Енантіомерночисті b-агоністи, спосіб їх одержання і їх застосування як лікарських засобів

1. Енантіомерночисті сполуки формули 1 C2 2 (19) 1 3 сульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат і паратолуолсульфонат, і m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. 5. Енантіомерночисті сполуки формули 1 за будьяким з пп. 1-4, у яких 1 2 R і R означають етил або пропіл або спільно являють собою -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, 3 R означає водень, фтор, ОН або метоксигрупу, mY означає m-зарядний аніон, переважно mзарядний аніон, вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат і паратолуолсульфонат, і m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. 6. Енантіомерночисті сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються тим, що вони представлені в кристалічній формі, необов'язково у вигляді їх кристалічних таутомерів, кристалічних гідратів або кристалічних сольватів. 7. Енантіомерночисті сполуки формули 1 за п. 1, які відрізняються тим, що являють собою монохлорид N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-діетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміду. 8. Енантіомерночисті сполуки формули 1 за п. 7, які відрізняються тим, що являють собою кристалічну сполуку, на кривій термічного аналізу якої є ендотермічний мінімум при температурі 162 °С. 9. Енантіомерночисті сполуки формули 1 за п. 7 або 8, які відрізняються тим, що на їх рентгенівській дифрактограмі є рефлекси, що відповідають значенням d, рівним 5,82 Å, 5,78 Å, 5,43 Å і 3,99 Å. 10. Енантіомерночисті сполуки формули 1 за п. 1, які відрізняються тим, що являють собою монобромід N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-діетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміду. 11. Енантіомерночисті сполуки формули 1 за п. 10, які відрізняються тим, що являють собою кристалічну сполуку, на кривій термічного аналізу якої є ендотермічний мінімум при температурі 145 °С. 12. Енантіомерночисті сполуки формули 1 за п. 10 або 11, які відрізняються тим, що на її рентгенівській дифрактограмі є рефлекси, що відповідають значенням d, рівним 5,89 Å, 5,81 Å, 5,48 Å, 4,59 Å і 4,03 Å. 13. Енантіомерночисті сполуки формули 1 за будьяким з пп. 1-12 як лікарські засоби. 14. Застосування енантіомерночистих сполук формули 1 за будь-яким з пп. 1-12 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів. 96951 4 15. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку формули 1 за будьяким з пп. 1-12. 16. Енантіомерночисті, не вміщуючі розчинник, кристалічні форми сполук формули 1-base R1 O OH + N H2 O R2 N R3 HO NHSO2Me 1-base, де 1 2 R і R мають однакові або різні, переважно однакові, значення і являють собою етил або пропіл або спільно являють собою -СН2-СН2-, -СН2-СН2СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2СН2- і 3 R означає водень, фтор, хлор, ОН, метил, етил, метоксигрупу або етоксигрупу. 17. Енантіомерночисті, не вміщуючі розчинник, кристалічні форми сполук формули 1-base за п. 16, у яких 1 2 R і R мають однакові або різні, переважно однакові, значення і являють собою етил або пропіл або спільно являють собою -СН2-СН2-, -СН2-СН2СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2- і 3 R означає водень, фтор, ОН, метил або метоксигрупу, переважно водень. 18. Енантіомерночисті, не вміщуючі розчинник, кристалічні форми сполук за п. 16 або п. 17 формули, вибрані з групи: 1.7-base: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4дипропіл-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)пропіламіно]-1-гідроксіетил}-2-гідроксифеніл) метансульфонамід, 1.8-base: N-[5-(2-{1,1-диметил-3[спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропіламіно}-1-гідроксіетил)-2гідроксифеніл] метансульфонамід, 1.9-base: N-[5-(2-{1,1-диметил-3[спіро(циклопропіл-1,4'-2H-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропіламіно}-1-гідроксіетил)-2гідроксифеніл] метансульфонамід, 1.10-base: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл) метансульфонамід, 1.11-base: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1-диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2-гідроксифеніл) метансульфонамід, 1.12-base: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-7-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл) метансульфонамід, 1.13-base: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-8-метоксі-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл) метансульфонамід, 1.14-base: N-(5-{2-[3-(4,4-діетил-6-метоксі-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл) метансульфонамід. 5 96951 6 19. Енантіомерночиста, не вміщуюча розчинник, кристалічна форма сполуки формули 1-base за п. 16, яка відрізняється тим, що сполукою є N-(5{(R)-2-[3-(4,4-діетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-2гідроксифеніл) метансульфонамід. 20. Енантіомерночисті, не вміщуючі розчинник, кристалічні форми сполук формули 1-base за п. 19, які відрізняються тим, що на кривій їх термічного аналізу є ендотермічний мінімум при температурі 168 °С. 21. Енантіомерночисті, не вміщуючі розчинник, кристалічні форми сполук формули 1-base за п. 19 або 20, які відрізняються тим, що на їх рентгенівській дифрактограмі є рефлекси, що відповідають значенням d, рівним 18,56 Å, 8,14 Å і 6,31 Å. 22. Енантіомерночисті сполуки формули 1-base за будь-яким з пп. 16-21 як лікарські засоби. 23. Застосування енантіомерночистих сполук формули 1-base за будь-яким з пп. 16-21 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів. 24. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку формули 1-base за будь-яким з пп. 16-21. Даний винахід належить до енантіомерночистих сполук загальної формули 1 ванні захворювань дихальних шляхів, а з іншого боку, володіли б більше тривалою дією й тим самим могли б використатися для готування лікарських засобів з більш тривалою дією. Завдання даного винаходу складалося насамперед у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які завдяки їхній тривалій дії можна було б використати для готування лікарського засобу, що для терапії захворювань дихальних шляхів було потрібно б уводити в організм один раз на добу. Поряд із зазначеними вище завданнями ще одне завдання даного винаходу полягало в тому, щоб запропонувати бетаміметики, які володіли б не тільки особливо високою ефективністю (сильною дією), але й високим ступенем вибірковості стосовно β2-адренорецепторів. Крім того, завдання даного винаходу полягало в тому, щоб запропонувати бетаміметики, які завдяки їхнім фізико-хімічним властивостям можна було б використати головним чином для готування лікарських композицій, найбільш придатних для введення в організм шляхом інгаляції. Завдання даного винаходу складалося, зокрема, у тім, щоб запропонувати бетаміметики, які поряд із зазначеними вище властивостями були б особливо придатні для готування на їхній основі інгаляційних порошків і суспензій для аерозольної інгаляції. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що зазначені вище завдання дозволяють рішити сполуки загальної формули 1. Відповідно до цього в даному винаході пропонуються енантіомерночисті сполуки формули 1 1 2 3 у яких залишки R , R і R , індекс m і символ Y можуть мати зазначені у формулі винаходу й наступному описі значення, до способу одержання таких сполук і до їхнього застосування як лікарських засобів, насамперед як лікарських засобів для лікування захворювань дихальних шляхів. Бетаміметики (β-адренергічні речовини) відомі з рівня техніки. Щодо цього можна послатися, наприклад, на патент US 4460581, у якому запропоновані бетаміметики і їхнє застосування для терапії різних захворювань. Для медикаментозної терапії різних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, що володіють тривалою дією. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримку в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного введення лікарського засобу в організм. В іншому ж введення діючої речовини в організм із меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. Найбільше бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, що дозволял би досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм у день (тобто лікарським засобом, розрахованим на однократний прийом на добу). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського засобу тільки один раз на добу, складається в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту до певного часу доби. В основу даного винаходу було покладене завдання запропонувати бетаміметики, які, з одного боку, проявляли б терапевтичний ефект при лікуm у якій 1 2 R і R незалежно друг від друга означають Н, галоген або С1-С4алкіл або спільно означають С1С6алкилен, 3 R означає Н, галоген, ОН, С1-С4алкіл або ОС1-С4алкіл, mY означає m-зарядний аніон, переважно вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, іодид, 7 96951 сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат, пропандисульфонат і паратолуолсульфонат, і m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Сполуки формули 1 складаються з молекули з одиночним позиmтивним зарядом і однозарядним аніоном Y або mвідповідної частини 1/m m-зарядного аніона Y . Так, наприклад, дві молекули формули 1 2 3 у якій залишки R , R і R можуть мати зазначені вище значення, можуть бути присутніми у mкристалічній сполуці із двозарядним аніоном Υ , де m дорівнює 2, наприклад, етандисульфонатом або пропандисульфонатом. Кращі описані вище сполуки формули 1 у вигляді чистих енантіомерів, а особливе значення відповідно до винаходу мають R-енантіомери сполук формули 1. Такі R-енантіомери сполук формули 1 можна представити загальною формулою R-1 1 2 3 у якій залишки R , R і R , індекс m і символ Y можуть мати зазначені вище значення. (R)- і (S)-енантіомери можна одержувати звичайними, відомими з рівня техніки методами. Кращі енантіомерночисті сполуки формули 1, у якій 1 2 R і R мають однакові або різні значення і являють собою водень, фтор, хлор, метил, етил, пропіл або бутил або спільно являють собою -СН2СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2СН2-СН2-СН2-СН2-, 3 R означає водень, фтор, хлор, ОН, метил, етил, метоксигрупу або етоксигрупу, mY означає m-зарядний аніон, переважно mзарядний аніон, вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, іодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат і паратолуолсульфонат, і m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомеріє, гідратів або сольватів. Кращі надалі енантіомерночисті сполуки формули 1, у якій 1 2 R і R мають однакові або різні значення і являють собою водень, метил, етил або пропіл або спільно являють собою -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, m 8 3 R означає водень, фтор, ОН, метил або метоксигрупу, mY означає m-зарядний аніон, переважно mзарядний аніон, вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, іодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат. ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат і паратолуолсульфонат, і m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Кращі також енантіомерночисті сполуки формули 1, у якій 1 2 R і R мають однакові або різні значення і являють собою етил або пропіл або спільно являють собою -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2СН2- або -СH2-СН2-СН2-СН2-СН2-, 3 R означає водень, фтор, ОН, метил або метоксигрупу, mY означає m-зарядний аніон, переважно mзарядний аніон, вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, іодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат і паратолуолсульфонат, і m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Кращі, крім того, енантіомерночисті сполуки 1 2 формули 1, у якій R і R означають етил або пропіл або спільно являють собою -СН2-СН2-, -СН2СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2СН2-СН2-, 3 R означає водень, фтор, ОН або метоксигрупу, mY означає m-зарядний аніон, переважно mзарядний аніон, вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, іодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат і паратолуолсульфонат, і m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Кращі наступні енантіомерночисті сполуки формул: 1.1: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(4-метил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід · mH(Y /m), 1.2: N-(5-{2-[1,1-димети л-3-(2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід · mH(Y /m), 1.3: N-(5-{2-[3-(4-етил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.4: N-(5-{2-[3-(4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 9 1.5: Н-(2-гідрокси-5-{1-гідрокси-2-[3-(6-гідрокси4,4-диметил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)1,1диметилпропиламіmно]етил}феніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.6: N-(2-гідрокси-5-{1-гідрокси-2-[3-(6-метокси4,4-диметил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)1,1диметилпропиламіmно]етил}феніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.7: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4дипропил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)пропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.8: N-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклогексан1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1іл]пропиламіно}-1-гідроксиетил)-2mгідроксифеніл]метансульфонамід · H(Y /m), 1.9: N-[5-(2-{1,1-Диметил-3[спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропиламіно}-1-гідроксиетил)-2mгідроксифеніл]метансульфонамід · H(Y /m), 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.11: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-6-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-7-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-8-метокси-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-6-метокси-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), де mY означає m-зарядний аніон, переважно mзарядний аніон, вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, іодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат і паратолуолсульфонат, а m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Особливо кращі енантіомерночисті сполуки формул: 1.7: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4дипропил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)пропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.8: N-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклогексан1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1іл]пропиламіно}-1-гідроксиетил)-2mгідроксифеніл]метансульфонамід · Η(Υ /m), 1.9: N-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклопропил1,4'-2Η-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1 96951 10 іл]пропиламіно}-1-гідроксиетил)-2mгідроксифеніл]метансульфонамід· H(Y /m), 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.11: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-6-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-7-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.13: N-(5-(2-[3-(4,4-диетил-8-метокси-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-6-метокси-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1димeтилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2mгідроксифеніл)метансульфонамід · H(Y /m), де mY означає m-зарядний аніон, переважно mзарядний аніон, вибраний із групи, що включає хлорид, бромід, іодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеїнат, ацетат, бензоат, цитрат, саліцилат, трифторацетат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, етандисульфонат і паратолуолсульфонат, а m означає 1 або 2, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Особливо кращі енантіомерночисті сполуки 1 2 3 формули 1, де залишки R , R і R можуть мати mзазначені вище значення, в Y означає хлорид або бромід, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Особливо кращі також енантіомерночисгі споmлуки формул 1.1-1.14, у яких Y означає хлорид або бромід, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Особливо кращі далі енантіомерночисгі сполуmки формул 1.7-1.14, у яких Y означає хлорид або бромід, необов'язково у вигляді їх таутомерів, сумішей таутомерів, гідратів або сольватів. Найбільш кращі далі зазначені вище енантіомерночисті сполуки загальної формули 1 у кристалічній формі, необов'язково у вигляді їх кристалічних таутомерів, кристалічних гідратів або кристалічних сольватів. Особливо кращі при цьому зазначені вище енантіомерночисті кристалічні сполуки загальної формули 1, необов'язково у вигляді їх кристалічних таутомерів, кристалічних гідратів або кристалічних сольватів, що відрізняються також тим, що вони являють собою кристалічні сполуки, представлені тільки в одній єдиній кристалічній модифікації. Під сполуками, представленими лише в одній єдиній кристалічній модифікації, при цьому маються на увазі кристалічні сполуки формули 1, які не являють собою суміш можливо існуючих поліморфних кристалічних модифікацій. 11 Наступним об'єктом даного винаходу є енантіомерночисті, не утримуючі розчинник кристалічні форми сполук формули 1-base у якій 1 2 R і R мають однакові або різні, переважно однакові, значення і являють собою етил або пропіл або спільно являють собою -СН2-СН2-, -СН2СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2СН2-СН2-, а 3 R означає водень, фтор, хлор, ОН, метил, етил, метоксигрупу або етоксигрупу. Кращі енантіомерночисті, не утримуючі розчинник кристалічні форми сполук формули 1- base, у якій 1 2 R і R мають однакового або різні, переважно однакові, значення і являють собою етил або пропіл або спільно являють собою -СН2-СН2-, -СН2СН2-СН2-СН2- або -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2-, а 3 R означає водень, фтор, ОН, метил або метоксигрупу, переважно водень. Особливо кращі енантіомерночисті, не утримуючі розчинник кристалічні форми сполук наступних формул: 1.7-base: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4дипропил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)пропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, 1.8-base: N-[5-(2-{1,1-диметил-3[спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропиламіно}-1-гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонамід, 1.9-base: N-[5-(2-{1,1-диметил-3[спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропиламіно)-1-гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонамід, 1.10-base: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, 1.11-base: N-(5-(2-[3-(4,4-диетил-6-фтор-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, 1.12-base: N-(5-(2-[3-(4,4-диетил-7-фтор-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, 1.13-base: N-(5-{2-[3-(4,4-диметил-8-метокси-2оксо-4H-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід, 1.14-base: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-6-метокси-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід. Використовувані терміни й поняття Під терміном "С1-С4алкіл" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на ува 96951 12 зі розгалужені й нерозгалужені алкильні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, н-пропил, ізопропил, н-бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил. Для позначення подібних груп у деяких випадках використаються також відповідні їм скорочені назви Me, Et, н-Pr, ізо-Pr, н-Bu, ізо-Bu, третім або tBu і т.д. Якщо не зазначене інше, то в поняття "пропіл" і "бутил" включено також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у поняття "пропіл" включений н-пропил і ізопропил, у поняття "бутил" включений ізобутил, втор-бутил і третбутил і т.д. Під терміном "С1-С6алкилен" (у тому числі й коли він є фрагментом інших залишків) маються на увазі розгалужені й нерозгалужені алкиленові групи з 1-6 атомами вуглецю, а під терміном "С1С4алкилен" маються на увазі розгалужені й нерозгалужені алкиленові групи з 1-4 атомами вуглецю. Кращі при цьому алкиленові групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метилен, етилен, пропилен, 1-метилетилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилетилен, 1,2диметилетилен, пентилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 1,2-диметилпропилен, 1,3диметилпропилен або гексилен. Якщо не зазначене інше, то в поняття "пропилен", "бутилен", "пентилен" і "гексилен" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків з таким же числом атомів вуглецю. Так, наприклад, у поняття "пропилен" включений також 1-метилетилен, а в поняття "бутилен" включені 1-метилпропилен, 1,1-диметилетилен і 1,2-диметил етилен. Под галогеном згідно із даним винаходом мається на увазі фтор, хлор, бром або іод. Якщо не зазначене інше, то фтор, хлор і бром є кращими галогенами. Вираження "енантіомерночистий" використається згідно із даним винаходом для опису сполук формули 1, які представлені у вигляді чистих енантіомерів із чистотою щонайменше 85 % ен, переважно щонайменше 90 % ен, найбільше переважно більше 95 % ен. Скорочене позначення "єн" (від англ. "enantiomeric excess", енантіомерний надлишок) відомо в рівні техніці й характеризує ступінь оптичної чистоти хіральних сполук. Вираз "не утримуючий розчинник" використається згідно із даним винаходом для опису сполук формули Ι-base у кристалічній формі, у кристалічній структурі яких у вузлові позиції кристала не впроваджені ніякі розчинники в певному стехіометричному співвідношенні. Показання Пропоновані у винаході сполуки формули 1 мають різноманітні можливості їхнього застосування в терапії. Особливо треба при цьому відзначити можливість застосування пропонованих у винаході сполук формули 1 для лікування тих захворювань, при яких сполуки формули 1 завдяки їхній фармацевтичній ефективності переважно можуть використатися в якості бетаміметика. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є зазначені вище енантіомерночисті сполуки формули 1 як лікарські засоби. Даний винахід належить далі до застосування зазначених 13 вище сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів. У кращому варіанті даний винахід належить до застосування описаних вище сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, обраних із групи, що включає обструктивні захворювання легенів різного генеза, емфіземи легенів різного генеза, рестриктивні захворювання легенів, інтерстиціальні захворювання легенів, кістозний фіброз, бронхіти різного генеза, бронхоектазиї, респіраторний дистресс-синдром у дорослих (РДСВ) і всі форми набряку легенів. Переважно застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування обструктивних захворювань легенів, обраних із групи, що включає хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), бронхіальну астму, дитячу астму, важку астму, гострий приступ астми й хронічний бронхіт, а особливо переважно відповідно до винаходу застосування для готування лікарського засобу, призначеного для лікування бронхіальної астми. Переважно далі застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування емфізем легенів, причиною яких є ХОЗЛ або дефіцит інгібіторів α1протеїнази. Переважно далі застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування рестриктивних захворювань легенів, обраних із групи, що включає алергійний альвеолит, викликані професійними шкодами рестриктивні захворювання легенів, такі як асбестоз або силікоз, і рестрикцію внаслідок пухлин легенів, таких, наприклад, як лімфангіоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярний рак і лімфоми. Переважно далі застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування інтерстиціальних захворювань легенів, обраних із групи, що включає інфекційні пневмонії, наприклад, внаслідок інфекції вірусами, бактеріями, грибами, простішими, гельмінтами або іншими збудниками, пневмонит різного генеза, такий, наприклад, як аспірація й недостатність лівих відділів серця, променевий пневмонит або фіброз, колагенози, такі, наприклад, як червона волчанка, системна склеродермія або саркоїдоз, гранулематози, такі, наприклад, як хвороба Бека, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія або ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ). Переважно далі застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування кістозного фіброзу, відповідно муковисцидозу. Переважно далі застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування бронхітів, таких, наприклад, як бронхіт внаслідок бактеріальної або вірусної інфекції, алергійний бронхіт і токсичний бронхіт. 96951 14 Переважно далі застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування бронхоектазій. Переважно далі застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування РДСВ. Переважно далі застосування сполук загальної формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування набряків легенів, наприклад, токсичного набряку легенів після аспірації або вдихання токсичних речовин і чужорідних речовин. В особливо кращому варіанті даний винахід належить до застосування сполук формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для лікування астми або ХОЗЛ. Особливе значення має далі зазначене вище застосування сполук формули 1 для готування лікарського засобу, призначеного для однократного на добу застосування при лікуванні запальних і обструктивних захворювань дихальних шляхів, найбільше переважно для однократного на добу застосування при лікуванні астми або ХОЗЛ. Даний винахід належить далі до способу лікування зазначених вище захворювань, що відрізняється тим, що в організм у терапевтично ефективних кількостях уводять одну або декілька описаних вище сполук загальної формули 1. У кращому варіанті даний винахід належить до способу лікування астми або ХОЗЛ, що відрізняється тим, що в організм у терапевтично ефективних кількостях один раз на добу вводять одну або декілька описаних вище сполук загальної формули 1. Пропоновані у винаході сполуки можна одержувати способом, проілюстрованим на схемі 1. Приклади Приклад 1: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(4-метил-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід Зазначена сполука відома з ЕР 43940. Індивідуальні діастереомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Приклад 2: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}-2-гідроксифеніл)метансульфонамід Зазначена сполука відома з ЕР 43940. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Приклад 3: N-(5-|2-[3-(4-етил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід 15 Зазначена сполука відома з ЕР 43940. Індивідуальні діастереомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Приклад 4: N-(5-{2-[3-(4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід Зазначена сполука відома з ЕР 43940. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Приклад 5: N-(2-гідрокси-5-{1-гідрокси-2-[3-(6гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]етил}феніл)метансульфонамід Зазначена сполука відома з ЕР 43940. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Приклад 6: N-(2-гідрокси-5-{1-гідрокси-2-[3-(6метокси-4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]етил}феніл)метансульфонамід Зазначена сполука відома з ЕР 43940. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. Нижче винахід більш докладно розглянутий на прикладах синтезу нових, пропонованих у ньому сполук. Представлені нижче приклади, які носять винятково ілюстративний характер, служать для більше докладного пояснення даного винаходу Й не обмежують його об'єм описаними нижче конкретними варіантами його здійснення. Умови аналізу високо ефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) (метод А): стовпчик Symmetry C18 (Waters): 3,5 мкм, 4,6×150 мм, температура стовпчика: 20°С, градієнт: елюент ацетонитрил/фосфатний буфер (рН 7) у співвідношенні 96951 16 20:80  80:20 за 30 хвилин, швидкість потоку: 1,0 мл/хв, виявлення при 220 і 254 нм. Синтез проміжних сполук 1-8 Проміжна сполука 1: 1-(3-аміно-3-метилбутил)4,4-дипропил-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он а) 4-(2-амінофеніл)гептан-4-ол До розчину 7,00 мл (54,0 ммоля) метилового ефіру антранилової кислоти в абсолютному ТГФ (70 мл) при 0°С протягом 30 хв по краплях додають 90 мл (180,0 ммолей) пропилмагнійхлорида (2-молярного в диетиловому ефірі). Потім суміш протягом години перемішують при кімнатній температурі (КТ) і після цього змішують із 100 мл 3молярного водяного розчину хлориду амонію й етилацетатом. Після цього фази розділяють і водну фазу ретельно екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають розчином гідрокарбонату калію й насиченим розчином хлориду натрію й сушать над сульфатом натрію. Сирий продукт без додаткового очищення використають у реакції на наступній стадії. Вихід: 6,70 г (60 %). б) трет-бутиловий ефір {3-[2-(1-гідрокси-1пропилбутил)феніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти До розчину 3,10 г (14,05 ммоля) 4-(2амінофеніл)гептан-4-ола й 3,60 г (17,88 ммоля) трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3оксопропил)карбамінової кислоти в метанолі (40 мл) і оцтовій кислоті (6 мл) додають 1,40 г (22,27 ммоля) ціаноборогідрида натрію. Далі суміш перемішують протягом 16 год при кімнатній температурі, розбавляють етилацетатом, промивають 0,5молярним розчином гідросульфату натрію й насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію й концентрують у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використають у реакції на наступній стадії. Вихід: 6,00 г (кількісний вихід). в) трет-бутиловий ефір [1,1-диметил-3-(2-оксо4,4-дипропил-4Н-бензо[d][1,3]оксазип-1іл)пропіл]карбамінової кислоти До розчину 6,00 г (15,28 ммоля) третбутилового ефіру {3-[2-(1-гідрокси-1пропилбутил)феніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти й 5,32 мл (38,21 ммоля) триетиламіна в абсолютному ТГФ (80 мл) при 0°С повільно по краплях додають 8,85 мл (16,81 ммоля) розчину фосгену (20 %-ного по масі в толуолі). Далі суміш перемішують протягом 2 год при кімнатній температурі, розбавляють етилацетатом, змішують із льодом і підлуговують насиченим водним розчином аміаку. Водну фазу ретельно екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію й концентрують у вакуумі. Після колонкової хроматографії (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 6:1) одержують продукт. Вихід: 4,57 г (71%). 17 г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-дипропил-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он Розчин 4,20 г (10,03 ммоля) трет-бутилового ефіру [1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропіл]карбамінової кислоти в 35 мл мурашиної кислоти перемішують протягом 24 год при кімнатній температурі й потім зливають на лід. Водну фазу підлуговують насиченим водним розчином аміаку й ретельно екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивають розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію й концентрують у вакуумі. Затишок розчиняють в етилацетаті (50 мл) і змішують із 4 мл соляні кислоти в етилацетаті (насичений розчин). Розчин упарюють і двічі змішують із невеликою кількістю етанол а й концентрують у вакуумі. Розтиранням залишку з диізопропиловим ефіром одержують продукт у вигляді гігроскопічного гідрохлориду. Вихід: 2,60 г (73 %). Проміжна сполука 2: 1-(3-аміно-3-метилбутил)4.4-диетил-7-фтор-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин2-он а) 3-(2-аміно-4-фторфеніл)пентан-3-ол Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці 1а взаємодією метилового ефіру 2-аміно-4фторбензойної кислоти й етилмагнійброміда в дихлорметані при -78°С і при нагріванні до кімнатної температури. Вихід: 4,1 г (99 %). б) трет-бутиловпй ефір {3-[2-(1-етил-1гідроксипропил)-5-фторфеніламіно]-1,1-диметил пропил}карбамінової кислоти Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці 16 виходячи з 3-(2-аміно-4-фторфеніл)пентан3-ола й трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3оксопропил)карбамінової кислоти. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол у співвідношенні 100:0 > 98:2). Вихід: 7,70 г (99 %). в) трет-бутиловий ефір[3-(4,4-диетил-7-фтор2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці їв виходячи із трет-бутилового ефіру {3-[2-(1етил-1-гідроксипропил)-5-фторфеніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти. Вихід: 4,20 г (51 %). г)1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-диетил-7-фтор1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он Продукт одержують у вигляді вільної основи аналогічно проміжній сполуці 1г виходячи із третбутилового ефіру [3-(4,4-диетил-7-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти. Вихід: 2,90 г + (96 %), MC (ESI): [M+H] = 309. Проміжна сполука 3: 1-(3-аміно-3-метилбутил)спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-он 96951 18 а) 1-(2-дибензиламінофеніл)циклопропанол До розчину 18,5 г (55,8 ммоля) метилового ефіру 2-дибензиламінобензойної кислоти в 150 мл ТГФ при кімнатній температурі повільно по краплях додають 2,45 мл (8,4 ммоля) тетраізопропилата титану. Після годинного перемішування додають 40,9 мл (122,7 ммоля) етилмагнійброміда (3молярний розчин у диетиловом ефірі). Далі залишають перемішуватися протягом години, після чого додають ще 4 мл 3-молярні розчини етилмагнійброміда й перемішують протягом 2 год. Потім реакційну суміш змішують із насиченим розчином хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Водну фазу змішують із 1-молярним розчином соляної кислоти до утворення прозорого розчину й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають розчином гідрокарбонату натрію й розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію й концентрують. Залишок очищають хроматографією (гексан/етилацетат у співвідношенні 20:1). Вихід: 10,0 г (54 %). б) 1-(2-амінофеніл)циклопропанол 9,90 г (30,1 ммоля) 1-(2дибензиламінофеніл)циклопропанола розчиняють в 70 мл метанолу й гідрують у присутності 1 г палладія на вуглі (10 %-ного) при тиску водню 3 бар. Після цього каталізатор відокремлюють вакуумфільтрацією, фільтрат концентрують і залишок очищають хроматографією (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 5:1). Вихід: 1,80 г (40 %). в) трет-бутилотй ефір {3-[2-(1гідроксициклопропил)феніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці 16 з 1,77 г (11,86 ммоля) 1-(2амінофеніл)циклопропанола й 3,15 г (15,66 ммоля) трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3оксопропил)карбамінової кислоти. Отриманий сирий продукт очищають колонковою хроматографією (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 4:1). Вихід: 2,60 г. г) трет-бутиловий ефір {1,1-диметил-3[спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропіл}карбамінової кислоти Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці 1в виходячи з 2,60 г (7,74 ммоля) третбутилового ефіру {3-[2-(1гідроксициклопропил)феніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти. При цьому, однак, продукт не піддають хроматографічному очищенню. Вихід: 2,60 г. д) 1-(3-аміно-3-метилбутил)спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-он Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці 1г взаємодією 3,10 г (8,60 ммоля) трет-бутилового ефіру {1,1-диметил-3[спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропіл}карбамінової кислоти й 30 мл му 19 рашиної кислоти. Отриманий продукт являє собою жовте масло. Вихід: 2,10 г (94 %). Проміжна сполука 4: 1-(3-аміно-3-метилбутил)4,4-диетил-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он а) 3-(2-амінофеніл)пентан-3-ол До розчину 7,77 мл (60 ммолей) 2амінометилбензойної кислоти в 130 мл ТГФ при 40°С по краплях додають 100 мл 3-молярного розчину етилмагнійброміда в диетиловом ефірі. Далі суміш залишають перемішуватися на ніч при нагріванні до кімнатної температури, після чого змішують із насиченим розчином хлориду амонію, підкисляють 1-молярним розчином соляної кислоти й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази екстрагують водою, сушать над сульфатом натрію й концентрують. Таким шляхом одержують продукт у вигляді масла, що кристалізується і яке безпосередно використають у наступній реакції. Вихід: 10,9 г, мас-спектроскопія: + [М+Н] = 180. б) трет-бутиловнй ефір {3-|2-(1-етил-1гідроксипропил)феніламіно1-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти До 5,70 г (31,8 ммоля) 3-(2-амінофеніл)пентан3-ола й 2,63 мл (47,7 ммоля) оцтової кислоти в 18 мл метанолу при кімнатній температурі додають 3,16 г (47,7 ммоля) ціаноборогідрида натрії. Після цього повільно по краплях додають розчин 7,04 г (35 ммолей) трет-бутилового ефіру (1,1-диметил3-оксопропил)карбамінової кислоти в 18 мл метанолу. По завершенні цієї процедури додавання перемішують протягом чотирьох годин, після чого змішують із 1-молярним розчином соляної кислоти (газовиділення) і потім підлуговують водним розчином аміаку. Далі екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію й видаляють розчинник. Залишок очищають колонковою хроматографією (силікагель, градієнт дихлорметан/метанол з 0,1 % аміаку). Вихід: 4,25 г (37 + %), мас-спектроскопія: [М+H] = 365. в) трет-бутиловий ефір [3-(4,4-диетил-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти До розчину 3,50 г (9,6 ммоля) трет-бутилового ефіру {3-[2-(1-етил-1-гідроксипропил)феніламіно]1,1-диметилпропил}карбамінової кислоти й 3,37 мл (24 ммоля) триетиламіна в 35 мл ТГФ при температурі в інтервалі від 0 до 5°С додають 2,91 г (9,6 ммоля) трифосгена. Суміш залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі, після чого осад, що утворився, відокремлюють вакуумфільтрацією. Фільтрат концентрують і сирий продукт, що залишився, безпосередньо використають у наступній реакції. Вихід: 3,33 г, мас+ спектроскопія: [М+Н] = 391. г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-диетил-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он 96951 20 До розчину 3,20 г трет-бутилового ефіру [3(4,4-диетил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)1,1-диметилпропил]карбамінової кислоти (приблизно 75 %-ного) в 25 мл дихлорметана при охолодженні крижаною банею по краплях додають 25 мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом 2 год при кімнатній температурі, після чого розчинники відганяють і залишки кислоти видаляють шляхом повторної спільної перегонки з толуолом. Для виділення вільної основи залишок змішують із 1-молярним розчином їдкого натру й екстрагують етилацетатом. Органічні фази сушать над сульфатом натрію й концентрують. Вільну основу розчиняють в 8 мл метанолу й змішують із розчином соляної кислоти в диетиловом ефірі. Суміш залишають перемішуватися на ніч, після чого осад, що утворився, відокремлюють вакуумфільтрацією й промивають диетиловим ефіром. Вихід: 2,15 г (гідрохлорид), мас-спектроскопія: + [М+Н] = 291. Проміжна сполука 5: 1-(3-аміно-3-метилбутил)спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-он а) 1-(2-нитрофеніл)циклогексанол До розчину 20,0 г (80,32 ммоля) 2нитроіодбензола в 150 мл ТГФ при -50°С в атмосфері азоту по краплях додають 40,16 мо (80,32 ммоля) фенілмагнійхлорида (2-молярного в ТГФ). Після 15-хвилинного перемішування швидко додають 9,98 мл (96,30 ммоля) циклогексанона. Далі реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури, перемішують протягом двох годин і змішують із розчином хлориду амонію. Водну фазу відокремлюють і ретельно екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію й концентрують. Колонковою хроматографією (силікагель, гексан/етилацетат у співвідношенні 20:1) одержують продукт. Вихід: 5,20 г (29 %), Rf = 0,26 (силікагель, гексан/етилацетат у співвідношенні + 10:1), MC (ESI): [M+H-Н2О] = 204. б) 1-(2-амінофеніл)циклогексанол 5,20г (16,45 ммоля) 1-(2нитрофеніл)циклогексанола в 70 мл етанола протягом 4 год гідрують у присутності нікелю Ренея при кімнатній температурі й при тиску водню 3 бар. Після цього каталізатор відфільтровують через целіт і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок осаджують із гексана. Вихід: 1,53 г (49 %), Rf = 0,38 (силікагель, гексан/етилацетат у співвід+ ношенні 4:1), MC (ESI): [M+H-H2O] = 174. в) трет-бутиловий ефір {3-[2-(1гідроксициклогексил)феніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці 16 з 1-(2амінофеніл)циклогексанола й трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3-оксопропил)карбамінової кислоти. Колонковою хроматографією (силікагель, гексан/етилацетат у співвідношенні 7:1) одержу 21 ють продукт. Вихід: 2,65 г (66 %), Rf = 0,50 (силікагель, гексан/етилацетат у співвідношенні 4:1). г) трет-бутиловий ефір {1,1-диметил-3[спіро(ідиклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іліпропіл} карбамінової кислоти Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці їв із трет-бутилового ефіру {3-[2(1-гідроксициклогексил)феніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти. Вихід: 2,60 г (92 %), Rf = 0,38 (силікагель, гексан/етилацетат у співвідношенні 4:1). д) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-спіро(циклогексан1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-он Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці 1г із трет-бутилового ефіру [1,1диметил-3-(спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'бензоксазин)-2'-оксо-1-іл)пропіл]карбамінової кислоти. Вихід: 1,80 г (92 %), Rf =0,10 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні + 95:5:0,5), MC (ESI): [M+H] = 303. Проміжна сполука 6: 1-(3-аміно-3-метилбутил)4,4-диетил-8-метокси-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он а) 3-(2-аміно-3-метоксифеніл)пентан-3-ол Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці 1а взаємодією метилового ефіру 2-аміно-3метокси-бензойної кислоти й етилмагнійброміда в дихлорметані при -78°С  КТ. Вихід: 5,20 г (92 %), ВЕРХ-МС: Rt - 12,85 хв (метод A), MC (ESI): + [М+Н] -210. б) трет-бутиловий ефір {3-[2-(1-етил-1гідроксипропил)-6-метоксифеніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці 16 виходячи з 3-(2-аміно-3метоксифеніл)пентан-3-ола й трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3-оксопропил)карбамінової кислоти. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 4:1). Вихід: 4,60 г (47 %). в) трет-бутиловий ефір [3-(4,4-диетил-8метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці їв виходячи із трет-бутилового ефіру {3-[2-(1етил-1-гідроксипропил)-6-метоксифеніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти. Вихід: 4,60 г (94 %). г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-диетил-8метокси-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он Продукт одержують у вигляді вільної основи аналогічно проміжній сполуці 1г виходячи із третбутилового ефіру [3-(4,4-диетил-8-метокси-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти. Вихід: 3,00 г + (93 %), MC (ESI): [M+H] = 321. 96951 22 Проміжна сполука 7: 1-(3-аміно-3-метилбутил)4,4-диетил-6-фтор-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин2-он а) 3-(2-аміно-5-фторфеніл)пентан-3-ол Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці 1а з метилового ефіру 2-аміно5-фторбензойної кислоти й етилмагнійброміда. Отриманий продукт очищають хроматографією (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 8:1). Вихід: 6,00 г (74%). б) трет-бутиловий ефір {3-[2-(1-етил-1гідроксипропил)-4-фторфеніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці 16 виходячи з 3-(2-аміно-5-фторфеніл)пентан3-олу й трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3оксопропил)карбамінової кислоти. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (силікагель, гексан/етилацетат у співвідношенні 6:1 > 2:1). Вихід: 4,50 г (41 %). в) трет-Бутиловий ефір [3-(4,4-диетил-6-фтор2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці їв із трет-бутилового ефіру {3-[2(1-етил-1-гідроксипропил)-4-фторфеніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти. При цьому, однак, продукт не піддають хроматографічному очищенню. Вихід: 4,8 г. г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-диетил-6-фтор1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он Цільову сполуку одержують у вигляді вільної основи аналогічно проміжній сполуці 1г із третбутилового ефіру [3-(4,4-диетил-6-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти. Вихід: 3,00 г (99 %). Проміжна сполука 8: 1-(3-аміно-3-метилбутил)4,4-диетил-6-метокси-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он а) 3-(2-аміно-5-метоксифеніл)пентан-3-ол Продукт одержують взаємодією 4,00 г (22 ммоля) метилового ефіру 2-аміно-5метоксибензойної кислоти з 5 еквівалентами етилмагнійброміду в дихлорметані при -78°С  КT. Вихід: 4,47 г (97 %). б) трет-бутиловий ефір {3-[2-(1-етил-1гідроксипропил)-4-метоксифеніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці 16 з 4,45 г (21 ммоль) 3-(2аміно-5-метоксифеніл)пентан-3-ола й 5,66 г (28 ммолей) трет-бутилового ефіру (1,1-диметил-3 23 оксопропил)карбамінової кислоти. Вихід: 6,00 г (72 %). в) трет-Бутиловий ефір [3-(4,4-диетил-6метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти Продукт одержують аналогічно проміжній сполуці їв з 6,00 м (15,2 ммоля) трет-бутилового ефірy {3-[2-(1-етил-1-гідроксипропил)-4метоксифеніламіно]-1,1диметилпропил}карбамінової кислоти. Вихід: 3,10 г (48 %). г) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-диетил-6метокси-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-он Зазначену сполуку одержують аналогічно проміжній сполуці 1г з 3,10 г (8,5 ммоля) третбутилового ефірy [3-(4,4-диетил-6-метокси-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропил]карбамінової кислоти. Продукт виділяють у вигляді вільної основи й не переводять у гідрохлорид. Вихід: 2,20 г (98 %). Приклад 7: N-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4дипропил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)іпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід а) N-(2-бензилокси-5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо4,4-дипропил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонамід До розчину 200 мг (0,564 ммоля) гідрохлориду 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-дипропил-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-она в 5 мл ТГФ при кімнатній температурі в атмосфері азоту додають 86 мкл (0,619 ммоля) триетиламіна. Далі суміш перемішують протягом 30 хв, після чого додають 218 мг (0,575 ммоля) N-[2-бензилокси-5-(2-етокси2-гідроксіацетил)феніл]метансульфонаміда й перемішують ще протягом 2 год при кімнатній температурі. Потім суміш охолоджують до 10°С, змішують із 51 мг (2,34 ммоля) борогідрида літію, нагрівають до кімнатної температури й перемішують протягом години. Після цього суміш знову прохолоджують до 10°С і розбавляють 15 мл води и 20 мл дихлорметану. Водну фазу відокремлюють і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію й концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в 8 мл етилацетата й підкисляють до рН 2 додаванням насиченого розчину соляної кислоти в етилацетаті. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають етилацетатом і концентрують. Вихід: 260 мг (67 %, гідрохлорид), ВЕРХ: Rt = 19,8 хв (метод А). б) N-(5-{2-[1,1-Диметил-3-(2-оксо-4,4дипропил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)пропиламіно]-1-гідроксиетил|-2гідроксифеніл)метансульфонамід 260 мг (0,386 ммоля) гідрохлориду N-(2бензилокси-5-(2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4дипропил-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1 96951 24 іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонаміда в 8 мл метанолу гідрують у присутності 26 мг палладія на вуглі (10 %-ного) при кімнатній температурі. Після цього каталізатор відфільтровують через целіт і промивають метанолом. Фільтрат концентрують у вакуумі й залишок розмішують у диетиловом ефірі. Вихід: 120 мг (53 %, гідрохлорид), мас+ спектроскопія: [М+Н] = 548, ВЕРХ: Rt = 14,7 хв (метод А). (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. (R)-енантіомер сполуки із цього приклада має відповідно до винаходу особливе значення. Приклад 8 N-[5-(2-{1,1-диметил-3[спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропиламіно)-1-гідрокси етил)-2гідроксифеніл]метансульфонамід а) N-[2-бензилокси-5-(2-{3-[спіро(циклогексан1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]-1,1диметилпропиламіно}-1гідроксиетил]феніл]метансульфонамід Зазначену сполуку одержують аналогічно прикладу 7а з 250 мг (0,66 ммоля) N-[2-бензилокси-5(2-етокси-2гідроксіацетил)феніл]метансульфонаміда й 200 мг (0,66 ммоля) 1-(3-аміно-3-метилбутил)спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-ону. При цьому, однак, отриманий у вигляді гідрохлориду продукт додатково очищають хроматографією (силікагель, дихлорметан/метанол у співвідношенні 50:1). Вихід: 190 мг (46 %), ВЕРХ: Rt = 17,8 хв (метод А). б) N-[5-(2-{1,1-диметил-3-[спіро(циклогексан1,4'-2Н-3,'1'-бензоксазин)-2'-оксо-1іл]пропиламіно}-1-гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонамід 190 мг (0,31 ммоля) N-[2-бензилокси-5-(2-{3[спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]-1,1-диметилпропиламіно}-1гідроксиетил]феніл]метансульфонаміда гідрують аналогічно прикладу 76. Після відділення каталізатора з фільтрату видаляють розчинник, змішують із 8 мл етилацетата й підкисляють до рН 2 додаванням соляної кислоти в етилацетаті. Після цього розчинник відганяють, залишок розмішують у диетиловом ефірі й фільтрують. Вихід: 40 мг (23 %, + гідрохлорид), мас-спектроскопія: [М+Н] = 532, ВЕРХ: Rt = 11,8 хв (метод А). (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. (R)-енантіомер сполуки із цього приклада має відповідно до винаходу особливе значення. Приклад 9: N-[5-(2-(1,1-диметил-3[спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'оксо-1-іл]пропиламіно}-1-гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонамід 25 а) N-|'2-бензилокси-5-(2-{3-[спіро(циклопропил1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]-1,1диметилпропиламіно}-1гідроксиетил]феніл]метансульфонамід 292 мг (0,77 ммоля) N-[2-бензилокси-5-(2етокси-2-гідроксіацетил)феніл]метансульфонаміда й 200 мг (0,77 ммоля) 1-(3-аміно-3-метилбутил)спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-ону піддають взаємодії між собою й переробці аналогічно прикладу 7а. Сирий продукт змішують із 8 мл етилацетата й підкисляють до рН 2 соляною кислотою в етилацетаті. Після цього розчинник відганяють і залишок розмішують у диетиловому ефірі. Вихід: 400 мг (84 %, гідрохлорид), ВЕРХ: Rt = 15,2 хв (метод А). б) N-[5-(2-(1,1-диметил-3-[спіро(циклопропил1,4'-2Н-3',1'-бензоксазин)-2'-оксо-1іл]пропиламіно}-1-гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонамід Продукт одержують аналогічно прикладу 16 з 400 мг (0,65 ммоля) гідрохлориду N-[2-бензилокси5-(2-{3-[спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]-1,1диметилпропиламіно}-1-гідроксиетил] феніл]метансульфонаміда. Вихід: 230 мг (67 %, гід+ рохлорид), мас-спектроскопія: [М+Н] = 490, ВЕРХ: Rt = 8,9 хв (метод А). (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. (R)-енантіомер сполуки із цього приклада має відповідно до винаходу особливе значення. Приклад 10: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід: 379 мг (1 ммоль) N-[2-бензилокси-5-(2-етокси2-гідроксіацетил)феніл]метансульфонаміда й 290 мг (1 ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-диетил1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону суспендують в 5 мл етанола й нагрівають до 70°С. Отриманий розчин перемішують протягом години при 70°С і потім прохолоджують до кімнатної температури. Після додавання 113 мг (3 ммоля) борогідрида натрії суміш перемішують протягом 3 год при кімнатній температурі, а потім змішують із 0,7 мол насиченого розчину карбонату калію й перемішують ще протягом 30 хв. Далі суміш фільтрують через оксид алюмінію (основний), потім промивають сумішшю дихлорметан/м етанол (у співвідношенні 15:1) і концентрують. Отриманий таким шляхом сирий продукт очищають хроматографією (дихлорметан з 0-10 % суміші метанол/аміак у співвідношенні 9:1). Отриманий таким шляхом 96951 26 бензиловий ефір розчиняють в 10 мл метанолу й гідрують у присутності палладія на вуглі як каталізатор при тиску водню 1 бар. Після цього каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Отриманий продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 338 мг (65 % по двох стадіях), мас+ спектроскопія: [М+Н] = 520. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. (R)-енантіомер сполуки із цього приклада має відповідно до винаходу особливе значення. Кут повороту площини поляризації гідрохлоридом (R)-N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміду (співкристалізується з однією молекулою ацетону) становить 28,8° (с = 1 %, у метанолі при 20°С). N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід (вільна основа, кристалічна) 2,50 м (4,81 ммоля) N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-диетил2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда нагрівають в 250 мл метанолу. Потім додають активоване вугілля й у гарячому стані фільтрують через кізельгур. Після цього розчин концентрують до об'єму 50 мл і повільно охолоджують. Тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуумфільтрацією й промивають метанолом і диетиловим ефіром. Вихід: 1,11 г, мас-спектроскопія: + [М+Н] = 520, температура плавлення: 168°С. Приклад 11: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-6-фтор-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід a) N-(2-бензилокси-5-{2-[3-(4,4-диетил-6-фтор2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонамід Зазначену сполуку одержують аналогічно прикладу 7а взаємодією 246 мг (0,65 ммоля) N-[2бензилокси-5-(2-етокси-2гідроксіацетил)феніл]метансульфонаміду й 200 мг (0,65 ммоля) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4-диетил6-фтор-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-ону. При цьому, однак, гідрохлорид не одержують. Замість цього вільну основу очищають хроматографією (зворотна фаза, градієнт ацетонитрил/вода з 0,1 % трифтороцтової кислоти). Вихід: 180 мг (трифторацетат), ВЕРХ: Rt = 17,4 хв (метод А). б) N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-6-фтор-2-оксо-4Нбензо[d]['1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід 27 175 мг трифторацетага N-(2-бензилокси-5-{2[3-(4,4-диетил-6-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонаміда в 9 мл метанолу гідрують у присутності 40 мг нікелю Ренея при кімнатній температурі й при тиску водню 3 бар. Після цього каталізатор відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинник. Вихід: 131 мг + (трифторацетат), мас-спектроскопія: [М+Н] = 538. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. (R)-енантіомер сполуки із цього приклада має відповідно до винаходу особливе значення. Приклад 12: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-7-фтор-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід а) N-(2-бензилокси-5-{2-[3-(4,4-диетил-7-фтор2-оксо-4Н-бензо[d][131оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонамід 246 мг (0,65 ммоля) N-[2-бензилокси-5-(2етокси-2-гідроксіацетил)феніл]метансульфонаміда й 200 мг (0,65 ммоля) 1-(3-аміно-3-метилбутил)4,4-диетил-7-фтор-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин2-ону піддають взаємодії між собою й переробці аналогічно прикладу 7а. При цьому, однак, гідрохлорид не одержують, а замість цього вільну основу очищають хроматографією (зворотна фаза, градієнт ацетонитрил/вода з 0,1 % трифтороцтової кислоти). Вихід: 220 мг (трифторацетат), ВЕРХ: Rt = 17,7 хв (метод А). б) N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-7-фгор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід Зазначену сполуку одержують аналогічно прикладу 116 з 210 мг трифторацетата N-(2бензилокси-5-{2-[3-(4,4-диетил-7-фтор-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонаміда. Вихід: + 154 мг (трифторацетат), мас-спектроскопія: [М+Н] = 538. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. (R)-енантіомер сполуки із цього приклада має відповідно до винаходу особливе значення. Приклад 13: N-(5-(2-[3-(4,4-диетил-8-метокси2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід 96951 28 а) N-(2-бензилокси-5-{2-[3-(4,4-диетил-8метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонамід Зазначену сполуку одержують аналогічно прикладу 7а взаємодією 237 мг (0,625 ммоля) N-[2бензилокси-5-(2-етокси-2гідроксіацетил)феніл]метансульфонаміда й 200 мг (0,624 ммоля) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4,4диетил-8-метокси-1,4-дигідробензо[d][1,3]оксазин2-ону. Сирий продукт розчиняють в етилацетатi й підкисляють до рН 2 соляною кислотою в етилацетаті. Після цього розчинник відганяють і залишок розмішують у диетиловом ефірі. Потім отриманий таким шляхом гідрохлорид (330 мг) піддають подальшому очищенню хроматографією. Вихід: 90 мг (трифторацетат), ВЕРХ: Rt = 17,6 хв (метод А). б) N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-8-метокси-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-iл)1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід 80 мг (0,118 ммоля) трифторацетата N-(2бензилокси-5-{2-[3-(4,4-диетил-8-метокси-2-оксо4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонаміда гідрують аналогічно прикладу 116. Вихід: 70 мг (трифтора+ цетат), мас-спектроскопія: [М+Н] - 550. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. (R)-енантіомер сполуки із цього приклада має відповідно до винаходу особливе значення. Приклад 14: N-(5-{2-[3-(4,4-диетил-6-метокси2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід а) N-(2-бензилокси-5-{2-['3-(4,4-диетил-6метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил} еніл)метансульфонамід 235 мг (0,619 ммоля) N-[2-бензилокси-5-(2етокси-2-гідроксіацетил)феніл]метансульфонаміда й 200 мг (0,624 ммоля) 1-(3-аміно-3-метилбутил)4,4-диетил-6-метокси-1,4дигідробензо[d][1,3]оксазин-2-она піддають взаємодії між собою аналогічно прикладу 7а. При цьому, однак, сирий продукт не осаджують у вигляді гідрохлориду, а очищають хроматографією (зворотна фаза, градієнт суміші ацетонитрил/вода з 0,1 % трифтороцтової кислоти). Вихід: 150 мг (трифторацетат), ВЕРХ: Rt = 16,9 хв (метод А). 29 б) N-(5-(2-[3-(4,4-диетил-6-метокси-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонамід Цільову сполуку одержують аналогічно прикладу 116 із трифторацетата N-(2-бензилокси-5-{2[3-(4,4-диетил-6-метокси-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1гідроксиетил}феніл)метансульфонаміду. Отриманий продукт являє собою сіру тверду речовину + (трифторацетат). Мас-спектроскопія: [М+Н] = 550. (R)- і (S)-енантіомери сполуки із цього приклада можна одержувати традиційними, відомими з рівня техніки методами. (R)-енантіомер сполуки із цього приклада має відповідно до винаходу особливе значення. Синтез солей Сполуки формули 1 можна одержувати в цілому у відповідності з наступною методикою. а) Гідробромід: 1,02 ммоля вільної основи сполуки формули 1 суспендують в З мл ацетону й змішують із 170 мкл (1,01 ммоля) 48 %-ної бромистоводневої кислоти в 1 мл ацетону. До отриманого розчину додають диетиловий ефір у кількості, при якій в осад випадає жовте масло. Це масло відокремлюють, розчиняють в 2 мл ацетону, розбавляють невеликою кількістю етилацетата й змішують із затравкою. Сіль, що випала в осад, відфільтровують і промивають етилацетатом і диетиловим ефіром. Потім тверду речовину перекристалізовують в ацетонитрилі. Вихід: близько 75 %, температура плавлення: 145±5°С. б) Гідрохлорид: 2,05 ммоля вільної основи сполуки формули 1 суспендують в 7 мл ацетону й змішують із 506 мкл (2,02 ммоля) 4-молярної соляної кислоти в 550 мкл ацетону, після чого утвориться прозорий розчин. Після додавання затравки по краплях додають у цілому 7 мол диетилового ефіру, тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють через 3 год, промивають диетиловим ефіром і сушать при 40 °С. Потім тверду речовину перекристалізовують в ацетонитрилі при додаванні декількох крапель води, відфільтровують і знову промивають диетиловим ефіром. Вихід: 46 %, температура плавлення: 162±3°С. в) Гідрохлорид: 1,92 ммоля вільної основи сполуки формули 1 суспендують в 7 мл ацетону й змішують із 200 мкл (1,76 ммоля) 32 %-ний соляної кислоти в 1 мл ацетону. При цьому утвориться прозорий розчин, з якого після додавання затравки в осад випадає тверда речовина. Розчин розбавляють диетиловим ефіром і фільтрують. Тверду речовину промивають сумішшю ацетон/диетиловий ефір і перекристалізовують в ацетонитрилі. Вихід: 73 %. Описаними вище способами можна одержувати наступні сполуки: приклад 1.1а: гідробромід N-(5-{2-[1,1диметил-3-(4-метил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.2а: гідробромід N-(5-{2-[1,1диметил-3-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1 96951 30 іл)пропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.3а: гідробромід N-(5-{2-[3-(4-етил-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.4а: гідробромід N-(5-{2-[3-(4,4диметил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.5а: гідробромід N-(2-гідрокси-5-{1гідрокси-2-[3-(6-гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]етил}феніл)метансульфонаміда, приклад 1.6а: гідробромід N-(2-гідрокси-5-{1гідрокси-2-[3-(6-метокси-4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]етил}феніл)метансульфонаміда, приклад 1.7а: гідробромід N-(5-{2-[1,1диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.8а: гідробромід N-[5-(2-{1,1диметил-3-[спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]пропиламіно}-1гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонаміда, приклад 1.9а: гідробромід Ν-[5-(2-{1,1диметил-3-[спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]пропиламіно}-1гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонаміда, приклад 1.10а: гідробромід N-(5-{2-[3-(4,4диетил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.11а: гідробромід N-(5-{2-[3-(4,4диетил-6-фтор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)-1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.12а: гідробромід N-(5-{2-[3-(4,4диетил-7-фтор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)-1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.13а: гідробромід N-(5-{2-[3-(4,4диетил-8-метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин1-іл)-1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.14а: гідробромід N-(5-{2-[3-(4,4диетил-6-метокси-2-оксо-4Н-6еязо[d][1,3]оксазин1-іл)-1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.1b: гідрохлорид N-(5-{2-[1,1диметил-3-(4-метил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)іпропиламіно]-1гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.2b: гідро хлорид N-(5-{2-[1,1диметил-3-(2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)пропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, 31 приклад 1.3b: гідрохлорид N-(5-{2-[3-(4-етил-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.4b: гідрохлорид N-(5-{2-[3-(4,4диметил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.5b: гідрохлорид N-(2-гідрокси-5-(1гідрокси-2-[3-(6-гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]етил}феніл)метансульфонаміда, приклад 1.6b: гідрохлорид N-(2-гідрокси-5-{1гідрокси-2-[3-(6-метокси-4,4-диметил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]етил}феніл)метансульфонаміда, приклад 1.7b: гідрохлорид N-(5-{2-[1,1диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)пропиламіно]-1гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.8b: гідрохлорид Ν-[5-(2-{1,1диметил-3-[спіро(циклогексан-1,4'-2Н-3',1'бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]пропиламіно}-1гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонаміда, приклад 1.9b: гідрохлорид N-[5-(2-{1,1диметил-3-[спіро(циклопропил-1,4'-2Н-3',1'бензоксазин)-2'-оксо-1-іл]пропиламіно}-1гідроксиетил)-2гідроксифеніл]метансульфонаміда, приклад 1.10b: гідрохлорид N-(5-{2-[3-(4,4диетил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.11b: гідрохлорид N-(5-{2-[3-(4,4диетил-6-фтор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)-1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.12b: гідро хлорид N-(5-{2-[3-(4,4диетил-7-фтор-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1іл)-1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.13b: гідрохлорид N-(5-{2-[3-(4,4диетил-8-метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин1-іл)-1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда, приклад 1.14b: гідрохлорид N-(5-{2-[3-(4,4диетил-6-метокси-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин1-іл)-1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда. Кращі R-енантіомери сполук 1.1а, 1.2а, 1.3а, 1.4а, 1.5а, 1.6а, 1.7а, 1.8а, 1.9а, 1.10а, 1.11а, 1.12а, 1.13а, 1.14а, а також 1.1b, 1.2b, 1.3b, 1.4b, 1.5b, 1.6b,1.7b, 1.8b, 1.9b, 1.10b, 1.11b, 1.12b, 1.13b, 1.14b. Рентгенівські порошкові дифрактограми сполуки із приклада 10 і його солей Параметри використовуваного для вимірів рентгенівського дифрактометра: рентгенівський дифрактометр STOE Stadi Ρ з позиційно-чутливим детектором у режимі просвічування з первинним монохроматором на вигнутому германієвому крис 96951 32 талі (111), довжина хвилі Kα1-випромінювання міді λ = 1,540598 Å, потужність, споживана рентгенівськими трубками: 40 кВ, 40 мА, діапазон виміру кута 2θ: 3-40°. У наведених нижче таблицях представлені характеристичні рефлекси із вказівкою їхньої інтенсивності (нормованої, кут 20: до 40°), отримані при рентгеноструктурному аналізі сполук з вищевказаного приклада. Відповідні дифрактограми наведені на прикладених до опису графічних матеріалах (фіг. 1-3). На фіг. 1 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-диетил-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда у вигляді вільної основи. На фіг. 2 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма моногідрохлорида N-(5-{(R)-2[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда. На фіг. 3 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма моногідроброміда N-(5-{(R)-2[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)1,1-диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда. Відомо, що інтенсивність рефлексів може варіюватися залежно від особливостей підготовки зразків. Наведені нижче значення інтенсивності були отримані при аналізі сполуки з вищевказаного приклада й не можуть поширюватися на будьякий інший аналіз. Таблиця 1: Дифракційні максимуми (рефлекси) (при куті 2θ аж до 30°) і їхня інтенсивність (відносна), отримані при рентгеноструктурному аналізі N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда у вигляді вільної основи 33 Таблиця 2: Дифракційні максимуми (рефлекси) (при куті 2θ аж до 30°) і їхня інтенсивність (відносна), отримані при рентгеноструктурному аналізі моногідрохлорида N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-диетил-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда 96951 34 35 96951 36 Таблиця 3: Дифракційні максимуми (рефлекси) (при куті 2θ аж до 30°) і їхня інтенсивність (відносна), отримані при рентгеноструктурному аналізі моногідроброміда N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-диетил-2оксо-4Н-бензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда Термічний аналіз (ДСК/ТГ) сполуки із приклада 10 і її солей Технічні дані термоаналізатора, використовуваного для диференціальної скануючій калориметрії (ДСК): прилад DSC 822 фірми Mettler Toledo, швидкість нагрівання: 10 K/хв, тип тигля: перфорований алюмінієвий тигель, атмосфера: N2 при витраті 80 мл/хв, наважка: 3-10 мг. Технічні дані термоаналізатора, використовуваного для термогравиметрії (ТГ): прилад TGA/SDTA 851 фірми Mettler Toledo з ИКспектрометром (Nicolet FT-IR 4700) для аналізу летучих компонентів, що виділилися при нагріванні, швидкість нагрівання: 10 К/хв, тип тигля: відкритий тигель із оксиду алюмінію, атмосфера: N2 при витраті 20 мл/хв, наважка: 15-25 мг. Визначені при ДСN-аналізі температури плавлення зазначені у відповідних прикладах. Відповідні діаграми наведені на прикладених до опису графічних матеріалах (фіг. 4-6). На фіг. 4 представлена ДСК/ТГ-діаграма N-(5{(R)-2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда у вигляді вільної основи. На фіг. 5 представлена ДСК/ТГ-діаграма моногідрохлорида N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда. На фіг. 6 представлена ДСК/ТГ-діаграма моногідроброміда N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-диетил-2-оксо-4Нбензо[d][1,3]оксазин-1-іл)-1,1 37 диметилпропиламіно]-1-гідроксиетил}-2гідроксифеніл)метансульфонаміда. Комбінації Сполуки формули 1 можна використати індивідуально або в сполученні з іншими пропонованими у винаході діючими речовинами формули 1. При необхідності сполуки формули 1 можна також використати в комбінації із ДВ, де ДВ являє собою фармакологічно активну діючу речовину іншого класу, обрану (наприклад) із групи, що включає бетаміметики, антихолінергічні засоби, кортикостероїди, інгібітори фосфодидиестерази 4 (ФДЕ4), антагоністи LTD4, інгібітори EGFR, агоністи допаміна, антагоністи рецептора гістаміна НІ, антагоністи фактора активації тромбоцитів (PAF) і інгібітори РІ3-кінази. Крім цього в сполученні зі сполуками формули 1 можна використати двох- або трехкомпонентні комбінації ДВ. Як приклад таких комбінацій ДВ можна назвати наступні: - ДВ являє собою бетаміметик, використовуваний у сполученні з антихолінергічним засобом, кортикостероїдом, інгібітором ФДЕ4, інгібітором EGFR або антагоністом LTD4, - ДВ являє собою антихолінергічний засіб, використовуваний у сполученні з бетаміметиком, кортикостероїдом, інгібітором ФДЕ4, інгібітором EGFR або антагоністом LTD4, - ДВ являє собою кортикостероїд, використовуваний у сполученні з інгібітором ФДЕ4, інгібітором EGFR або антагоністом LTD4, - ДВ являє собою інгібітор ФДЕ4, використовуваний у сполученні з інгібітором EGFR або антагоністом LTD4, - ДВ являє собою інгібітор EGFR, використовуваний у сполученні з антагоністом LTD4. У якості бетаміметиків у комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає албутерол, арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, ізоетарин, ізопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, салметерол, сотеренол, сульфонтерол, тербутилин, тіарамід, толубутерол, зінтерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6[2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3гідроксиметилфеніл)етиламіно]гексилокси}бутил)бензилсульфонамі д, 5-[2-(5,6-диетилиндан-2-іламіно)-1гідроксиетил]-8-гідрокси-1Н-хінолін-2-он, 4гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2фенілетокси)пропіл]сульфонил}етил]аміно}етил]2(3Н)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2[4-(1-бензимідазолил)-2-метил-2бутиламіно]етанол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4гідроксифеніл]-2-[4-(1-бензоимідазолил)-2-метил2-бутиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,Nдиметиламінофеніл)-2-метил-2пропиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2метил-2-пропиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-н 96951 38 бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метил2-бутиламіно}етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2ізопропиламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)он, 1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2трет-бутиламіно)етанол, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2[2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил)4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1гідрокси-2-[2-(етил-4-феноксіацетат)-1,1диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-феноксиоцтова кислота)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксиетил}-6гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)-1,1диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4ізопропилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин8-іл)етиламіно]-2-метилпропил}фенокси)масляну кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он і 1-(4-етоксикарбоніламіно3-ціано-5-фторфеніл)-2-(трет-бутиламіно)етанол, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів. До кращих відповідно до винаходу кислотно-адитивних солей бетаміметиків належать солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідроіодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. У якості антихолінергічних засобів у комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає солі тіотропію, переважно його бромід, солі окситропію, переважно його бромід, солі флутропію, переважно його бромід, солі іпратропію, переважно його бромід, солі глікопіронію, переважно його бромід, солі троспію, переважно його хлорид, толтеродин. У зазначених вище солях фармакологічно активними компонентами є катіони. У якості ж аніонів зазначених вище солей в кращому варіанті можуть містити хлорид, бромід, іодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат або паратолуолсульфонат, серед яких у якості протиіонів кращі хлорид, бромід, іодид, сульфат, метансульфонат і паратолуолсульфонат. Із числа всіх зазначених солей особливо кращі хлориди, броміди, іодиди й метансульфонати. До кращих антихолінергічних засобів належать також такі, вибрані із солей формули АС-1 39 96951 у якій X означає однозарядний аніон, переважно аніон, вибраний із групи, що включає фторид, хлорид, бромід, іодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат і паратолуолсульфонат, більш переважно означає однозарядний аніон, вибраний із групи, що включає фторид, хлорид, бромід, метансульфонат і паратолуолсульфонат, особливо переважно означає бромід, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів або гідратів. Особливе значення мають лікарські комбінації, що містять енантіомери формули AC-1-en y якій X може мати зазначені вище значення. Кращі далі антихолінергічні засоби, вибрані із солей формули АС-2 у якій R означає метил або етил, а X може мати зазначені вище значення. В іншому варіанті сполука формули АС-2 може бути також представлена у вигляді вільної основи формули AC-2-base Як приклад інших антихолінергічних засобів можна назвати метобромід тропенолового ефіру 2,2-дифенілпроніонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2,2-дифеніл оцтової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 3,3',4,4'тетрафторбензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 3,3',4,4'-тетрафторбензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 4,4'дифторбензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 4,4'-дифторбензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 3,3'-дифторбензилової кислоти, метобромід скопінового ефіру 3,3'дифторбензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кис 40 лоти, метобромід тропенолового ефіру 9фторфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9фторфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-метилфлуорен-9карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропилтропінового ефіру бензилової кислоти, метобромід циклопропилтропінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти, метобромід циклопропилтропінового ефіру 9-гідроксиксантен9-карбонової кислоти, метобромід циклопропилтропінового ефіру 9-метилфлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропилтропінового ефіру 9-метилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропилтропінового ефіру 9гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти, метобромід циклопропилтропінового ефіру й метилового ефіру 4,4'-дифторбензилової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-гідроксиксантен-9карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-гідроксиксантен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-метилксантен-9карбонової кислоти, метобромід скопінового ефіру 9-метилксантен-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9-етилксанген-9-карбонової кислоти, метобромід тропенолового ефіру 9дифторметилксантен-9-карбонової кислоти й метобромід скопінового ефіру 9гідроксиметилксантен-9-карбонової кислоти. Зазначені вище сполуки відповідно до винаходу можна також використати у вигляді солей, які являють собою не метоброміди, а солі мето-Х, де X може мати зазначені вище для X значення. В якості кортикостероїдів у комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає преднізолон, преднізон, бутиксокортпропіонат, флунисолід, беклометазон, тріамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід, дексаметазон, бетаметазон, дефлазакорт, RPR-106541, NS-126, ST-26, (S)-фторметиловий ефір 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбоніл)окси]-11гідрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диєн-17карботіонівої кислоти, (S)-(2-оксотетрагідрофуран38-іловий) ефір 6,9-дифтор-11-гідрокси- 16-метил3-оксо-17-пропіонилоксіандроста-1,4-диєн-17карботіонівої кислоти й етипреднола дихлорацетат, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів або діастереомерів і необов'язково у вигляді їхніх солей і похідних, їхніх сольватів і/або гідратів. При будь-якім згадуванні в даному описі стероїдів маються на увазі також їх можливо існуючі солі або похідні, гідрати або сольвати. Як приклади можливих солей і похідних стероїдів можна назвати солі з лужними металами, такі, наприклад, як натрієві або калієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфаги, пальмітатии, півалати або ж фуроати. Як інгібітори ФДЕ4 у комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає енпрофілін, теофілін, рофлуміласт, арифло (циломіласт), тофиміласт, пумафентрин, лириміласт, арофілін, 41 атізорам, D-4418, Bay-198004, BY343, СР-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T2585, V-11294A, С1-1018, CDC-801, CDC-3052, D22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-дихлор-1оксопіридин-4-іл)-4-дифторметокси-3циклопропилметоксибензамід, (-)n-[(4а*,10b*)-9етокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагідро-8-метокси-2метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-іл]-N,Nдиізопропилбензамід, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4[(3-циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-піролідон, 3-(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-N'-[N-2ціано-S-метилізотіоуреидо]бензил)-2-піролідон, цис-[4-ціано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)циклогексан-1-карбонову кислоту], 2-карбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропилметокси4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он, цмс-[4ціано-4-(3-циклопропилметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол], (R)-(+)етил[4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)піролидин-2-ілиден]ацетат, (8)-(-)етил[4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)піролидин-2-ілиден]ацетат, 9циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(2-тиєнил)-9Нпіразоло[3,4-с]-1,2,4-тріазоло[4,3-а]піридин і 9циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(трет-бутил)-9Нпіразоло[3,4-с]-1,2,4-тріазоло[4,3-а]піридин, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів. До кращих відповідно до винаходу кислотно-адитивних солей інгібіторів ФДЕ4 належать солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідроіодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. В якості антагоністів LTD4 у комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, МСС-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-((R)-(3-(2-(6,7дифтор-2-хінолінил)етенил)феніл)-3-(2-(2-гідрокси2-пропил)феніл)тіо) метилциклопропаноцтову кислоту, 1-(((1-(R)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиєно[3,2b]піридин-5-іл)-(Е)-етенил)феніл)-3-(2-(1-гідрокси1метилетил)феніл)пропіл)тіо)метил)циклопропаноцтову кислоту й [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тіазолил)-5бензофуранил]оксиметил]феніл]оцтову кислоту, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів, діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів. До кращих відповідно до винаходу кислотно-адитивних солей антагоністів LTD4 належать солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідроіодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. Під солями або похідними, які в деяких випадках 96951 42 здатні утворювати антагоністи LTD4, маються на увазі, наприклад, солі з лужними металами, такі, наприклад, як натрієві або калієві солі, солі із лужноземельними металами, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітатии, півалати або ж фуроати. Як інгібітори EGFR у комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропилметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диетиламіно)-1-оксо2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропилметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропилметоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2бутен-1-іл] аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропилметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7[(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-2метоксиметил-6-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропилметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2метоксиетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1іл}аміно)-7-циклопропилметоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N-біс-(2метоксиетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропилметоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксиетил)-Nетиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопропилметоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксиетил)-Nметиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопропилметоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(тетрагідропіран-4-іл)-Nметиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопропилметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо2-бутен-1-іл]аміно}-7-((R)-тетрагідрофуран-3ілокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}7-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксиетил)N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N-циклопропил-Nметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо 43 2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-2іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинилфеніл)аміно]-6,7біс-(2-метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-7-[3-(морфолін-4іл)пропилокси]-6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-(4-гідроксифеніл)-7Нпіроло[2,3-d]піримидин, 3-ціано-4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо2-бутен-1-іл]аміно)-7-етоксихінолін, 4-{[3-хлор-4-(3фторбензилокси)феніл]аміно}-6-(5-{[(2метансульфонилетил)аміно]метил}фуран-2іл)хіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-((R)-6метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2бутен-1-іл]аміно}-7-[(тетрагідрофуран-2іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-({4-[N,N-біс-(2метоксиетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3етинилфеніл)аміно]-6-([4-(5,5-диметил-2оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2-(2,2-диметил-6оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-[(S)(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[4-(2-оксоморфолін4-іл)пиперидин-1-іл]етокси}-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[1-(третбутилоксикарбоніл)пиперидин-4-ілокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(теранс-4-метансульфониламіноциклогексан-1ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-метилпиперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4іл)карбоніл]пиперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{1-[(метоксиметил)карбоніл]пиперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(пиперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[1-(2ацетиламіноетил)пиперидин-4-ілокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-б-((S)-тетрагідрофуран3-ілокси)-7-гідроксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7(2-метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{транс-4[(диметиламіно)сульфониламіно]циклогексан-1ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4іл)карбоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{транс-4-[(морфолін-4іл)сульфониламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6 96951 44 (тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2ацетиламіноетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7(2-метансульфониламіноетокси)хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(пиперидин-1іл)карбоніл]пиперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-амінокарбонілметилпиперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(цис-4-{N-[(тетрагідропіран-4-іл)карбоніл]-Nметиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-Nметиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)сульфонил]-Nметиламіно} циклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(транс-4-етансульфониламіноциклогексан-1ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(1метансульфонилпиперидин-4-ілокси)-7етоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-метансульфонилпиперидин-4-ілокси)-7-(2метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-[1-(2метоксіацетил)пиперидин-4-ілокси]-7-(2метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(цис-4ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-етинилфеніл)аміно]-6-[1(трет-бутилоксикарбоніл)пиперидин-4-ілокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-етинилфеніл)аміно]-6(тетрагідропіран-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N[(пиперидин-1-іл)карбоніл]-Nметиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(цис-4-{N-[(4-метилпиперазин-1-іл)карбоніл]-Nметиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{цис-4-[(морфолін-4-іл)карбоніламіно]циклогексан1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{1-[2-(2-оксопіролидин-1іл)етил]пиперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4іл)карбоніл]пиперидин-4-ілокси}-7-(2метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-етинилфеніл)аміно]6-(1-ацетилпиперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-етинилфеніл)аміно]-6-(1метилпиперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4[(3-етинилфеніл)аміно]-6-(1метансульфонилпиперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-метилпиперидин-4-ілокси)-7-(2метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(1ізопропилоксикарбонілпиперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(цис-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{цис-4-[N-(2-метоксіацетил)-Nметиламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-етинилфеніл)аміно]-6(пиперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3 45 етинилфеніл)аміно]-6-[1-(2метоксіацетил)пиперидин-4-ілокси]-7меюксихіназолін, 4-[(3-етинилфеніл)аміно]-6-{1[(морфолін-4-іл)карбоніл]пиперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{1-[(цис-2,6-диметилморфолін-4іл)карбоніл]пиперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{1-[(2-метилморфолін-4-іл)карбоніл]пиперидин-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{1-[(S,S-(2-окса-5азабицикло[2.2.1]гепт-5-іл)карбоніл]пиперидин-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{1-[(N-метил-N-2метоксиетиламіно)карбоніл]пиперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-етилпиперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(2метоксиетил)карбоніл]пиперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{1-[(3-метоксипропиламіно)карбоніл]пиперидин-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-[цис-4-(N-метансульфонил-Nметиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[цис-4-(N-ацетил-N-метиламіно)циклогексан-1ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(транс-4метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[транс-4-(N-метансульфонил-Nметиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(транс-4-диметиламіноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(транс-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-Nметиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-[(S)(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1метансульфонилпиперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін і 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]6-(1-ціанопиперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів і діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів. До кращих відповідно до винаходу кислотно-адитивних солей інгібіторів EGFR належать солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідроіодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. У якості агоністів допаміна в комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає бромокриптин, каберголін, альфадигідроергокриптин, лисурид. перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид і виозан, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів і діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів або гідратів. До кра 96951 46 щих відповідно до винаходу кислотно-адитивних солей агоністів допаміна належать солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідроіодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. Як антагоністи рецептора гістаміна Н1 у комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає епінастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамін, фенирамін, доксиламін, хлорфеноксамін, дименгідринат, дифенгідрамін, прометазин, ебастин, деслоратидин і меклозин, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів і діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів або гідратів. До кращих відповідно до винаходу кислотно-адитивних солей Н1-антигістамінних засобів належать солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідроіодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. Як антагоністи PAF у комбінації із пропонованими у винаході сполуками переважно використати сполуки, вибрані із групи, що включає 4-(2хлорфеніл)-9-метил-2-[3-(4-морфолінил)-3пропанон-1-іл]-6Н-тиєно-[3,2-f]-[1,2,4]тріазоло[4,3а][1,4]діазепин і 6-(2-хлорфеніл)-8,9-дигідро-1метил-8-[(4-морфолінил)карбоніл]-4Н,7Нциклопента-[4,5]тиєно-[3,2-f][1,2,4]тріазоло[4,3а][1,4]діазепин, необов'язково у вигляді їхніх рацематів, енантіомерів і діастереомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів або гідратів. До кращих відповідно до винаходу кислотноадитивних солей антагоністів PAF належать солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідроіодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідропаратолуолсульфонат. Лікарські форми (форми застосування) Як приклад лікарських форм, придатних для введення в організм у їх складі сполук формули 1, можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, розчини, порошки й інші. На частку фармацевтично активної(-их) сполуки(-к) у таких лікарських формах повинне припадати в кожному випадку від 0,05 до 90 мас. %, переважно від 0,1 до 50 мас. %, від загальної маси препарату. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язуючими, такими як 47 крохмаль або желатин, речовинами, що змазують, такими як стеарат магнію або тальк, і/або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. Відповідним чином можна виготовляти драже нанесенням на отримані аналогічно таблеткам ядра покриттів зі звичайно застосовуваних у цих цілях матеріалів, наприклад, коллідона або шелаку, гумміарабика, тальку, діоксида титана або цукрів. Ядра драже для забезпечення депо-ефекту або, щоб уникнути несумісності, також можна виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використати допоміжні речовини, зазначені вище для таблеток. До складу мікстур із пропонованими у винаході діючими речовинами, відповідно комбінаціями діючих речовин додатково можуть входити також, речовина, що підсолоджує, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також покращувач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити суспендуючі допоміжні речовини або загущувані, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, зволожувачі, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або захисні речовини (консерванти), такі як парагідроксибензоати. Розчини виготовлюють за відомою технологією, наприклад, з додаванням агентів, що надають ізотоничність, консервантів, таких як парагідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як етилендіамінтетраацетати лужних металів, і при необхідності із застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, при застосуванні води як розріджувач при необхідності можна використати органічні розчинники в якості гідротропних солюбілізаторів, відповідно допоміжних розчинників, і потім розливають по пляшках для ін'єкцій, ампулах або пляшках для інфузиї. Капсули, що містять пропоновані у винаході сполуки формули 1, можна виготовляти, наприклад, змішанням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і розфасовуванням отриманої суміші в желатинові капсули. Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішанням діючої речовини або діючих речовин з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно його похідні. Як приклад допоміжних речовин, які можна використати при готуванні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, фракції мінерального масла), масла рослинного походження (наприклад, арахісове або кунжутне масло), моно-або поліфункціональні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад, каолін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота й силікати), цукри 96951 48 (наприклад, очеретяний, молочний і виноградний цукор), емульгатори (наприклад, лігнін, сульфітний луг, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілніролідон) і ковзні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота й лаурилсульфат натрію). До складу призначених для прийому усередину таблеток крім вищевказаних носіїв можна, як очевидно, включати також такі добавки, як, наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію й дикальційфосфат, разом з різного роду наповнювачами, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин і інших. Крім цього при виробництві таблеток можуть використатися також ковзні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію й тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних допоміжних речовин можна також змішувати з різного роду покращувачами смаку або барвниками. Оскільки сполуки формули 1 особливо переважно відповідно до винаходу застосовувати для терапії захворювань дихальних шляхів, найбільше переважно використати в цих цілях лікарські форми, що вводять в організм шляхом інгаляції, відповідно фармацевтичні композиції. Як приклад інгалюємих лікарських форм можна назвати інгаляційні порошки, дозовані аерозолі із пропелентом або інгаляційні розчини без пропелента. Відповідно до даного винаходу під вираженням "інгаляційні розчини без пропелента" маються на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування інгаляційні розчини. Сполуки формули 1, які відповідно до винаходу в найбільш кращому варіанті використаються в кристалічній формі, переважно використати для готування інгаляційних порошків. У застосовуваних відповідно до винаходу інгаляційних порошках кристалічні сполуки формули 1 можуть утримуватися або індивідуально, або в суміші із прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Якщо пропоновані у винаході діючі речовини втримуються в пропоновані у винаході інгаляційних порошках у суміші з фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких інгаляційних порошків можуть використатися наступні фізіологічно нешкідливі допоміжні речовини: моносахариди (наприклад, глюкоза або арабіоза), дисахариди (наприклад, лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад, декстрани), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між собою. Переважно використати моноабо дисахариди, при цьому особливо переважно застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їхніх гідратів. Особливо кращим відповідно до винаходу є застосування як допоміжної речовини лактози, найбільше переважно моногідрату лактози. Максимальний середній розмір часток допоміжних речовин, застосовуваних у складі пропонованих у винаході інгаляційних порошків, становить аж до 250 мкм, переважно від 10 до 150 мкм, найбільше переважно від 15 до 80 мкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до 49 зазначених вище допоміжних речовин їх же фракції з меншим середнім розміром часток, що становлять від 1 до 9 мкм. Подібні допоміжні речовини з меншим розміром часток також вибирають із описаної вище групи допоміжних речовин, застосовуваних в інгаляційних порошках. Крім цього при одержанні пропонованих у винаході інгаляційних порошків пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин або до суміші різнорідних за крупністю частини фракцій однієї й тієї ж допоміжної речовини мікронізовано діючу речовину, переважно із середнім розміром часток від 0,5 до 10 мкм, найбільше переважно від 1 до 5 мкм. Способи одержання пропонованих у винаході інгаляційних порошків шляхом розмелу й мікронізації компонентів з наступним їхнім змішанням відомі з рівня техніки. Для введення пропонованих у винаході інгаляційних порошків в організм можуть використатися відомі з рівня техніки інгалятори. У пропонованих у винаході препаратах із пропелентом для аерозольної інгаляції діюча речовина може бути присутньою у розчиненому або в диспергованому у пропеленті виді. Використовувані для одержання препаратів для аерозольної інгаляції пропеленти відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із групи, що включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, і галогеновані вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище пропеленти можуть при цьому використатися індивідуально або у вигляді їхніх сумішей. Найбільш кращими пропелентами є галогеновані похідні алкану, вибрані із групи, що включає TG134a і TG227, а також їхні суміші. До складу препаратів із пропелентом для аерозольної інгаляції можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антіокислювачі, речовини, що змазують, а також засоби для регулювання значення рН. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки. Для введення описаних вище препаратів із пропелентом в організм шляхом аерозольної інгаляції можуть використатися відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори з дозувальною шкалою). Призначувана доза пропонованих у винаході сполук в істотному ступені залежить, як очевидно, від методу їхнього введення в організм і призначеного для лікування захворювання. При введенні сполук формули 1 в організм шляхом інгаляції виражений ефект від їхнього застосування проявляється вже при їхньому введенні в організм у дозах, що лежать у мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 1 доцільно застосовувати й у дозах, що перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна доза може, наприклад, лежати також у міліграмовому діапазоні. Ще одним об'єктом даного винаходу є описані вище фармацевтичні композиції (лікарські препарати), що відрізняються тим, що вони містять сполуку формули 1 як таку, найбільше переважно описані вище фармацевтичні композиції для введення в організм шляхом інгаляції. 96951 50 Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені сполуки деяких лікарських форм або фармацевтичних композицій і які не обмежують його обсягу. Приклади фармацевтичних композицій А) Таблетки Компонент Вміст із розрахунку на одну таблетку діюча речовина 100 мг лактоза 140 мг кукурудзяний крохмаль 240 мг полівінілпіролідон 15 мг стеарат магнію 5 мг 500 мг Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із лактозою й частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю. Отриману суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані й сушать. Отриманий гранулят разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю й стеаратом магнію просівають і змішують між собою. З отриманої суміші пресують таблетки необхідної форми й розміру. Б) Таблетки Компонент Вміст із розрахунку на одну таблетку діюча речовина 80 мг кукурудзяний крохмаль 190 мг лактоза 55 мг мікрокристалічна целюлоза 35 мг полівінілпіролідон 15 мг натрійкарбоксиметилкрохмаль 23 мг стеарат магнію 2мг 400 мг Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою й полівінілпіролідоном, отриману суміш просівають і разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю й води переробляють у гранулят, що сушать і просівають. Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, перемішують і з отриманої суміші пресують таблетки необхідного розміру. В) Драже Компонент Вміст із розрахунку на одне драже діюча речовина 5 мг кукурудзяний крохмаль 41,5 мг лактоза 30,0 мг полівінілпіролідон 3 мг стеарат магнію 0,5 мг 80,0 мг Діючу речовину ретельно змішують із кукурудзяним крохмалем, лактозою й полівінілпіролідоном і воложать водою. Отриману вологу масу продавлюють через сито з розміром лунок 1 мм, сушать приблизно при 45°С і потім гранулят просівають через те ж саме сито. Після примішування стеарата магнію на таблетовочній машині пресують опуклі ядра драже діаметром 6 мм. На отримані таким шляхом ядра драже за відомою техно 51 логією наносять покриття, що складається в основному із цукру й тальку. Готові драже полірують воском. Γ) Капсули Компонент Вміст із розрахунку на одну капсулу діюча речовина 50 мг кукурудзяний крохмаль 268,5 мг стеарат магнію 1,5 мг 320 мг Діючу речовину змішують із кукурудзяним крохмалем і воложать водою. Отриману вологу масу продавлюють через сито й сушать. Висушений гранулят просівають і змішують зі стеаратом магнію. Отриману суміш розфасовують у твердожелатинові капсули розміру №1. Д) Розчин в ампулах діюча речовина 50 мг хлорид натрію 50 мг вода для ін'єкцій 5 мл Діючу речовину при власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді й змішують із хлоридом натрію як агенту, що надає ізотоничність. Від отриманого розчину відфільтровують пірогенні продукти й фільтрат в асептичних умовах розливають по ампулах, які потім стерилізують і герметично запаюють. Вміст діючої 96951 52 речовини в одній ампулі може становити не тільки 50 мг, але й 5 мг або 25 мг. Е) Супозиторії діюча речовина 50 мг Твердий 1650 мг 1700 мг Твердий жир розплавляють. При 40°С у розплаві гомогенно диспергують здрібнену діючу речовину. Дисперсію прохолоджують до 38°С і розливають по злегка попередньо охолоджених формах для супозиторіїв. Ж) Суспензія для прийому усередину діюча речовина 50 мг гідроксиетилцелюлоза 50 мг сорбінова кислота 5 мг сорбіт (70 %-ний) 600 мг гліцерин 200 мг ароматизатор 15 мг вода до 5 мл Дистильовану воду нагрівають до 70°С. Потім у ній при перемішуванні розчиняють гідроксиетилцелюлозу. Після додавання розчину сорбіту й гліцерину розчин охолоджують до кімнатної температури. Далі при кімнатній температурі додають сорбіновую кислоту, ароматизатор і діючу речовину. У завершення суспензію для видалення з неї повітря вакуумують при перемішуванні. 53 96951 54 55 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 96951 Підписне 56 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601