Заміщені гідроксилом азетидинони, придатні як гіпохолестеринемічний засіб, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування або профілактики

1 Замещенные гидроксилом азетидиноны общей формулы R R2 R1 R3 ^1 I v или их фармацевтически приемлемые соли, где Аг1 и Аг2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей арил и замещенный остатком R4 арил, Аг3 - арил или замещенный остатком R5 арил, X, Y и Z независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -СН2-, -СН(низший алкил)-, -С(ди-низший алкил)-, R и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 и -O(CO)NR6R7, R1 и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, низший алкил и арил, q - 0 или 1, г - 0 или 1, m,n и р независимо друг от друга означают число 0-ь4, при этом по меньшей мере один из индексов q и г означает число 1, и сумма индексов m, n, p, q и г равна 1, 2,3,4,5 или 6, и ю если р - 0, и г - 1 , то сумма индексов т , q и п равна 1,2,3,4 или 5, R4 - 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 -O(CH2)i 5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, 6 9 6 6 7 -NR SO2R , -COOR , -CONR R , -COR6, -SO2NR6R7, 9 6 6 7 R, -O(CH2)i 1 COOR , -O(CH2)i io-CONRuR', 0 6 6 -(низший anKHneH)COOR , -CH=CH-COOR , -CF3, -CN, -NO2 и галоид, R5 - 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 -О(СН2)і 5 OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, 6 6 7 6 6 7 -COOR , -CONR R , -COR , -SO2NR R , S(O) 02 R 9 , -O(CH2)i 10COOR6, -O(CH2)i io-CONR6R7, -(низший anKHneH)COOR6 и -CH=CH-COOR6, R6, R 7 H R8 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил, замещенный арилом низший алкил, R9 означает низший алкил, арил или замещенный арилом низший алкил 2 Соединение по п 1, где Аг1 - фенил или замещенный остатком R4 фенил, 2 4 Аг - фенил или замещенный остатком R фенил, 3 5 Аг - замещенный остатком R фенил 3 Соединение по п 2, где Аг1 - замещенный остатком R4 фенил, где R4 означает галоид, Аг2 - замещенный остатком R4 фенил, где R4 означает галоид или остаток -OR6, где R6 означает низший алкил или водород, Аг3 - замещенный остатком R5 фенил, где R5 означает остаток -OR6, где R6 означает низший алкил или водород 4 Соединение по одному из пп 1-3, где X, Y и Z независимо друг от друга означают группу формулы -СН2-, R1 и R3-BOflopofl, R и R2 независимо друг от друга означают группу формулы -OR6, где R6 означает водород, сумма индексов m, n, p, q и г - 2, 3 или 4 5 Соединение по одному или нескольким из пп 14, где т , п и г- О, q-1, Р-2 6 Соединение по одному или нескольким из пп 14, где р, q и п - О, О 00 5 41948 r-1, m - 2 или З 7 Соединение по п 1, выбранное из группы, включающей 3(Р)-(2(Р)-окси-2-фенилэтил)-4(Р)-(4-метоксифенил)-1-фенил-2-азетидинон, 3(Р)-(2(Р)-окси-2-фенилэтил)-4(3)-(4-метоксифенил)-1-фенил-2-азетидинон, 3(3)-(1(3)-окси-3-фенилпропил)-4(3)-(4-метоксифенил)-1-фенил-2-азетидинон, 3(3)-(1(Р)-окси-3-фенилпропил)-4(3)-(4-метоксифенил)-1-фенил-2-азетидинон, 3(R)-(1 (Р)-окси-3-фенилпропил)-4(3)-(4-метоксифенил)-1-фенил-2-азетидинон, 3(Р)-[(3)-окси-(2-нафталенил)метил]-4(3)-(4-метоксифенил)-1 -фенил-2-азетидинон, 3(Р)-[(Р)-окси-(2-нафталенил)метил]-4(3)-(4-метоксифенил)-1-фенил-2 азетидинон, 3(Р)-(3(Р)-окси-3-фенилпропил)-1,4(3)-бис-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 3(Р)-(3(3)-окси-3-фенилпропил)-1,4(3)-бис-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 4(3)-(4-оксифенил)-3(Р)-(3(Р)-окси-3-фенилпропил)-1-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 4(3)-(4-оксифенил)-3(Р)-(3(3)-окси-3-фенилпропил)-1-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 3(Р)-[3(РЗ)-окси-[4-(метоксиметокси)-фенил]пропил]-1,4(3)-бис-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 1-(4-фторфенил)-3(Р)-[3(3)-(4-фторфенил)-3-оксипропил)]-4(3)-(4-оксифенил)-2-азетидинон, 1-(4-фторфенил)-3(Р)-[3(Р)-(4-фторфенил)-3-оксипропил)]-4(3)-(4-оксифенил)-2-азетидинон, 4(3)-[4-(ацетилокси)фенил]-3(Р)-(3(Р)-окси-3-фенилпропил)-1-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 4(3)-[4-(ацетилокси)фенил]-3(Р)-(3(3)-окси-3-фенилпропил)-1-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 1-(4-фторфенил)-3(Р)-[3(3)-(4-фторфенил)-3-оксипропил)]-4(3)-[4-(фенилметокси)фенил]-2-азетидинон, 3(Р)-[3(Р)-(ацетилокси)-3-фенилпропил]-1,4(3)бис-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 3(Р)-[3(3)-(ацетилокси)-3-фенилпропил]-1,4(3)бис-(4-метоксифенил)-2-азетидинон, 3(Р)-[3(Р)-(ацетилокси)-3-(4-фторфенил)пропил]4(3)-[4-(ацетилокси)-фенил]-1-(4-фторфенил)-2азетидинон, 3(Р)-[3(3)-(ацетилокси)-3-(4-фторфенил)пропил]4(3)-[4-(ацетилокси)-фенил]-1-(4-фторфенил)-2азетидинон, 3(Р)-[3(Р)-(ацетилокси)-3-(4-хлорфенил)пропил]4(3)-[4-(ацетилокси)-фенил]-1-(4-хлорфенил)-2азетидинон, 3(Р)-[3(3)-(ацетилокси)-3-(4-хлорфенил)пропил]4(3)-[4-(ацетилокси)-фенил]-1-(4-хлорфенил)-2азетидинон, 1-(4-фторфенил)-4(3)-(4-оксифенил)-3(Р)-(1-(Р)окси-3-фенилпропил)-2-азетидинон 8 Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или профилактики атеросклероза, или для снижения содержания холестерина в сыворотке, содержащая активное вещество и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит, по меньшей мере, одно соединение по одному или нескольким из пп 1-7 или его смесь с ингибитором биосинтеза холестерина в эффективном количестве 9 Фармацевтическая композиция по п 8, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора биосинтеза холестерина содержит ингибитор, выбранный из группы, включающей ингибиторы редуктазы HMG СоА, ингибиторы синтеза сквалена и ингибиторы эпоксидазы сквалена 10 Фармацевтическая композиция по п 9, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора биосинтеза холестерина содержит ингибитор, выбранный из группы, включающей ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, CI-981, DMP-565, L659,699, сквалестатин 1 и NB-589 11 Способ лечения или профилактики атеросклероза, или снижения уровня холестерина в сыворотке путем назначения пациенту активного вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют, по меньшей мере, одно соединение по одному или нескольким из пп 1-7 или его смесь с ингибитором биосинтеза холестерина в эффективном количестве Изобретение относится к замещенным гидроксилом азетидинонам, пригодным в качестве гипохолестеринемического средства в области лечения и профилактики атеросклероза, а также к комбинации предлагаемого замещенного гидроксилом азетидинона и ингибитора биосинтеза холестерина, пригодной для лечения и профилактики атеросклероза Изобретение дальше относится к способу получения замещенных гидроксилом азетидинонов Атеросклероз венечных сосудов сердца представляет собой основную причину смерти и кардиоваскулярных заболеваний в западном мире Факторы риска атеросклероза венечных сосудов сердца включают гипертонию, сахарный диабет, влияние наследственности, мужской пол, курение сигарет и содержание холестерина в сыворотке Общее содержание холестерина более 225 - 250 мг/дл связано с существенным увеличением риска кардиоваскулярного заболевания Сложные эфиры холестерина представляют собой основной компонент атеросклеротических поражений и основную форму отложения холестерина в клетках стенок артерий Образование сложных эфиров холестерина также представляет собой ключевую стадию в процессе кишечной абсорбции диетического холестерина Итак, торможение образования сложных эфиров холестерина и снижение содержания холестерина в сыворотке позволяют задерживать дальнейшее развитие ате рос кле роти чес кого поражения, снижать скопление сложных эфиров холестерина в стенках артерии и блокировать кишечную абсорбцию диетического холестерина В литературе есть сведения о том, что некоторые азетидиноны являются агентами снижения содержания холестерина и/или торможения образования холестеринсодержащих поражений в стенках артерий млекопитающих Патент США 41948 № 4 983 597 описывает ІЧ-сульфонил-2-азетидиноны в качестве антихолестеринемического агента, а Рам и др предлагают сложный этиловый эфир 4-(2-оксоазетидин-4-ил)-феноксиалканкарбоновых кислот в качестве гиполипидемического агента [см Indian J Chem Sect В, 29 В, 12 (1990 г), стр 1134-1137] Опубликованный европейский патент № 264 231 раскрывает 1-замещенные 4-фенил-3-(2-оксо-алкилиден)-2-азетидиноны в качестве ингибитора агрегации кровяных пластинок В европейском патенте № 199 630 и заявке на европейский патент № 337 549 описываются ингибирующие эластазу замещенные азетидиноны, которые считаются пригодными для лечения воспалительных состояний, ведущих к разрушению ткани и связанных с разными заболеваниями, например, с атеросклерозом В международной заявке № W093/02048, опубликованной 4-го февраля 1993 г, описываются замещенные р-лактамы, пригодные в качестве гипохолестеринемического средства Регулирование гомеостаза холестерина во всем теле человека или млекопитающих включает в себя регулирование диетического холестерина, модуляцию биосинтеза холестерина, биосинтеза желчной кислоты и катаболизма холестеринсодержащих липопротеинов в сыворотке Печень представляет собой главный орган биосинтеза холестерина и катаболизма, и тем самым решающий фактор, определяющий содержание холестерина в сыворотке Печень является местом синтеза и секреции липопротеинов очень низкой плотности, которые затем в ходе метаболизма переводятся в липопротеины низкой плотности Липопротеины низкой плотности представляют собой преобладающие холестеринсодержащие липопротеины в сыворотке, а повышение их концентрации связано с усиленным атеросклерозом Снижение абсорбции холестерина в кишках любым путем приводит к уменьшению количества холестерина, поданного к печени Результатом этого являются снижение производства печеночного липопротеина очень низкой плотности и повышение печеночного очищения от холестерина в сыворотке, имеющихся главным образом в виде липопротеинов низкой плотности Таким образом, конечным результатом торможения кишечной абсорбции холестерина является снижение уровня холестерина в сыворотке Торможение биосинтеза холестерина при помощи редуктазы З-окси-3-метил-глутарилкоэнцима А (ЕС1 1 1 34) оказывалось эффективным методом снижения содержания холестерина в сыворотке [см , Witzum, Circulation, 80, 5 (1989), стр 1101 - 1114] и уменьшения атеросклероза Комбинированная терапия редуктазой З-окси-3-метилглутарил-коэнцима А и веществом, усиливающим экскрецию желчной кислоты, оказывалась более эффективным для гиперлипидемических больных чем любое вещество, используемое в некомбинированной терапии [см , llhngworth, Drugs, 36 (дополнительный том 3) (1988), стр 63-71] Сущность изобретения Новые гипохолестеринемические соединения данного изобретения имеют формулу (I) R R2 R1 R3 о v (I) или являются фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I), где Аг1 и Аг2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей арил и замещенный остатком R4 арил, Аг - арил или замещенный остатком R5 арил, X, Y и Z независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -СН2-, -СН(низший алкил)-, -С(ди-низший алкил)-, R и R2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 и -O(CO)NR6R7, R1 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, низший алкил и арил, q - 0 или 1, г - 0 или 1, m,n и р независимо друг от друга означают число 0-ь 4, при этом по меньшей мере один из индексов q и г означает число 1, и сумма индексов m, n, p, q и г равна 1, 2,3,4,5 или 6, и если р - 0, и г - 1, то сумма т , q и п равна 1,2,3,4 или 5, R4 - 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший алкил, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i 5OR6, 6 7 6 7 e 7 -O(CO)NR R -NR R , -NR (CO)R , -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(0)o-2 R9, -O(CH2)i ю -COOR6, -O(CH2)i io-CONR6R7, -(низший anKnneH)-COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 и галоид, R5 - 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -OR6, -O(CO)R6 -OfCOJOR9, -О(СН2)і 5 OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R , -NR6(CO)R, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, 6 9 6 6 7 -NR SO2R , -COOR , -CONR R , -COR6, -SO2NR6R7, S(0)o-2R9, -O(CH2)i io -COOR6, -O(CH2)i 10-CONR6R7, -(низший suiKHneHjCOOR6 и -CH=CH-COOR6, Fi 7 Я R , R и R независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, низший алкил, арил, замещенный арилом низший алкил, R9 означает низший алкил, арил или замещенный арилом низший алкил, R4 предпочтительно означает 1 - 3 независимо выбранных заместителей, и R5 предпочтительно означает 1 - 3 независимо выбранных заместителей Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где Аг1 - фенил или замещенный остатком R4 фенил, в частности замещенный остатком (4-R4) фенил Аг2 предпочтительно означает фенил или замещенный остатком R4 фенил, в частности замещенный остатком (4-R4) фенил Аг3 предпочтительно означает замещенный остатком R5 фенил, в частности замещенный остатком (4-R5) фенил Когда Аг1 - замещенный остатком (4-R4) фенил, R4 предпочтительно означает галоид Когда 41948 Аг2 и Аг3 - замещенный остатком R4 или соответственно R5 фенил, R4 предпочтительно означает галоид или радикал -OR6, a R5 предпочтительно означает радикал -OR6, при этом R6 означает низший алкил или водород В частности предпочитаются соединения, где Аг1 и Аг2 оба означают 4-фторфенил, а Аг3 - 4оксифенил или 4-метоксифенил X, Y и Z предпочтительно означают -СНгR1 и R3 предпочтительно означают водород R и R2 предпочтительно означают остаток 6 -OR , где R6 означает водород, или группу, которая легко подвергается обмену до гидроксила (например, -O(CO)R6 -O(CO)R , -O(CO)NR6R7, где остатки R6, R7 и R5 имеют вышеуказанные значения) Сумма индексов m, n, p, q и г предпочтительно равна 2, 3 или 4, в частности 3 Предпочитаются соединения, у которых каждый из индексов m,n и r-O,q-1,a p - 2 Также предпочитаются соединения, у которых каждый из индексов р, q и п-О,г-1, а т-2 или 3 Более предпочтительными соединениями являются соединения, у которых каждый из индексов m,n и r-0, q-1, p-2, Z- группа -СН2-, а остаток R - группа формулы -OR , при этом R6 в частности означает водород Другими более предпочтительными соединениями являются соединения, у которых каждый из индексов p,q и п-0, г-1, т-2, Х- -СН2-, а остаток R2 - группа формулы -OR6, при этом R6 в частности означает водород Изобретение дальше относится к способу снижения уровня холестерина в сыворотке, а также к способу лечения или профилактики атеросклероза, включающему дачи млекопитающему или человеку эффективного количества комбинации предлагаемого ингибитора абсорбции холестерина на основе замещенного гидроксилом азетидинона формулы (I) и ингибитора биосинтеза холестерина Итак, изобретение относится к использованию ингибитора абсорбции холестерина на основе замещенного гидроксилом азетидинона в комбинации с ингибитором биосинтеза холестерина (и, соответственно, к использованию ингибитора биосинтеза холестерина в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина на основе замещенного гидроксилом азетидинона формулы (I)) с целью лечения или профилактики атеросклероза или снижения содержания холестерина в сыворотке Другими предпочтительными соединениями являются соединения, у которых Аг1 - фенил или замещенный остатком R4 фенил, Аг2 - фенил или замещенный остатком R4 фенил, а Аг3 - замещенный остатком R5 фенил Также предпочитаются соединения, где Аг1 - фенил или замещенный остатком R4 фенил, Аг2 - фенил или замещенный остатком R4 фенил, 3 5 Аг - замещенный остатком R фенил, а сумма индексов m, n, p, q и г равна 2, 3 или 4, в частности 3 Более предпочитаются соединения, где Аг1 - фенил или замещенный остатком R4 фенил, Аг2 - фенил или замещенный остатком R4 фенил, Аг3 - замещенный остатком R5 фенил, а каждый из индексов ш, п и r-0, q-1, а р-2, или же каждый из индексов р, q и п-0, г-1, а т-2 или 3 Изобретение также относится к способу снижения содержания холестерина в сыворотке млекопитающих и человека путем дачи соединения формулы (І) в эффективном количестве Поэтому пункт применения соединения данного изобретения в качестве гипохолестеринемического средства также включен в формуле изобретения Дальше, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное для снижения содержания холестерина в сыворотке количество соединения формулы (І) в фармацевтически приемлемом носителе Дальше, изобретение относится к способу получения определенных соединений формулы (I), включающему следующие стадии а) обработку сильным основанием лактона формулы Дальше, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество ингибитора абсорбции холестерина на основе замещенного гидроксилом азетидинона формулы (I), ингибитор биосинтеза холестерина, а также фармацевтически приемлемый носитель Кроме того, изобретение относится к комплекту, содержащему в одной емкости эффективное количество ингибитора абсорбции холестерина на основе замещенного гидроксилом азетидинона формулы (І) в фармацевтически приемлемом носителе, а в другой емкости эффективное количество ингибитора биосинтеза холестерина в фармацевтически приемлемом носителе Yn О ИЛИ 0 Аг 1 0 Аг 1 0 где R' и R2 -остатки R и R2, соответственно, или защищенные гидроксильные группы, Аг10 - остаток Аг1, защищенный арил, замещенный гидроксилом, или защищенный арил, замещенный аминогруппой, а остальные остатки и индексы имеют вышеуказанные значения, при этом в лактоне формулы Б, если каждый из индексов п и г - 0, то р число 1 - 4, б) взаимодействие продукта стадии (а) с имином формулы Аг 3 0 N 41948 где Аг - остаток Аг , защищенный арил, замещенный гидроксилом, или защищенный арил, замещенный аминогруппой, Аг3 - остаток Аг3, защищенный арил, замещенный гидроксилом, или защищенный арил, замещенный аминогруппой, в) прекращение реакции путем добавки кислоты, г) удаление, если необходимо, защитных групп 2 10 20 30 остатков R', R , Аг , А г и Аг , если такие имеются, д) введение, если необходимо, функциональных групп в служащие в качестве заместителей гидроксильные или аминовые группы у остатков R, R2, Аг1, Аг2 и Аг3 Соединения формул (ІА) и (ІБ) с использованием вышеуказанных лактонов получают следующим путем R ОН і І Ar 1 -X m .(C) q -Y n -C-Z ( N. (СВГС1), \ R1 Аг 2 0 Аг 1 0 Аг 3 R3 W2 !А где остатки и индексы имеют вышеуказанные значения, и ОН I R2 Аг з R Аг 20 О чАг 2 где остатки и индексы имеют вышеуказанные значения Подробное описание изобретения Применяемый в рамках данной заявки термин "низший алкил" означает неразветвленные или разветвленные алкильные цепи с 1 - 6 атомами углерода Под "арилом" понимаются фенил, нафгил, инденил, тетрагидронафгил или инданил Под "галоидом" понимаются атомы фтора, хлора, брома или йода Приведенная выше формулировка „R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы заместителей" п 7 Я означает не только то, что R , R и R независимо выбраны, но и то, что, если в одной молекуле существуют более одного остатка R6, R7 или R8, соответственно, то эти остатки выбраны независимо друг от друга (т е если R -группа -OR6, где R6 означает водород, то R4 может представлять собой группу -OR , где R6 означает низший алкил) Соединения вышеприведенной общей формулы (I) имеют по меньшей мере один асимметричный атом углерода и поэтому все изомеры, включая энантиомеры и диастереомеры, входят в объем изобретения Изобретение включает d-и Iизомеры как в чистом виде, так и в виде смеси, включая рацемические смеси Изомеры можно получать известными приемами, либо путем реакции хиральных исходных соединений, либо путем разделения изомеров соединений вышеприведенной общей формулы (I) Изомеры могут также представлять собой геометрические изомеры, например, в том случае, если имеется двойная связь Все такие геометрические изомеры входят в объем изобретения Специалисту известно, что у некоторых соединений вышеприведенной общей формулы (I) один изомер может проявлять более высокую фармакологическую активность чем другой изомер того же соединения Предлагаемые соединения с аминогруппой могут образовать фармацевтически приемлемые соли с органической или неорганической кислотой Подходящими кислотами для солеобразования являются, например, соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, салициловая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, а также другие минеральные и карбоновые кислоты, известные в качестве пригодных для этой цели кислот Соль получают путем взаимодействия свободного основания с достаточным 41948 количеством желаемой кислоты Свободное основание можно регенерировать за счет обработки соли подходящим разбавленным водным основанием, таким, как, например, разбавленный водный бикарбонат натрия Свободное основание несколько отличается от соответствующей соли по определенным физическим свойствам, таким, как, например, растворимость в полярных растворителях Но в остальном, соли являются такими же пригодными для цели изобретения веществами, что и соответствующее свободное основание Определенные соединения настоящего изобретения имеют кислый характер, например, те соединения, которые имеют карбоксильную группу Эти соединения образуют фармацевтически приемлемые соли с неорганическим или органическим основанием В качестве примеров таких солей можно назвать натриевую, калиевую, кальциевую, алюминиевую, золотую и серебряную соли Изобретением также охватываются соли, образованные фармацевтически приемлемыми аминами, такими, как, например, аммиак, алкиламины, оксиалкиламины, N-метилглюкамин и т п Ингибиторы биосинтеза холестерина, пригодные для применения в комбинации по настоящему изобретению, включают ингибиторы редуктазы З-окси-3-метил-глутарил-коэнцима А, как, например, ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин и ингибитор CI-981, дальше включаются ингибиторы синтетазы З-окси-3-метилглутарил-коэнцима А, как, например, L-659,699 ((E,E)11 -[3'Р-(оксиметил)-4'-оксо-2'Р-оксэтанил]-3,5,7Ртриметил-2,4-ундекадиеновая кислота), ингибиторы синтеза сквалена, как, например, сквалестатин 1, а также ингибиторы эпоксидазы сквалена, как, например, NB-598 (гидрохлорид (Е)-г\1-этил-1\1-(6,6диметил-2-гептен-4-инил)-3-[(3,3'-битиофен-5ил)метокси]бензол-метанамина) и другие ингибиторы биосинтеза холестерина, например, DMP565 Предпочтительными ингибиторами редуктазы З-окси-3-метил-глутарил-коэнцима А являются ловастатин, правастатин и симвастатин Соединения общей формулы (I) можно получать известными приемами, описанными, например, в нижеследующем или в международной заявке № W093/02048 Способ А R Аг зо Ar 1 0 -X m .(C) q .Y n .{C) f -Zp л. ll N Rz R ' 'Аг* R і Ar3 1 Ar -X m .(C) q -Y n -(C) r -Z, R' R: 4 la О N \Аг2 Соединения формул (la) и (16), где Аг1, Аг2, Аг3 X, Y, Z, R, R1, R2, R3, m, n, p, q и г имеют вышеуказанные значения, можно получать путем обработки сложного эфира формулы (III), где R10 означает низший алкил, например, этил, или хиральную группу, такую, как, например, ментил или 10(диизопропилсульфонамидо)изоборнил, а другие остатки и индексы имеют вышеуказанные значения, сильным основанием, таким, как, например, диизопропиламид лития, в среде подходящего растворителя, такого, как, например, тетрагидрофуран, при температуре -78°С В качестве совместного растворителя при необходимости можно добавлять способствующее растворению вещество, такое, как, например, гексаметилфосфортриамид Добавляют имин формулы (II), где Аг2 и Аг30 имеют вышеуказанные значения, а реакционную смесь либо нагревают до комнатной температуры, либо оставляют на подхо дящем низком уровне температуры, например -78°С, в течение соответствующего срока, после чего реакцию прекращают путем добавки пригодной кислоты, такой, как, например, 1-н соляная кислота Продукт выделяют известными приемами В случае наличия указанной в таблице 1 (см ниже) защитной группы у одного или нескольких остатков, которые могут быть защищены, необходимо проведение дополнительной стадии, включающей удаление защитной группы известным приемом Однако, в случае соединения формулы (la), (I6) или любого соединения формулы (I) где защищенной гидроксильной группой Аг10, Ar °, Ar30, R' или R2 является алкоксил или бензилокси-группа, защитную группу не надо удалять, чтобы получить соединение формулы (I) При использовании хирального сложного эфира формулы (III) получаемое соединение формулы (la) или (16) не является рацемическим 41948 Имины формулы (Ar30-CH=N-Ar20) можно получать из альдегидов формулы Ar -CHO и аминов формулы Ar20-NH2 известными приемами Альдегиды формулы Ar -CHO и амины формулы Ar20-NH2 можно покупать в торговле или получать известными приемами Способ А' ІБ Соединения формул (1в) и (Іг), где остатки и индексы имеют вышеуказанные значения, можно получать способом, включающим следующие стадии а) Лактон формулы (IV), где остатки и индексы имеют вышеуказанные значения, обрабатывают сильным основанием, таким, как, например алкиллитий (например, н-бутиллитий), гидрид металла (например, гидрид натрия), алкоголят металла (например, метилат натрия), галоидметаллом (например, четыреххлористым титаном), обмен ионов металлов энолата лития с галоидметаллом (например, хлоридом цинка), обмен ионов металлов энолата лития с алкилом металла (например, 9-борабициклононил-трифлатом), или предпочтительно амидом металла (например, диизопропиламидом лития), в среде пригодного неводного органического растворителя, такого, как, например, сухой тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или бензол, в сухой, инертной атмосфере, например, в атмосфере азота Реакцию осуществляют при температуре примерно 0°С + -85°С, предпочтительно -78°С, в течение примерно 5 - 60 минут, предпочтительно примерно 30 минут Можно добавить 1 - 50% совместных растворителей, предпочтительно примерно 10% гексаметилфосфортриамида (б) В течение 5 - 60 минут, предпочтительно 30 минут, в продукт стадии (а) подают имин формулы (II), где Аг ° и Аг3 имеют вышеуказанные значения, при этом температуру реакционной смеси в течение 1-12 часов, предпочтительно примерно 3 часов, сохраняют при примерно 0°С + -85°С, предпочтительно -78°С, или реакционную смесь в течение указанного времени нагревают на примерно 10°С/час - 70°С/час, предпочтительно примерно 30°С/час, до температуры примерно 20°С (в) Реакцию прекращают добавлением пригодной кислоты, такой, как, например, 1-н соляная кислота ? 1П (г) Защитные группы остатков R', R , Аг , Аг и Аг30, если имеются, при необходимости удаляют известными приемами, например, сил ильные защитные группы удаляют путем обработки фторидом (д) Соединения формулы (I), где R и R2, если имеются, означают группы OR6, где R6 - водород, известными приемами можно перевести в другие соединения формулы (I), где R и R2 содержат функциональные группы, т е независимо выбраны из группы, включающей OR6a, -O(CO)R6, -O(CO)OR9 и O(CO)NR6R7, где R6, R7 и R9 имеют вышеуказанные значения, a R6a означает низший алкил, арил или арил-низший алкил Например, в результате взаимодействия спирта с галоидным алкилом в присутствии пригодного основания, такого, как, например, гидрид натрия, получают замещенные алкоксилом соединения (те R или R2 означают OR6, где R6 - низший алкил), в результате взаимодействия спирта с агентом ацилирования, таким, как, например, ацетилхлорид, получают соединения, у которых R или R2 означают -OC(O)R6, в результате взаимодействия спирта с фосгеном с последующей обработкой спиртом формулы HOR9 получают замещенные группой -OC(O)OR9 соединения, и в результате взаимодействия спирта с фосгеном с последующей обработкой амином формулы HNR6R получают соединения, у которых R или R2 означают группу формулы -OC(O)NR6R7 В соединения формулы (I), где любой из остатков Аг1, Аг2 или Аг3 содержит гидроксил или аминогруппу, ана20 41948 логичным приемом можно ввести функциональные группы с получением других соединений формулы (I), т е соединений, у которых остатки R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей -OR6a, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i 5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R , -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9 Продукты стадий в, г или д выделяют известными приемами, такими, как, например, экстракция, кристаллизация или, предпочтительно, хроматография на силикагеле марки 60 При применении хирального лактона получаемое соединение формулы (їв) или (Іг) не является рацемическим соединением Лактоны формулы IVa можно использовать в качестве исходного вещества в процессе, описанном стадиями (а) - (д), с получением соединений формул (їж) и (Із), при этом если каждый из индексов п и г - 0, то р должен означать число 1 - 4 АН 3 0 N. R Аг 2 0 ОН І ОН і Аг3 R1 IVa І R3 п \* R їж R2 І 1 RЗ Лактоны формул IV и IVa известны или их можно получать известными приемами См , нап Г fHmm" Із *Аг* 1 ( N Аг2 ример, патент США № 4 375 475, и J Agnc Food Спет 30 (5), 1982 г, стр 920-924 Способ Б R Аг 3 0 t •