 см води. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,48 г (96 %) продукту. Приклад 20 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,7 см гарячого ацетонітрилу. При охолодженні до 25 °C продукт повільно відділяється. Суміш додатково охолоджують до температури між 0 і 5 °C. На наступну добу одержують густу кристалічну масу. Суміш розбавляють ацетонітрилом, охолодженим до температури між 0 і 5 °C, з одержанням суспензії, придатної для фільтрування. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,30 г (60 %) продукту. 14 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 21 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 2,5 см ацетонітрилу при 3 25 °C. Поступово додають по краплях 5 см води. Спочатку продукт виділяється у вигляді 3 масла, яке кристалізується через 2 доби. Густу суміш розбавляють 2,5 см води. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,44 г (88 %) продукту. Приклад 22 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,7 см гарячого 3 ацетонітрилу. Поки розчин ще теплий, поступово додають по краплях 1,5 см води. Продукт, який спочатку виділяється у вигляді масла, кристалізується на наступну добу. Продукт фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,45 г (90 %) продукту. Приклад 23 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см гарячого етилацетату. Суміш охолоджують до 25 °C, при цьому продукт виділяється повільно. У результаті охолодження до температури між 0 і 5 °C на наступну добу одержують густу кристалічну суміш. Продукт фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,49 г (98 %) продукту. Приклад 24 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см гарячого етилацетату і 3 поступово додають по краплях 7 см н-гексану. Продукт спочатку виділяється у вигляді масла, потім у результаті охолодження спочатку до 25 °C, а потім до температури між 0 і 5 °C, і розтирання він переходить у кристалічний стан. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,50 г (100 %) продукту. Приклад 25 3 0,5 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см гарячого ізопропілацетату. Розчин охолоджують до 25 °C, і на другій стадії до температури між 0-5 °C. На наступну добу одержують густу кристалічну масу. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,25 г (50 %) продукту. Приклад 26 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 3,5 см гарячого третбутилметилового ефіру (MTBE). При охолодженні і розтиранні продукт виділяється 3 безперервно. Густу суспензію розбавляють 2 см MTBE, охолодженого до температури між 0 і 5 °C. Виділений продукт фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,38 г (76 %) продукту. Приклад 27 3 0,50 г (0,98 ммоль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,5 см гарячого тетрагідрофурану (ТГФ). При охолодженні до 25 °C, потім до температури між 0 і 5 °C продукт 3 виділяється. На наступну добу одержують густу кристалічну масу, яку розбавляють 0,25 см ТГФ, охолодженого до температури між 0 і 5 °C. Виділений продукт фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,25 г (50 %) продукту. Приклад 28 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину перемішують в 1,5 см діетилового ефіру 3 при 35 °C, а потім після розчинення додають по краплях 0,3 см метанолу. Перемішування підтримують, і суміші дають охолонути до 25 °C. Протягом цього періоду продукт безперервно 3 виділяється з суміші. Потім додають 3 см діетилового ефіру, продукт фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,26 г (52 %) продукту. Приклад 29 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють у 0,75 см гарячого 23 метоксіетанолу. Потім додають по краплях 2 см води. Продукт спочатку виділяється у вигляді масла і кристалізується при охолодженні. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,46 г (92 %) продукту. Приклад 30 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють у 0,75 i см гарячого 23 метоксіетанолу. Додають по краплях 1 см циклогексану. Продукт спочатку виділяється у вигляді масла, яке кристалізується на наступну добу. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,46 г (92 %) продукту. Приклад 31 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см гарячого толуолу. У результаті охолодження продукт виділяється у вигляді желе, яке переходить у густу кристалічну 3 масу протягом півгодини. Суспензію розбавляють 1 см толуолу, охолодженого до температури між 0 і 5 °C, фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,40 г (80 %) продукту. Приклад 32 15 UA 112423 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,5 см гарячого ацетону. 3 При охолодженні продукт починає повільно виділятися. Суспензію розбавляють 0,5 см холодного (0-5 °C) ацетону. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,20 г (40 %) продукту. Приклад 33a 3 0,50 г (0,98 моль) етилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,5 см гарячого ацетону. 3 Потім додають по краплях 2 см води. Продукт спочатку виділяється у вигляді масла, яке кристалізується при охолодженні. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 0,50 г (100 %) продукту. Одержання кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину [сполуки формули (Ila)] Метиловий ефір розувастатину, що має формулу (Ila), використовуваний в якості вихідної речовини, одержаний способом, розкритим в європейському патенті № 521471, у вигляді масла після очищення хроматографією. В описаних нижче способах фільтрований продукт висушений при 30 °C у вакуумі при тиску 100-150 мбар. У всіх випадках була одержана кристалічна форма II метилового ефіру розувастатину, що має формулу (IIa), для якої порошкова рентгенівська дифрактограма показана на фіг. 3, а положення та відносні інтенсивності сигналів дифракції наведені в таблиці 2. Приклад 34 0,50 г (1,0 ммоль) метилового ефіру розувастатину розчиняють в 1,5 см гарячої суміші розчинників етанол-вода 1:1 (об/об), і розчину дають можливість охолонути до 25 °C при перемішуванні. Продукт виділяється у вигляді масла. Потім суміш охолоджують до температури між 0 і 5 °C, перемішують протягом 48 годин, і при цьому масло переходить у кристалічну масу. Тверді речовини фільтрують, висушують при 30 °C у вакуумі (при 100-150 мбар). Таким чином, одержують 0,33 г (66 %) продукту кристалічної форми II, для якої порошков рентгенівська дифрактограма показана на фіг. 3, а положення та відносні інтенсивності дифракційних ліній наведені в таблиці 2. Приклад 35 3 0,50 г (1,0 моль) метилового ефіру розувастатину розчиняють у 0,25 см гарячого метанолу, 3 і при перемішуванні додають 1,25 см води. Білу масляну фазу відокремлюють і дають їй можливість охолонути до 25 °C при перемішуванні. Після перемішування протягом 72 годин речовина стає кристалічним. Суміш фільтрують і висушують в умовах, наведених у Прикладі 34. Таким чином, одержують 0,22 г (44 %) продукту, морфологія якого ідентична такій продукту, отриманого в Прикладі 34. Приклад 36 3 0,30 г (0,60 моль) метилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,2 см гарячого N, N3 диметилформаміду (ДМФ) і додають порціями 2 см води. Продукт виділяється у вигляді липкої маслянистої маси. Суміші дають охолодитися до 25 °C при перемішуванні. Після 48 годин перемішування одержаний кристалічний продукт фільтрують і висушують способом, описаним у Прикладі 34. Таким чином, одержують 0,29 г (97 %) продукту, морфологія якого ідентична такій продукту, одержаного в Прикладі 34. Приклад 37 3 0,20 г (0,40 моль) метилового ефіру розувастатину розчиняють в 2 см гарячого 3 ізопропанолу і додають порціями 8 см води. Продукт виділяється у вигляді липкої маслянистої маси. Суміші дають охолодитися до 25 °C. Після одного тижня перемішування продукт переходить у кристалічний стан. Кристали фільтрують і висушують способом Прикладу 34. Таким чином, одержують 0,15 г (75 %) продукту, поліморфізм якого ідентичний такому продукту, одержаного в Прикладі 34. Приклад 38 3 0,30 г (0,60 моль) метилового ефіру розувастатину розчиняють в 1 см метанолу при 25 °C і 3 додають по краплях 3 см води при перемішуванні. Продукт виділяється у вигляді липкої маси, яка кристалізується протягом 24-годинного періоду перемішування. Кристали фільтрують і висушують способом, описаним у Прикладі 34. Таким чином, одержують 0,24 г (80 %) продукту, морфологія якого ідентична такій продукту Прикладу 34. Приклад 39 3 0,30 г (0,60 моль) метилового ефіру розувастатину розчиняють в 0,4 см ДМФ при 25 °C. 3 Після додавання 4 см води продукт виділяється у вигляді масляної фази. Після перемішування протягом 24 годин одержують кристалічний продукт. Кристали фільтрують і висушують способом Прикладу 34. Таким чином, одержують 0,28 г (93 %) продукту, морфологія якого ідентична такій продукту Прикладу 34. Одержання солі розувастатін TБA [сполука, що має формулу (III)], починаючи з кристалічної 16 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 форми II метилового ефіру розувастатину [сполуки формули (Ila)] Приклад 40 10,0 г (0,020 моль) кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину розчиняють у 70 3 см ацетонітрилу при перемішуванні при 25 °C. В отриманий таким шляхом прозорий розчин 3 додають 19,8 см 1,0 M водного розчину трет-бутіламіну (TБA), та додатково чотири рази 3 додають порції, протягом двогодинного періоду кожну, по 3,96 см 1,0 M водного розчину TБA. 3 На наступний ранок додають ще одну порцію 3,96 см 1,0 M водного розчину TБA. Суміш перемішують додатково протягом 24 годин, розчинники випарюють, додають етилацетат, і залишкову воду видаляють азеотропною перегонкою. Одержану таким шляхом суспензію охолоджують до 5 °C, перемішують протягом однієї години, фільтрують, промивають холодним етилацетатом і висушують. Таким чином, одержують 10,12 г (90 %) білого продукту, чистота якого (певна за допомогою аналізу ВЕРХ) становить 99,94 %. Приклад 41 30,0 г (0,061 моль) кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину суспендується в 3 3 150 см води при перемішуванні при 25 °C. В одержану таким шляхом суспензію додають 61 см 1,0 M водного розчину TБA. Потім до реакційної суміші через двогодинні періоди чотири рази 3 додають, щоразу 12,2 см , 1,0 M водний розчин TБA. Через 16 годин часу реакції додають додаткову порцію 12,2 см3 1,0 M водного розчину TБA, і реакційну суміш перемішують ще протягом 24 годин. Продукт фільтрують, промивають холодним етилацетатом і висушують. Таким чином, одержують 28,5 г (84 %) білого продукту, чистота якого (ВЕРХ), становить 99,98 %. Одержання солі розувастатін TБA [сполука, що має формулу (III)], починаючи з кристалічною форми II етилового ефіру розувастатину [сполуки формули (Ilb)] Приклад 42 30,0 г (0,059 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину розчиняють в 210 3 см ацетонітрилу при перемішуванні при 25 °C. В одержаний таким шляхом розчин додають 3 59,4 см 1,0 M водного розчину TБA. Потім чотири рази через двогодинні періоди додатково 3 додають порції по 12 см 1,0 M водного розчину TБA. На наступний ранок до реакційної суміші 3 додають додаткову порцію 6 см 1,0 M водного розчину TБA. Після ще 24 годин часу реакції 3 ацетонітрил випарюють, і в кристалічну масу додають 200 см етилацетату. З отриманої таким шляхом суспензії видаляють воду за допомогою азеотропної перегонки. Суміш, отриману таким шляхом, охолоджують до температури між 0 і 5 °C, фільтрують, відфільтровані кристали промивають холодним етилацетатом і висушують. Таким чином, одержують 31,14 г (95 %) білого продукту, зазначеного в заголовку, чистота якого (ВЕРХ) становить 99,86 %. Приклад 43 3 2,0 г (0,004 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину розчиняють у 14 см 3 ацетонітрилу і додають 7,5 см водного 1,0 М розчину TБA. Суміш перемішують в автоклаві при 25 °C протягом 48 годин. Потім реакційну суміш випарюють, і залишкову воду видаляють азеотропною перегонкою з етилацетатом. Суспензію, одержану таким шляхом, охолоджують до температури між 0 і 5 °C, фільтрують, відфільтровані тверді речовини промивають холодним етилацетатом і висушують. Таким чином, одержують 1,90 г (91 %) продукту, чистота якого, визначена з допомогою ВЕРХ, становить 99,86 %. Приклад 44 3 1,0 г (0,002 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину розчиняють в 7 см 3 ацетонітрилу і додають 2,18 см 1,0 М водного розчину TБA. Суміш перемішують в автоклаві 3 при 25 °C і тиску 2,5 бар, використовуючи атмосферу аргону. Через п'ять годин додають 0,6 см 1,0 M водного розчину TБA, і суміш піддають взаємодії ще протягом 24 годин. Потім додають 1 3 см 1,0 М водного розчину TБA, і реакцію продовжують ще протягом 24 годин. Реакційну суміш випарюють, і залишкову воду видаляють азеотропною. перегонкою, використовуючи етилацетат. Суспензію, отриману таким шляхом, охолоджують до температури між 0 і 5 °C, фільтрують, відфільтровані тверді речовини промивають холодним етилацетатом і висушують. Таким чином, одержують 1,90 г (91 %) продукту, чистота якого становить 99,86 % (за ВЕРХ). Приклад 45 3 10,0 г (0,02 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину розчиняють у 70 см 3 ацетонітрилу при 25 °C і додають 35,6 см 1,0 М водного розчину TБA. Суміш перемішують 3 протягом 24 годин. Потім додають 2 см 1,0 М водного розчину TБA, і суміш перемішують ще протягом 24 годин. Потім суміш обробляють способом варіанта 1. Таким чином, одержують 8,69 г (80 %) продукту, чистота якого за ВЕРХ становить 99,90 %. Приклад 46 3 До 2,0 г (0,004 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину додають 4,35 см 17 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1,0 М водного розчину TБA. Утворюється густа суспензія, яку перемішують при 25 °C протягом 2 3 3 годин. Після цього періоду додають 0,4 см , і ще через дві години 2,4 см 1,0 М водного розчину 3 TБA і перемішують ще протягом 3 годин. Потім додають 0,8 см 1,0 М водного розчину TБA і перемішують протягом ночі. Суміш фільтрують, відфільтровані тверді речовини промивають шляхом суспендування у воді і висушують. Таким чином, одержують 1,76 г (81 %) продукту, чистота якого за ВЕРХ становить 99,56 %. Приклад 47 3 До 2,0 г (0,004 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину додають 7,95 см 1,0 М водного розчину TБA. Суспензію перемішують при 25 °C протягом 48 годин. Суміш 3 фільтрують, відфільтровані тверді речовини промивають 2 см води і висушують. Таким чином, одержують 1,94 г (90 %) продукту, чистота якого за ВЕРХ становить 98,95 %. Приклад 48 30,0 г (0,059 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину суспендується в 3 3 120 см води і додають 59,4 см 1,0 М водного розчину TБA при 25 °C при перемішуванні. Потім 3 у реакційну суміш додають чотири рази через двогодинні періоди порції по 12 см 1,0 М водного 3 розчину TБA. На наступний ранок додають ще 6 см 1,0 M водного розчину TБA. Суміш перемішують протягом 24 годин, фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 23,2 г (71 %) продукту, чистота якого за ВЕРХ становить 99,50 %. Приклад 49 10,0 г (0,02 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину суспендується в 100 3 3 см води, і при перемішуванні додають 19,8 см 1,0 М водного розчину TБA при 25 °C. Потім у 3 реакційну суміш додатково додають чотири рази через двогодинні періоди по 3,96 см 1,0 М 3 водного розчину TБA. На наступну добу додавання 3,96 см 1,0 М водного розчину TБA повторюють двічі через двогодинної період. Суміш перемішують ще протягом 24 годин, отримуючи, таким чином, прозорий розчин. Продукт осідає з розчину через тиждень. Тверді речовини фільтрують і висушують. Таким чином, одержують 7,89 г (73 %) продукту (чистота по ВЕРХ: 99,51 %). Одержання солі розувастатін TБA [сполука, що має формулу (III)] з трет-бутилового ефіру розувастатину [сполука, що має формулу (IIc)] Приклад 50 3 2,0 г (0,004 моль) трет-бутилового ефіру розувастатину суспендується в 14 см ацетонітрилу і додають 3,7 см 1,0 М водного розчину TБA при перемішуванні при 25 °C. Потім п'ять разів 3 через двогодинні періоди додатково додають порції по 0,8 см 1,0 М водного розчину TБA і перемішують протягом ночі. Потім суміш нагрівають до 60 °C, і після перемішування протягом чотирьох годин температуру підвищують до 80 °C. Через 6 годин на реакційну суміш додатково 3 додають вісім разів через двогодинні періоди, кожен раз по 0,8 см , 1,0 М водний розчин TБA. Суміш кип'ятять ще протягом 27 годин і обробляють. Реакційну суміш випарюють, і залишкову воду видаляють азеотропною перегонкою, використовуючи етилацетат. Суспензію, одержану таким шляхом, охолоджують до температури між 0 і 5 °C, фільтрують, відфільтровані тверді речовини промивають етилацетатом і висушують. Таким чином, одержують 1,90 г (92 %) продукту (чистота по ВЕРХ: 99,60 %). Приклад 51 3 2,0 г (0,004 моль) трет-бутилового ефіру розувастатину суспендується в 14 см ацетонітрилу 3 і додають 13,4 см 1,0 М водного розчину TБA при перемішуванні при 25 °C. Потім реакційну суміш нагрівають до 80 °C, кип'ятять протягом 36 годин, випарюють, і залишкову воду видаляють азеотропною перегонкою з етилацетатом. Суспензію, одержану таким шляхом, охолоджують до температури між 0 і 5 °C, фільтрують, відфільтровані тверді речовини промивають холодним етилацетатом і висушують. Таким чином, одержують 1,90 г (92 %) 3 продукту. Цей продукт суспендують в 19 см ацетонітрилу, нагрівають до 80 °C і додають по 3 краплях 17 см ізопропанолу до розчинення. Одержаний таким шляхом злегка опалесцентний розчин фільтрують і охолоджують на першій стадії до 25 °C, потім до температури між 0 і 5 °C при перемішуванні. Через 2 години тверді речовини фільтрують, промивають холодним ацетонітрилом і висушують. Таким чином, одержують 1,70 г (85 %) продукту (чистота по ВЕРХ: 99,90 %). Одержання кристалічної форми II солі розувастатін TБA [сполуки формули (III)] Приклад 52 5,0 г (0,01 моль) кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину суспендується в 65 3 3 см води, і в цю суспензію додають 9,9 см 1,0 М водного розчину TБA при перемішуванні при 25 °C. Потім до реакційної суміші додатково додають чотири рази через двогодинні періоди по 3 1,98 см 1,0 М водного розчину TБA. На наступний ранок додатково додають двічі через 18 UA 112423 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 двогодинні періоди 2 × 1, 98 см 1,0 М водного розчину TБA. Після 3 перемішування додають 3 двічі через двогодинні періоді 1,98 см 1,0 М водного розчину TБA. Осаджені тверді речовини фільтрують через чотири доби. Фільтрату дають стояти, і фільтрують продукт, осадженний протягом наступних трьох діб. Таким чином, одержують 1,44 г (26 %) продукту (чистота по ВЕРХ: 99,84 %). Порошкова рентгенівська дифрактограма цього продукту зображена на фіг. 1. Положення і відносні інтенсивності порошкової рентгенівської дифракції підсумовані в таблиці 1. Одержання аморфної солі розувастатін TБA [сполуки формули (III)] Приклад 53 0,35 г (0,69 моль) солі розувастатін TБA, одержаної способом Прикладу 42, розчиняють в 2,5 3 см метанолу при 25 °C. Розчин, одержаний таким шляхом, випарюють до сухості у вакуумі. Залишок висушують до наступних діб на повітрі при 25 °C. Таким чином, одержують 0,33 г (94 %) аморфного продукту, порошкова рентгенівська дифрактограма якого показана на фіг. 2. Приклад 54 3 3,0 г (6 ммоль) кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину розчиняють у 12 см 3 метанолу при 25 °C, і при перемішуванні додають 5,9 см 1,0 M водного розчину TБA. Потім до 3 реакційної суміші додатково додають п'ять разів через двогодинні періоди по 1,2 см 1,0 М водного розчину TБA. Після додаткового перемішування протягом 24 годин суміш випарюють. Таким чином, одержують 3,20 г (96 %) аморфного продукту. Одержання солі розувастатін кальцій [сполука, що має формулу (IV)] з солі розувастатін TБA [сполуки формули (III)] Приклад 55 3 1,67 г (3,0 моль) аморфної солі розувастатін TБA додають до двошарової суміші 10 см води 3 і 15 см етилацетату при кімнатній температурі і при ретельному перемішуванні. Після того, як всі тверді речовини розчиняться, до двошарової суміші через 15-хвилинні періоди п'ять разів 3 додають по краплях 5 × 1, 5 см (5 × 7, 5 ммоль) насиченого розчину хлориду кальцію. Після додавання реакційну суміш перемішують додатково протягом години при кімнатній температурі, 3 і верхній етілацетатний шар відокремлюють, промивають 5 см 2,0 M розчином хлориду кальцію і двічі по 5 мл води кожного разу. Видалення води з органічного шару виконують за допомогою азеотропної перегонки шляхом випарювання етілацетатного шару до сухості, а потім отриманий 3 таким шляхом залишок розчиняють у 5 см сухого етилацетату. Цей розчин перемішують протягом 5 хвилин і випарюють до сухості у вакуумі при 42-45 °C при тиску 50 мбар. Залишок 3 змішують з 6 см сухого циклогексану, і суспензію перемішують протягом 30 хвилин. Тверді 3 речовини фільтрують, промивають 5 см сухого циклогексану і висушують у вакуумі при 50 °C протягом 7 годин. Таким чином, одержують 1,30 г (87 %) продукту. Приклад 56 3 3 1,67 г (3,0 моль) солі розувастатін TБA додають до двофазної суміші 10 см води і 15 см етилацетату при кімнатній температурі при інтенсивному перемішуванні. Після того, як всі тверді речовини розчиняться, до двофазної суміші через 15-хвилинні періоди додають 3 × 0, 4 г (3 × 2, 5 ммоль) твердого ацетату кальцію. Після додавання реакційну суміш перемішують додатково протягом години при кімнатній температурі, верхній етілацетатний шар 3 відокремлюють і промивають 3 × 5 см води. Органічний шар висушують азеотропною перегонкою шляхом випарювання етілацетатного шару в вакуумі до сухості. Одержаний таким 3 шляхом білий залишок розчиняють у 5 см сухого етилацетату. Цей розчин перемішують протягом 5 хвилин і випарюють при 42-45 °C у вакуумі при тиску 50 мбар. Залишок змішують з 6 3 см сухого циклогексану, і суспензію перемішують протягом 30 хвилин. Тверді речовини 3 фільтрують, промивають 5 см сухого циклогексану і висушують у вакуумі при 50 °C протягом 7 годин. Після висушування одержують 1,36 г (91 %) продукту. Одержання солі розувастатін цинк [сполуки формули (V)] з солі розувастатін TБA [сполуки формули (III)] Приклад 57 У захищеному від світла апараті 27,0 г (0,049 моль) аморфної солі розувастатін TБA 3 розчиняють в 1620 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Розчин фільтрують, 3 а потім додають по краплях розчин 9,59 г (0,053 моль) ZnSO 4 • H2O, приготований в 80 см дистильованої води, при температурі між 20 і 25 °C. Суспензію охолоджують до температури 3 між 5 і 10 °C, фільтрують і промивають 100 см дистильованої води. Потім отриманий таким 3 шляхом вологий продукт масою 59,9 г суспендується в 540 см дистильованої води в атмосфері аргону при температурі між 5 і 10 °C протягом 41 години. Тверді речовини фільтрують, промивають дистильованою водою і висушують у вакуумі. Таким чином, одержують 33,1 г (80 %) продукту, зазначеного в заголовку. Приклад 58 19 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У захищеному від світла апараті 1,16 г (0,002 моль) аморфної солі розувастатін TБA 3 3 додають до суміші 11,7 см етилацетату і 55 см дистильованої води при перемішуванні. Потім в 3 атмосфері аргону додають по краплях 1,27 см водного 2,23 M розчину ZnSO4 при температурі між 20 і 25 °C при перемішуванні. Після однієї години перемішування шари розділяють, і 3 3 органічний шар промивають 2 × 1, 3 см 2,23 M водного розчину ZnSO4, а потім 1,3 см води. Органічний шар випарюють, і після повторного додавання етилацетату залишки води видаляють азеотропною перегонкою. Суспензію, отриману таким шляхом, охолоджують, 3 фільтрують, промивають 2 см етилацетату і висушують у вакуумі. Одержані таким шляхом 0,70 г (0,0007 моль) продукту перемішують в розчині, що складається з 0,76 мг гідроксиду натрію, 3 розчиненого в 8,2 см дистильованої води, в потоці аргону протягом чотирьох годин при 25 °C. 3 Суміш фільтрують, і вологий продукт повторно суспендують в 8,2 см лужного розчину, має такий же склад, як згадано вище, ще протягом двох годин в атмосфері аргону. Тверді речовини 3 фільтрують, промивають 2 см лужного розчину, має такий же склад, і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 0,53 г (76 %) продукту, зазначеного в заголовку. Приклад 59 У захищеному від світла апараті 6,15 г (0,011 моль) солі розувастатін TБA розчиняють в 370 3 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Потім в атмосфері аргону додають по 3 краплях розчин 2,15 г (0,012 моль) ZnSO4 • H2O в 17,8 см дистильованої води при температурі 20-25 °C. Суспензію охолоджують до a температури між 5 і 10 °C, фільтрують і промивають 30 3 3 см дистильованої води. Потім вологий продукт перемішують в 123 см дистильованої води в атмосфері аргону при температурі між 5 і 10 °C протягом 41 години. Після фільтрування тверді 3 речовини промивають 4 × 25 см дистильованої води і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 4,60 г (81 %) сполуки, вказаної у заголовку. Приклад 60 У захищеному від світла апараті 6,20 г (0,0112 моль) солі розувастатін TБA розчиняють в 3 370 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Потім в атмосфері аргону додають 3 по краплях розчин 2,20 г (0,0122 моль) ZnSO4 • H2O в 17,8 см дистильованої води. Суспензію 3 охолоджують до температури між 5 і 10 °C, фільтрують і промивають 30 см дистильованої 3 води. Потім вологий продукт перемішують в 125 см дистильованої води в атмосфері аргону при температурі між 5 і 10 °C протягом 41 години. Після фільтрування тверді речовини промивають 3 3 × 30 см дистильованої води і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 4,80 г (84 %) продукту, зазначеного в заголовку. Приклад 61 У захищеному від світла апараті 1,20 г (0,0022 моль) солі розувастатін TБA розчиняють в 72 3 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Потім в атмосфері аргону до реакційної 3 суміші додають розчин 0,53 г (0,003 моль) ZnSO 4 • H2O в 4,4 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Суспензію охолоджують до температури між 5 і 10 °C, фільтрують і 3 3 промивають 5 см дистильованої води. Потім вологий продукт перемішують в 25 см дистильованої води в атмосфері аргону при температурі між 5 і 10 °C протягом 41 години. Після 3 фільтрування тверді речовини промивають 3 × 5 см дистильованої води і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 0,86 г (79 %) продукту, зазначеного в заголовку. Приклад 62 У захищеному від світла апараті 7,50 г (0,014 моль) солі розувастатін TБA розчиняють в 450 3 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Потім в атмосфері аргону додають по 3 краплях розчин 2,70 г (0,015 моль) ZnSO4 • H2O, приготований з 22,6 см дистильованої води, при температурі між 20 і 25 °C. Потім суспензію охолоджують до температури між 5 і 10 °C, 3 фільтрують, і тверді речовини промивають 30 см дистильованої води. Вологий продукт масою 3 13,8 г перемішують в 150 см дистильованої води в атмосфері аргону при температурі між 5 і 3 10 °C протягом 41 години. Після фільтрування тверді речовини промивають 3 × 30 см дистильованої води і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 5,95 г (86 %) продукту, зазначеного в заголовку. Приклад 63 У захищеному від світла апараті 3,50 г (0,006 моль) солі розувастатін TБA розчиняють в 210 3 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Потім в атмосфері аргону додають по 3 краплях розчин 1,54 г (0,008 моль) ZnSO4 • H2O, приготований в 13 см дистильованої води, при температурі між 20 і 25 °C. Суспензію охолоджують до температури між 5 і 10 °C, фільтрують, і 3 тверді речовини промивають 15 см дистильованої води. Потім вологий продукт масою 6,50 г 3 перемішують в 110 см дистильованої води в атмосфері аргону при температурі між 5 і 10 °C 3 протягом 41 години. Після фільтрування тверді речовини промивають 3 × 20 см дистильованої води і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 2,65 г (82 %) 20 UA 112423 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 продукту, зазначеного в заголовку. Приклад 64 У захищеному від світла апараті 2,90 г (0,005 моль) солі розувастатін TБA розчиняють в 175 3 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Потім в атмосфері аргону додають по 3 краплях розчин 1,28 г (0,0068 моль) ZnSO4 • H2O в 11 см дистильованої води при температурі між 20 і 25 °C. Суспензію охолоджують до температури між 5 і 10 °C, фільтрують і промивають 3 3 10 см дистильованої води. Потім вологий продукт масою 5,40 г перемішують в 85 см дистильованої води в атмосфері аргону при температурі між 5 і 10 °C протягом 41 години. Після 3 фільтрування його промивають 3 × 20 см дистильованої води і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 2,30 г (86 %) продукту, зазначеного в заголовку. Одержання солі розувастатін цинк [сполука, має формулу (V)] з кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину [сполуки формули (Ila)] Приклад 65 3 2,0 г (4,0 моль) кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину розчиняють у 8 см 3 метанолу при 25 °C, і при перемішуванні при тій же температурі додають 4 см 1,0 М водного розчину TБA. До реакційної суміші додатково додають п'ять разів через двогодинні періоди по 3 0,8 см 1,0 М водного розчину TБA. Суміш перемішують ще протягом 24 годин, випарюють, і до 3 3 залишку додають 20 см етилацетату і 6 см дистильованої води. У двофазну суміш додають по 3 краплях 2,2 см 2,2 M водного розчину ZnSO4 протягом десяти хвилин при температурі між 20 і 3 25 °C. Після 1:00 перемішування шари розділяють, і органічний шар промивають 2 × 10 см 2,2 3 M водного розчину ZnSO4 і 10 см дистильованої води. Органічний шар випарюють, і після повторного додавання етилацетату залишкову воду видаляють азеотропною перегонкою. 3 Одержану таким шляхом суспензію охолоджують, фільтрують, промивають 2 см етилацетату і висушують у вакуумі. Таким чином, одержують 1,24 г (60 %) сирого продукту, який перемішують 3 у водному розчині, що складається з 0,8 мг гідроксиду натрію і 8 см дистильованої води, в атмосфері аргону при температурі між 0 і 5 °C протягом 36 годин. Потім суміш фільтрують, 3 тверді речовини промивають 2 см лужної води, що має такий же склад, як описано вище, і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 1,10 г (89 %) продукту, зазначеного в заголовку. Приклад 66 3 3,0 г (6,0 моль) кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину розчиняють у 12 см 3 метанолу при 25 °C, і при перемішуванні додають 5,9 см 1,0 M водного розчину TБA при тій же температурі. Потім до реакційної суміші додатково додають п'ять разів через двогодинні 3 періоди по 1,2 см 1,0 М водного розчину TБA. Суміш перемішують ще протягом 24 годин, 3 випарюють, і шляхом додавання 3 × 40 см етилацетату залишкову воду видаляють повторенням азеотропної перегонки три рази. До одержаного таким шляхом залишку додають 3 3 3 34 см етилацетату і 10 см дистильованої води. Потім у двофазну суміш додають 3,7 см 2,2 M водного розчину ZnSO4 протягом десяти хвилин при температурі між 20 і 25 °C. Після однієї 3 години перемішування шари розділяють, органічний шар промивають 2 × 10 см 2,2 M водного 3 розчину ZnSO4 і 10 см дистильованої води. Органічний шар випарюють, і залишкову воду видаляють повторною азеотропною перегонкою, використовуючи етилацетат. Суспензію 3 охолоджують, фільтрують, промивають 3 см етилацетату і висушують у вакуумі. Таким чином, одержують 2,50 г (81 %) сирого продукту, який перемішують в розчині 1,2 мг гідроксиду натрію в 3 12 см дистильованої води в атмосфері аргону протягом 36 годин при температурі між 0 і 5 °C. Суміш фільтрують, промивають лужної водою, що має такий же склад, як описано вище, і висушують у вакуумі при захисті від світла. Таким чином, одержують 2,25 г (90 %) продукту, зазначеного в заголовку. 50 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 55 1. Спосіб одержання трет-бутиламонієвої солі розувастатину (розувастатин ТБА) формули (III): 21 UA 112423 C2 HO COO OH F N O S O + H3N N N , (III) що включає взаємодію складного ефіру розувастатину формули (II): HO COOR OH F N O O 5 10 S N N , (II) що переважно має тверду кристалічну форму, де у формулі (II) R являє собою метил, етил або трет-бутил, з використанням полярного розчинника, переважно води, метанолу або ацетонітрилу, найбільш переважно ацетонітрилу, з кількістю, що складає від 1,5 до 5 молярних еквівалентів, переважно 2,0 молярних еквіваленти, трет-бутиламіну у водному розчині при температурі від 10 °C до точки кипіння розчинника. 2. Спосіб одержання кристалічної форми (II) солі розувастатин ТБА формули (III), що включає суспендування складного ефіру розувастатину формули (II), де R являє собою метил, етил або трет-бутил, переважно кристалічної форми II сполуки формули (IIb): 15 22 UA 112423 C2 HO COOEt OH F N O O 5 10 15 20 S N N (IIb) в воді, додавання водного розчину еквімолярної кількості трет-бутиламіну при температурі від 10 до 50 °C, переважно при 25 °С, можливе повторне додавання трет-бутиламіну протягом від 2 до 24 годин від одного до п'яти разів шляхом додавання водного розчину від 0,1 до 0,5, переважно 0,2 молярного еквівалента трет-бутиламіну щоразу, вилучення виділених твердих речовин з розчину через 72-96 годин і виділення одержаної таким шляхом кристалічної форми II солі розувастатин ТБА формули (III). 3. Кристалічна форма II солі розувастатин ТБА формули (III), що має сигнал рентгенівської дифракції найвищої інтенсивності, виміряний при випромінюванні СuK в ході порошкової рентгенівської дифрактометрії, що становить 18,651 градусів (+/-0,2°) 2θ. 4. Кристалічна форма II солі розувастатин ТБА формули (III), що має сигнали рентгенівської дифракції, виміряні при випромінюванні СuK в ході порошкової рентгенівської дифрактометрії, відносна інтенсивність яких перевищує 50 %: 15,803 і 18,651 градусів (+/-0,2°) 2θ. 5. Кристалічна форма II солі розувастатин ТБА формули (III), що має сигнали рентгенівської дифракції, виміряні при випромінюванні СuK в ході порошкової рентгенівської дифрактометрії, відносна інтенсивність яких перевищує 25 %: 11,282, 15,803, 18,651, 19,050, 19,832 і 20,512 градусів (+/-0,2°) 2θ. 6. Кристалічна форма II солі розувастатин ТБА формули (III), що має сигнали рентгенівської дифракції, виміряні при випромінюванні СuK в ході порошкової рентгенівської дифрактометрії, відносна інтенсивність яких перевищує 5 % (±0,2°) 2θ: Пік № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Кут 2-тета (градуси) Значення d Інтенсивність Ангстрем % 5,481 5,957 10,529 11,282 15,457 15,803 16,231 16,682 18,651 19,05 19,832 20,512 21,098 22,492 27,205 30,409 16,11132 14,82335 8,39561 7,83634 5,72793 5,60353 5,45656 5,31014 4,75363 4,65489 4,47316 4,32646 4,20759 3,94978 3,27526 2,93708 8,1 7,1 27,0 31,4 16,8 69,9 13,7 10,9 100 28,5 31,4 28,1 12,5 24,1 14,6 9,7 23 UA 112423 C2 7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вихідну речовину вибирають з кристалічної форми II метилового ефіру розувастатину формули (IIа) HO COOMe OH F N O S O N N , (IIa) 5 кристалічної форми II етилового ефіру розувастатину формули (IIb) HO COOEt OH F N O S O 10 N N і трет-бутилового ефіру розувастатину формули (IIc) HO COOt-Bu OH F N O O S N N (IIc). 24 UA 112423 C2 8. Застосування солі розувастатин ТБА формули (III), одержаної за допомогою одного з пп. 1-3, для одержання кальцієвої солі розувастатину (2:1). 9. Застосування солі розувастатин ТБА формули (III), одержаної за допомогою одного з пп. 1-3, для одержання цинкової солі розувастатину (2:1). 5 25 UA 112423 C2 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 26