Хімічні сполуки, що є інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази

Реферат: Заявлений винахід стосується сполук, які є інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази, способу їх отримання та застосування, а саме застосування таких сполук у лікуванні інфекції вірусу імунодефіциту людини. UA 98784 C2 (12) UA 98784 C2 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 Заявлений винахід стосується сполук, які є інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази, та їх застосування в лікуванні вірусних інфекцій, наприклад, вірусних інфекцій імунодефіциту людини. Вірус імунодефіциту людини ("ВІЛ") є збудником синдрому набутого імунодефіциту людини + ("СНІД"), хвороби, охарактеризованої деструкцією імунної системи, конкретно, CD4 Т-клітин, із супутньою чутливістю до умовно патогенних інфекцій, та попереднього спорідненого до СНІДкомплексу ("ARC"), синдрому, охарактеризованого симптомами, як-то стійка генералізована лімфаденопатія, лихоманка та втрата ваги. ВІЛ є ретровірусом; перетворення його РНК до ДНК здійснюється через дію ферменту зворотна транскриптаза. Сполуки, що інгібують функцію зворотної транскриптази, інгібують реплікацію ВІЛ в інфікованих клітинах. Такі сполуки є корисними в попередженні або лікуванні інфекції ВІЛ у людей. Інгібітори ненуклеозидної зворотної транскриптази (NNRTI) додатково до інгібіторів нуклеозидної зворотної транскриптази (NRTI) отримують безумовне місце в лікуванні інфекцій ВІЛ-1. NNRTI взаємодіють зі специфічною ділянкою зворотної транскриптази ВІЛ-1, яка є тісно пов'язаною з ділянками зв'язування NRTI, але відмінною від неї. Втім, NNRTI є відомими для швидко виклику резистентності внаслідок мутацій амінокислот, що оточують ділянку зв'язування NNRTI (E. De Clercq, II Famaco 54, 26-45, 1999). Нездатність довготермінової дієвості NNRTI часто асоційовано з наслідком появи штамів вірусу, стійких щодо ліків (J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, Vol 58, 1-27, 1999). Крім того, мутації, що виникають у зворотній транскриптазі часто призводять до зменшеної чутливості до інших інгібіторів зворотної транскриптази, що призводить до перехресної резистентності. У WO 02/070470, WO 01/17982, та US 2006/0025480A1 розкрито деякі бензофенони як інгібітори ненуклеозидної зворотної транскриптази. Оскільки противірусне застосування в лікуванні та попереджені інфекції ВІЛ продовжується, слід очікувати зростання появи нових резистентних штамів. Тому існує постійна потреба в нових інгібіторах зворотної транскриптази, які мають відмінні характеристики дієвості проти різноманітних мутантів. Заявлений винахід охоплює сполуки формули (І): , (І) 30 35 40 45 50 де m дорівнює 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 1, 2, 3 або 4; 1 кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 5 циклоалкіл, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN або -N(R )2; 2 кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 5 циклоалкіл, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN або -N(R )2; A-C5-C12 арил або С5-С12 гетероцикл; Q - гідроген або С1-С4 алкіл; Y - -C(O)-, -S(O)2-, або -S(O)-; 3 3 Z-C4-C12 арил, С3-С14 гетероцикл, R Het, або R Ar, кожне необов'язково заміщено одним або більше з наступного: С1-C8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, 5 5 5 5 5 5 5 CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , 3 5 3 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , 3 5 5 5 R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R ; або Z зв'язано з Q, що утворює C4-C14 гетероцикл разом із атомом нітрогену та групою Y, до якої вони приєднані, та є необов'язково заміщено наступним: 5 C(O)OR або С1-С6 алкоксил; 5 кожне R незалежно - гідроген, С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, оксо, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С 1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 3 R - С2-С6 алкенілен або С1-С4 алкілен, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил або С1-С8 алкоксил; Het - С3-С12 гетероцикл та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С 1-С6 5 3 5 алкіл, -C(O)N(R )2, -R S(O)2R , або галоген; та 1 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 Аr - С4-С12 арил та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С 1-С6 алкіл або галоген; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де m дорівнює 2. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де n дорівнює 2. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Z - С3-С14 гетероцикл необов'язково заміщено одним або більше з наступного: С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 5 5 5 5 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C3-C12Het, 5 5 5 3 5 5 3 5 C(O)N(R )2, C4-C12Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 3 5 N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 5 5 R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Y є -С(О)-, Q гідроген, та Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 15 5 С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , 3 5 3 3 5 3 5 3 5 5 5 5 5 OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, -R NC(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3 або -N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Y є -С(О)-, Q - С1-С8 алкіл, та Z-C3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-С8 5 5 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або 5 5 N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де n дорівнює 2, та 2 кожне R - галоген. Згідно із заявленим винаходом також запропоновано сполуку формули (І), 1 1 де m дорівнює 2 та одне R - галоген та одне R є -CN. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де m дорівнює 2, n дорівнює 2, та Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: 5 5 С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 -N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або 5 5 N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Z вибрано із групи, що складається з , 40 45 50 де х дорівнює 1, 2 або 3; 8 15 15 15 15 15 кожне R - незалежно гідроген, галоген, N(R )2, OR , SR , C(O)N(R )2, C(O)OR , CF3, С1C8 алкіл, С1-С8 алкоксил, або -CN, де кожний С1-С8 алкіл або С1-С8 алкоксил необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 9 R - гідроген або галоген; 10 15 15 15 13 15 15 R - гідроген, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )2 a6o13 15 15 R N(R )C(O)R ; 13 R - С1-С6 алкілен; 15 кожне R - незалежно гідроген, С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С 1-С4 алкоксил або С3С7 циклоалкіл; 11 R - гідроген або С1-С6 алкоксил; та 2 UA 98784 C2 12 кожне R - незалежно гідроген, галоген, С 1-С8 алкіл, С1-С8 алкоксил, С3-С6 циклоалкіл, 15 15 15 15 15 N(R )2, OR , SR , C(O)N(R )2, C(O)OR або -N(O)2, де кожний С1-С8 алкіл або С1-C8 алкоксил необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл. Згідно із заявленим винаходом також запропоновано сполуку формули (II) 5 , (II) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де m дорівнює 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 1, 2, 3 або 4; 1 кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-C5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 5 циклоалкіл, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN або -N(R )2; 2 кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-C5 алкіл, C2-C5 алкеніл, C2-C6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 5 циклоалкіл, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN або -N(R )2; A - C5-C12 арил або С5-С12 гетероцикл; Q - гідроген або С1-С4 алкіл; Y - -С(О)-, -S(O)2- або -S(O)-; 3 3 Z - С4-С12 арил, С3-С14 гетероцикл, R Het, або R Ar, кожне необов'язково заміщено одним або більше з наступного: С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, 5 5 5 5 5 5 5 -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , 3 5 3 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , 3 5 5 5 R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R ; або Z зв'язано з Q, що утворює С4-С14 гетероцикл разом із атомом нітрогену та групою Y, до якої вони приєднані, та необов'язково є заміщеними 5 наступним: -C(O)OR або С1-C6 алкоксил; 5 кожне R незалежно - гідроген, С1-С8 алкіл, оксо, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 3 R - C2-C6 алкенілен або С1-С4 алкілен, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил або С1-С8 алкоксил; Het - С3-С12 гетероцикл та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С 1-С6 5 5 3 5 алкіл, -C(O)N(R )R( )2, -R S(O)2R , або галоген; та Аr - С4-С12 арил та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С1-С6 алкіл або галоген; або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. Сполуки заявленого винаходу охоплюють наступне: N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]феніл}метил)-2-метил-4-(метилокси)бензамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]феніл}метил)-6-(метилокси)-1Н-індол-3карбоксамід; 4-(аміносульфоніл)-2-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5ціанофеніл)окси]феніл}метил)бензамід трифлуорацетат; 3-(аміносульфоніл)-4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5ціанофеніл)окси]феніл}метил)бензамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]феніл}метил)-2,4-біс(метилокси)бензамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]феніл}метил)-6-(метилокси)-1Н-індол-2карбоксамід; 2-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]феніл}метил)-4(метилсульфоніл)бензамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]феніл}метил)-5-нітро-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]феніл}метил)-5-(метилокси)-1Н-індол-2карбоксамід; метил 4-{[({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]феніл}метил)аміно]карбоніл}бензоат; 4-(аміносульфоніл)-2-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2флуорофеніл}метил)бензамід; метил 4-{[({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2флуорофеніл}метил)аміно]карбоніл}бензоат; 3 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4(метилсульфоніл)бензамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-4(метилокси)бензамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-(метилокси)-1Н-індол-3карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-нітро-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-(метилокси)-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-(метилокси)-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[3-гідрокси-2(гідроксиметил)пропіл]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід; 1,1-диметилетил (2R)-2-{[(2-{[({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2флуорофеніл}метил)аміно]карбоніл}-1Н-індол-5-уl)окси]метил}-4-морфолінкарбоксилат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[(2R)-2морфолінілметил]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[(2R)-2морфолінілметил]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід гідрогенхлорид; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-гідрокси-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5[(трифлуорометил)окси]-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2-карбоксамід; 5-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід; 5-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-7-метил-1Ніндол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-нітро-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-7-гідрокси-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-флуоро-7(метилсульфоніл)-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-(метилокси)-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-бензімідазол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-гідрокси-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-7-нітро-1Н-індол-2карбоксамід; 3-хлоро-5-[(6-хлоро-2-флуоро-3-{[6-(метилокси)-1-оксо-1,3,4,9-тетрагідро-2Н- -каболін-2іл]метил}феніл)окси]бензонітрил; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3-метил-1Н-індол-2карбоксамід; 5-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3-метил-1Ніндол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-флуоро-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-(метилокси)-3піридинкарбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-[(фенілметил)окси]-1Ніндол-2-карбоксамід; 2 N -({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-7,8-дигідропіроло[3,2е]індол-2,6(3Н)-дикарбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1-метил-1Н-індол-2карбоксамід; 4 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-(метилокси)-1Нпіроло[2,3-с]піридин-2-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1-бензофуран-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3-метил-1-бензофуран-2карбоксамід трифлуорацетат; 5-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1-бензофуран-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-нітро-1-бензофуран-2карбоксамід трифлуорацетат; 5-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1-бензотіофен-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3,5-диметил-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; 3-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід; 3-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; 3,6-дихлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; 3-(ацетиламіно)-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5(метилокси)-1Н-індол-2-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-пірол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-пірол-2-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-2карбоксамід; 3-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-гідрокси-1Ніндол-2-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ц1анофент)окси]-2-флуорофен1л}метил)-3,5-диметил-1Н-пірол-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3,5-диметил-1Н-пірол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1-метил-1Н-імідазол-4карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(метилтіо)-1(трифенілметил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(метилтіо)-1Н-імідазол4-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1-метил-1Н-імідазол-5карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-нітро-1Н-імідазол-5карбоксамід трифлуорацетат; 4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-нітро-1Нпіразол-3-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-нітро-1Н-пірол-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-ціано-3,5-диметил-1Нпірол-2-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1-метил-1Н-імідазол-2карбоксамід трифлуорацетат; 4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-(метилокси)1Н-індол-2-карбоксамід трифлуорацетат; 6-[(ацетиламіно)метил]-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)1Н-індол-2-карбоксамід трифлуорацетат; 3-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; 5 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4[(діетиламіно)сульфоніл]-1Н-пірол-2-карбоксамід трифлуорацетат; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-етил-1Німідазол-5-карбоксамід трифлуорацетат; 6-ацетил-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-ціано-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; 5-ацетил-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3-етил-5-(метилокси)-1Ніндол-2-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-7-(метилокси)-1Нпіроло[2,3-d]піридазин-2-карбоксамід 5-оксид трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1-(трифенілметил)-1Німідазол-4-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-4карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-піридинкарбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(метилтіо)-3піридинкарбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-піразинкарбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(4-піридиніл)-1,3-тіазол4-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-піридинкарбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1,2,3-тіадіазол-4карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-метил-1,2,3-тіадіазол-5карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4(метилсульфоніл)бензамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-ізоксазолкарбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3-піридинкарбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-піразол-3карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-метил-2-феніл-2Н-1,2,3триазол-4-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метилімідазо[1,2а]піридин-3-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(3-піридиніл)-1,3-тіазол4-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-феніл-1,2,3-тіадіазол-5карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-піразол-4-карбоксамід трифлуорацетат; 5-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(метилтіо)-4піримідинкарбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[3(диметиламіно)пропіл]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[2-(4морфолініл)етил]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[2-(1-метил-2піролідиніл)етил]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[2(диметиламіно)етил]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-[(3-гідроксибутил)окси]1Н-індол-2-карбоксамід; 6 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[(3S)-3,4дигідроксибутил]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-7-метил-1Н-індол-2карбоксамід; 5-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід; 6-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід; 5-аміно-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; 1,1-диметилетил (2-{[({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2флуорофеніл}метил)аміно]карбоніл}-1Н-індол-7-іл)карбамат; 7-аміно-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-[(4піридинілкарбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-[(3піридинілкарбоніл)аміно]-1Н-індол-2-карбоксамід; 5-((3-аланіламіно)-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Ніндол-2-карбоксамід; 1,1-диметилетил (2S)-2-{[(2-{[({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2флуорофеніл}метил)аміно]карбоніл}-1Н-індол-5-іл)аміно]карбоніл}-1-піролідинкарбоксилат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-(L-проліламіно)-1Ніндол-2-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ц1анофент)окси]-2-флуорофен1л}метил)-5-[(Мметилгліцил)аміно]-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-(гліциламіно)-1Н-індол2-карбоксамід трифлуорацетат; 5-(ацетиламіно)-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол2-карбоксамід; 6-(ацетиламіно)-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол2-карбоксамід; 6-аміно-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-нітро-1Н-бензімідазол2-карбоксамід; 5-(ацетиламіно)-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Нбензімідазол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-(диметиламіно)-1Ніндол-2-карбоксамід; 5-[біс(циклопропілметил)аміно]-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2-карбоксамід; 3-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-пірол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-N-метил-1Н-пірол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-N-метил-1Н-імідазол-2карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-N-метил-1Німідазол-5-карбоксамід трифлуорацетат; 4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід трифлуорацетат; 4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(1-метилетил)1Н-імідазол-5-карбоксамід трифлуорацетат; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-циклопропіл1Н-імідазол-5-карбоксамід трифлуорацетат; 7 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-етил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-пропіл-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-бутил-4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Німідазол-5-карбоксамід трифлуорацетат; 3-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-[(2гідроксиетил)окси]-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-[(2-гідроксиетил)окси]1Н-індол-2-карбоксамід; та їх фармацевтично прийнятні похідні. Сполуки винаходу далі охоплюють наступне: N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-гідрокси-1Н-індол-2карбоксамід; 3-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-індол-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-2карбоксамід трифлуорацетат; 3-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-гідрокси-1Ніндол-2-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3,5-диметил-1Н-пірол-2карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-3,5-диметил-1Н-пірол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-нітро-1Н-імідазол-5карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-ціано-3,5-диметил-1Нпірол-2-карбоксамід трифлуорацетат; 6-[(ацетиламіно)метил]-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)1Н-індол-2-карбоксамід трифлуорацетат; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-етил-1Німідазол-5-карбоксамід трифлуорацетат; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-5-{[(3S)-3,4дигідроксибутил]окси}-1Н-індол-2-карбоксамід; 3-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-пірол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-N-метил-1Н-пірол-2карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-N-метил-1Н-імідазол-2карбоксамід; 3-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-[(2гідроксиетил)окси]-1Н-індол-2-карбоксамід; N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-6-[(2-гідроксиетил)окси]1Н-індол-2-карбоксамід; та їх фармацевтично прийнятні похідні. Згідно з одним аспектом заявленого винаходу, головним чином, охоплено сполуки як вище визначено стосовно будь-якого одного із прикладів. Згідно з одним аспектом заявленого винаходу охоплено фармацевтичну композицію, що містить одну або більше сполук заявленого винаходу та фармацевтично прийнятний носій. Згідно з одним аспектом заявленого винаходу охоплено одну або більше сполук заявленого винаходу для застосування як активну терапевтичну речовину. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуки заявленого винаходу для застосування в медичній терапії, наприклад, у лікуванні інфекцій ВІЛ та супутніх станів. Згідно із заявленим винаходом також охоплено застосування сполук заявленого винаходу у виготовленні медикаменту для застосування в лікуванні вірусних інфекцій та супутніх станів, наприклад, у лікуванні інфекцій ВІЛ та супутніх станів. Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб для лікування вірусних інфекцій та супутніх станів, наприклад, Інфекцій ВІЛ та супутніх станів, що полягає в застосуванні сполук заявленого винаходу. 8 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Терміни застосовано в загальноприйнятих значеннях. Наступні визначення наведені для ясності, але вони не обмежують задані терміни. Як тут застосовано, термін "алкіл" як такий або в сполученні з будь-яким іншим терміном, стосується вуглеводнів із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до дванадцяти атомів карбону, якщо не вказано інакше. Приклади "алкілу" як тут застосовано охоплюють, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, ізопентил, н-пентил, н-гексил та подібне. Як застосовано у всьому цьому описі, переважні числа атомів, як-то атоми карбону, слід надавати, наприклад, виразом "Сx-Сy алкіл," який, як тут розкрито, стосується групи алкілу, що містить указане число атомів карбону. Подібну термінологію слід застосовувати також щодо інших переважних термінів та інтервалів. Як тут застосовано, термін "алкеніл" стосується прямого або розгалуженого ланцюгу аліфатичного вуглеводню, що містить один, або більше подвійних зв'язків карбон-карбон. Приклади охоплюють, але без обмеження, вініл, аліл та подібне. Як тут застосовано, термін "алкініл" стосується аліфатичного вуглеводню із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один, або більше потрійних зв'язків карбон-карбон, котрий може мати місце при будь-якому сталому місці вздовж ланцюгу. Приклади охоплюють, але без обмеження, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл та подібне. Як тут застосовано, термін "алкілен" стосується необов'язково заміщеного двовалентного вуглеводневого радикалу із прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно такого, що має від одного до десяти атомів карбону, якщо не вказано інакше. Приклади "алкілену" як тут застосовано охоплюють, але без обмеження, метилен, етилен, н-пропілен, н-бутилен та подібне. Переважні групи замісників охоплюють С1-С8 алкіл, гідроксил або оксо. Як тут застосовано, термін "алкенілен" стосується двовалентного вуглеводневого радикалу із прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно такого, що має від двох до десяти атомів карбону, якщо не вказано інакше, що містить один, або більше подвійних зв'язків карбон-карбон. Приклади охоплюють, але без обмеження, вінілен, алілен або 2-пропінілен та подібне. Як тут застосовано, термін "алкінілен" стосується двовалентного вуглеводневого радикалу із прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно такого, що має від двох до десяти атомів карбону, якщо не задано інакше, що містить один, або більше потрійних зв'язків карбон-карбон. Приклади охоплюють, але без обмеження, етинілен та подібне. Як тут застосовано, термін "циклоалкіл" стосується необов'язково заміщеного неароматичного циклічного вуглеводного кільця. Якщо не вказано інакше, циклоалкіл скомпоновано із трьох - восьми атомів карбону. Приклади груп "циклоалкілу" охоплюють, але без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Як тут застосовано, термін "циклоалкіл" охоплює необов'язково заміщене конденсоване поліциклічне вуглеводневе насичене кільце та ароматичну кільцеву систему, тобто поліциклічні вуглеводні із числом некумулятивних подвійних зв'язків менших максимального, наприклад, такі, де насичене вуглеводневе кільце (як-то кільце циклопентилу) конденсовано з ароматичним кільцем (тут "арил," як-то кільце бензолу), що утворює, наприклад, групи як-то індан. Переважні групи замісників охоплюють С1-С8 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С1-C8 алкоксил, гідроксил, галоген, С1-С8 галогеналкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 циклоалкоксил, ціано, амід, аміно, та С1-С8 алкіламін. Як тут застосовано, термін "циклоалкеніл" стосується необов'язково заміщеного неароматичного циклічного вуглеводневого кільця, що містить один або більше подвійних зв'язків карбон-карбон, котре необов'язково охоплює місток алкілену, через котрий може приєднуватися циклоалкеніл. Типові групи "циклоалкенілу" охоплюють, але без обмеження, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл та циклогептеніл. Переважні групи замісників охоплюють С1-С8 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С1-C8 алкоксил, гідроксил, галоген, С1-С8 галогеналкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 циклоалкоксил, ціано, амід, аміно та С 1-С8 алкіламін. Як тут застосовано, термін "циклоалкілен" стосується двовалентного, необов'язково заміщеного неароматичного циклічного вуглеводного кільця. Типові групи "циклоалкілену" охоплюють, але без обмеження, циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен та циклогептилен. Переважні групи замісників охоплюють С 1-С8 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С1-С8 алкоксил, гідроксил, галоген, С1-С8 галогеналкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 циклоалкоксил, ціано, амід, аміно та С 1-С8 алкіламін. Як тут застосовано, термін "циклоалкенілен" стосується двовалентного необов'язково заміщеного неароматичного циклічного вуглеводневого кільця, що містить один або більше подвійних зв'язків карбон-карбон. Типові групи "циклоалкенілену" охоплюють, але без 9 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 обмеження, циклопропінілен, циклобутенілен, циклопентенілен, циклогексенілен та циклогептенілен. Переважні групи замісників охоплюють С1-С8 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С1-С8 алкоксил, гідроксил, галоген, С1-С8 галогеналкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 циклоалкоксил, ціано, амід, аміно, та С1-C8 алкіламін. Як тут застосовано, термін "гетероцикл", "гетероциклічний" або "гетероцикліл" стосується необов'язково заміщеної моно- або поліциклічної кільцевої системи, яка необов'язково містить один, або більше ступенів ненасичення, та також містить один, або більше гетероатомів. Переважні гетероатоми охоплюють N, О, та/або S, охоплюючи N-оксиди, сульфур оксиди, та сульфур діоксиди. Більш переважно, гетероатомом є N. Переважно кільце гетероциклілу є три - дванадцяти-членним, якщо не вказано інакше, та є повністю насиченим або має один, або більше ступенів ненасичення. Такі кільця можуть бути необов'язково конденсованими до одного або більше з інших "гетероциклічних" кілець, кілець циклоалкілу або кілець арилу. Приклади "гетероциклічних" груп охоплюють, але без обмеження, тетрагідрофуран, піран, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, піперидин, піперазин, піролідин, морфолін, тетрагідротіопіран, азиридин, азетидин та тетрагідротіофен. Гетероциклічні групи охоплюють гетероарил. Коли гетероциклічне кільце має замісники, зрозуміло, що замісники можуть бути зв'язаними з будь-яким атомом у кільці, гетероатомом або атомом карбону, за умови, що утворюється стабільна хімічна структура. Переважні групи замісників охоплюють С 1-С8 алкіл, С2С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С1-С8 алкоксил, гідроксил, галоген, С 1-С8 галогеналкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 циклоалкоксил, ціано, амід, аміно та С1-С8 алкіламін. Як тут застосовано, термін "арил" стосується необов'язково заміщеної карбоциклічної ароматичної часточки (як-то феніл або нафтил), що містить певне число атомів карбону, переважно, 6-14 атомів карбону або 6-10 атомів карбону. Термін арил також стосується необов'язково заміщених кільцевих систем, наприклад, кільцевих систем антрацену, фенантрену або нафталіну. Приклади груп "арилу" охоплюють, але без обмеження, феніл, нафтил, інденіл, азуленіл, флуореніл, антраценіл, фенантреніл, тетрагідронафтил, інданіл, фенантридиніл та подібне. Якщо не вказано інакше, термін арил також охоплює кожний можливий позиційний ізомер ароматичного вуглеводневого радикалу, як-то 1-нафтил, 2нафтил, 5-тетрагідронафтил, 6-тетрагідронафтил, 1 фенантридиніл, 2-фенантридиніл, 3фенантридиніл, 4-фенантридиніл та подібне. Переважні групи замісників охоплюють С 1-С8 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С1-С8 алкоксил, гідроксил, галоген, С1-С8 галогеналкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 циклоалкоксил, ціано, амід, аміно, та С1-С8 алкіламін. Як тут застосовано, термін "гетероарил" стосується необов'язково заміщеного моноциклічного п'яти - семи-членного ароматичного кільця, якщо не задано інакше, або необов'язково заміщеної конденсованої біциклічної ароматичної кільцевої системи, що містить два таких ароматичних кільця. Ці кільця гетероарилу містять один або більше атомів нітрогену, сульфуру та/або оксигену, де N-оксиди, сульфур оксиди та сульфур діоксиди є припустимими гетероатомними заміщеннями. Переважний гетероатом - N. Приклади застосованих тут груп "гетероарилу" охоплюють, але без обмеження, фуран, тіофен, пірол, імідазол, піразол, триазол, тетразол, тіазол, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, тіадіазол, ізотіазол, піридин, піридазин, піразин, піримідин, хінолін, ізохінолін, бензофуран, бензотіофен, індол, індазол, бензімідазоліл, імідазопіридиніл, піразолопіридиніл, та піразолопіримідиніл. Переважні групи замісників охоплюють С 1-С8 алкіл, С2-С6 алкеніл, С2-С6 алкініл, С1-С8 алкоксил, гідроксил, галоген, С1-С8 галогеналкіл, С3-С8 циклоалкіл, С3-С8 циклоалкоксил, ціано, амід, амін та алкіламін. Як тут застосовано, термін "галоген" стосується наступного: флуор, хлор, бром, або йод. Як тут застосовано, термін "галогеналкіл" стосується алкілу, як тут визначено, котрий заміщено, принаймні, одним галогеном. Приклади груп "галогеналкілів" із розгалуженими або прямими ланцюгами, корисними щодо мети заявленого винаходу, охоплюють, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, та т-бутил заміщений незалежно одним, або більше галогенами, наприклад, флуором, хлором, бромом та йодом. Термін "галогеналкіл" можна інтерпретувати як такі замісники, що охоплюють групи перфлуороалкілів та подібне. Як тут застосовано, термін "алкоксил" стосується групи -OR', де R' - алкіл, як визначено. Приклади придатних радикалів алкоксилу охоплюють, але без обмеження, метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, н-бутоксил, ізобутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил та подібне. Як тут застосовано, термін "циклоалкоксил" стосується груп -OR', де R' - циклоалкіл як визначено. Як тут застосовано, термін "алкоксикарбоніл" стосується груп як-то: 10 UA 98784 C2 де R' - алкіл, як тут розкрито. Як тут застосовано, термін "арилоксикарбоніл" стосується груп як-то: 5 10 15 20 25 30 35 40 де Ау - арил, як тут розкрито. Як тут застосовано, термін "нітро" стосується групи -NO2. Як тут застосовано, термін "ціано" стосується групи -CN. Як тут застосовано, термін "азидо" стосується групи -N3. Як тут застосовано, термін "аміно" стосується групи -NR'R", де R' та R" незалежно представляють наступне: Н, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, або гетероарил. Подібно, термін "алкіламіно" охоплює алкіленовий місток, через котрий аміногрупу приєднано. Як тут застосовано, термін "амід" стосується групи -C(O)NR'R", де R' та R" незалежно представляють Н, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил. Як тут застосовано у всьому представленому описі, фраза "необов'язково заміщено" або її варіанти означають необов'язкове заміщення, охоплюючи чисельні ступені заміщення одним або більше замісниками. Фразу не слід розуміти як неточну або повторну схему заміщення, що тут описано, або конкретно зображено. Вірніше, звичайному спеціалісту в рівні техніки слід розуміти, що фразу передбачено, щоб запропонувати модифікації, котрі охоплено в межах формули винаходу. Сполуки заявленого винаходу можуть кристалізуватися більше ніж в одній формі, властивості, відомі як поліморфізм, та такі поліморфні форми ("поліморфи") є в межах заявленого винаходу. Поліморфізм, взагалі, може виникати як відгук на зміни температури, тиску або на обидва. Поліморфізм також може бути результатом змін у процесі кристалізації. Поліморфи можна охарактеризувати різними фізичними властивостями, що відомі в рівні техніки, як-то рентгенограми, розчинність та точка плавлення. Хоча кристалічна форма сполук заявленого винаходу взагалі є переважною, згідно з винаходом також передбачено аморфні форми сполук, отриманих способами, що відомі в рівні техніки (наприклад, сушкою розпиленням, розмелом, сушкою сублімацією та так далі). Деякі описані тут сполуки містять один або більше хіральних центрів, або можуть інакше бути здатними до існування як множинні стереоізомери. У межах заявленого винаходу охоплено суміші стереоізомерів, як-то очищені енантіомери або енантіомерно та/або діастереоізомерно збагачені суміші. Також у межах винаходу охоплено індивідуальні ізомери сполук заявленого винаходу, як-то будь-які повністю або частково збалансовані їх суміші. Згідно із заявленим винаходом також охоплено індивідуальні ізомери сполук, представлені вищезгаданими формулами як суміші з їх ізомерами, у котрих один або більше хіральних центрів інвертовано. Згідно із заявленим винаходом також охоплено індивідуальні таутомери сполук, представлених вищезгаданими формулами. Наприклад, де Z представлено формулою (III) , (III), таутомер представлено формулою (IV): 45 11 UA 98784 C2 5 10 15 20 , (IV) також охоплено в межах заявленого винаходу. Як тут застосовано, термін "сольват" стосується комплексу змінної стехіометрії, утвореного розчиненою речовиною (у цьому винаході, сполукою заявленого винаходу або її сіллю або іншим фармацевтично прийнятним її похідним) та розчинником. Для досягнення мети винаходу такі розчинники не повинні заважати біологічній активності розчиненої речовини. Необмежувальні приклади придатних розчинників охоплюють, але без обмеження, наступне: вода, метанол, етанол, етилацетат, ацетон, ацетонітрил, трифлуороцтова кислота та оцтова кислота. Переважним застосованим розчинником є фармацевтично прийнятний розчинник. Необмежувальні приклади придатних фармацевтично прийнятних розчинників охоплюють воду, етанол та оцтову кислоту. Найкращий застосований розчинник - вода. Як тут застосовано, термін "фармацевтично прийнятне похідне" означає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, естер, сіль естеру, етер, аміди, або інше похідне сполуки цього винаходу, котре після застосування до реципієнта здатне забезпечувати прямо або опосередковано сполуку цього винаходу, або метаболіт з інгібіторною активністю, або її залишок. Конкретно сприятливі похідні та проліки є такими, що підвищують біоактивність сполук цього винаходу, коли такі сполуки застосовано до ссавця, наприклад, дозволом перорального застосування сполуки для більше легкої абсорбції в кров, або котре покращує постачання вихідної сполуки до біологічного органу, наприклад, мозку або лімфатичної системи, стосовно вихідних різновидів. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І) , (І) 25 30 35 40 45 де m дорівнює 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 1, 2, 3 або 4; 1 кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 5 циклоалкіл, гідроксил, С1-C8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN або -N(R )2; 2 кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 5 циклоалкіл, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN або -N(R )2; A - C5-C12 арил або С5-С12 гетероцикл; Q - гідроген або С1-С4 алкіл; Y - -С(О)-, -S(O)2- або -S(O)-; 3 3 Z - С4-С12 арил, С3-С14 гетероцикл, R Het, або R Ar, кожне необов'язково заміщено одним або більше з наступного: С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, 5 5 5 5 5 5 5 -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , 3 5 3 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , 3 5 5 5 R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R ; або Z зв'язано з Q, що утворює С4-С14 гетероцикл разом із атомом нітрогену та групою Y, до якої вони приєднані, та необов'язково є заміщеними 5 наступним: -C(O)OR або С1-С6 алкоксил; 5 кожне R незалежно - гідроген, С1-С8 алкіл, оксо, С3-С7 циклоалкіл, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено одним або більше з наступного: 5 гідроксил, С1-С8 алкіл, -C(O)OR , С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 3 R - С2-С6 алкенілен або С1-С4 алкілен, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил або С1-C8 алкоксил; Het - С3-С12 гетероцикл та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С1-С6 5 3 5 алкіл, -C(O)NR( )2, -R S(O)2R , або галоген; та Аr - С4-С12 арил та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С 1-С6 алкіл або галоген; або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. 12 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Z - С4-С12 арил, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 5 5 5 5 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C3-C12Het, 5 5 5 3 5 5 3 5 C(O)N(R )2, C4-C12Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 3 5 N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 5 5 R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-С8 алкіл, С3-С7 5 5 5 5 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C35 5 5 3 5 5 3 5 C12Het, -C(O)N(R )2, C4-C12Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 3 5 N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 5 5 R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Y є -С(О)-, Q гідроген, та Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 15 5 С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або 5 5 N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Y є -С(О)-, Q - С1-С8 алкіл, та Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-С8 5 5 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 3 5 5 3 5 6 3 5 3 5 3 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або 5 5 N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Q - метил та Z - С3С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-С8 алкіл, С3-С7 5 5 5 5 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C35 5 5 3 5 5 3 5 C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 3 5 N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 5 5 R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де n дорівнює 2, та 2 кожне R - галоген. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де m 1 дорівнює 2, та кожне R - галоген. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку 1 1 формули (І), де m дорівнює 2 та перше R - галоген та друге R є -CN. Згідно із заявленим 1 винаходом запропоновано сполуку формули (І), де m дорівнює 2, та кожне R є в мета-позиції. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де n дорівнює 2, та кожне 2 R є в орто-позиції до зв'язку етеру. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де m дорівнює 2, n дорівнює 2, та Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: 5 5 С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 -N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або 5 5 N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Z вибрано із групи, що складається з 50 13 UA 98784 C2 5 10 15 де х дорівнює 1, 2 або 3; 8 15 15 15 15 15 кожне R - незалежно гідроген, галоген, -N(R )2, -OR , -SR , -C(O)N(R )2, -C(O)OR , -CF3, С1-C8 алкіл, С1-C8 алкоксил, або -CN, де кожний С1-C8 алкіл або С1-С8 алкоксил, необов'язково заміщений наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 9 R - гідроген або галоген; 10 15 15 15 13 15 15 R - гідроген, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )2, або 13 15 15 R N(R )C(O)R ; 13 R - С1-C6 алкілен; 15кожне R - незалежно гідроген, С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С 1-С4 алкоксил або С3С7 циклоалкіл; 11 R - гідроген або С1-С6 алкоксил; та 12 кожне R - незалежно гідроген, галоген, С1-С8 алкіл, С1-С8 алкоксил, С3-С6 циклоалкіл, 15 15 15 16 15 N(R )2, -OR , -SR , -C(O)N(R )2, -C(O)OR або -N(O)2, де кожний С1-С8 алкіл або С1-C8 алкоксил необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (І), де Y є -С(О)- та Z вибрано із групи, що складається з 20 25 30 де х дорівнює 1 або 2; 8 15 15 15 15 15 кожне R - незалежно гідроген, галоген, -N(R )2, -OR , -SR , -C(O)N(R )2, -C(O)OR , С1-C4 алкіл, або -CN; 9 R - гідроген або галоген; 10 R - гідроген, гідроксил, або С1-С6 алкоксил; 12 15 15 15 кожне R - незалежно гідроген, галоген, С1-С4 алкіл, С3-С6 циклоалкіл, -N(R )2, -OR , -SR , 15 15 -C(O)N(R )2, C(O)OR або -N(O)2; та 15 кожне R - незалежно гідроген, С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-C8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С 1-С4 алкоксил або С3С7 циклоалкіл. Згідно із заявленим винаходом також запропоновано сполуку формули (II) , (II) 35 40 45 де m дорівнює 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 1, 2, 3 або 4; 1 кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 5 циклоалкіл, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN або -N(R )2; 2 кожне R незалежно - галоген; -CN, С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 5 циклоалкіл, гідроксил, С1-C8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN або -N(R )2; A - C5-C12 арил або С5-С12 гетероцикл; Q - гідроген або С1-С4 алкіл; Y - -C(O)-, -S(O)2-, або -S(O)-; 3 3 Z - C4-C12 арил, С3-С14 гетероцикл, R Het, або R Ar, кожне необов'язково заміщено одним або більше з наступного: С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-C8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, 5 5 5 5 5 5 5 -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , 14 UA 98784 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 3 3 5 3 5 S 3 5 5 5 3 5 OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , 3 5 5 5 R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R ; або Z зв'язано з Q, що утворює С4-С14 гетероцикл з атомом нітрогену та групою Y, до якої вони приєднані, та необов'язково є заміщеними наступним: 5 C(O)OR або С1-С6 алкоксил; 5 кожне R незалежно - гідроген, С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, оксо, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 3 R - С2-С6 алкенілен або С1-С4 алкілен, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил або С1-С8 алкоксил; Het - С3-С12 гетероцикл та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С1-С6 5 3 5 алкіл, C(O)N(R )2, R S(O)2R , або галоген; та Аr - С4-С12 арил та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С 1-С6 алкіл або галоген; або її фармацевтично прийнятні солі або сольвати. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де Z - С4-С12 арил, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 5 5 5 5 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C3-C12Het, 5 5 5 3 5 5 3 5 C(O)N(R )2, C4-C12Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 3 5 N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 5 5 R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-C8 алкіл, С3-С7 5 5 5 5 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C35 5 5 3 5 5 3 5 C12Het, -C(O)N(R )2, C4-C12Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 3 5 N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 5 5 R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де Y є -С(О)-, Q гідроген, та Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 15 5 С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або 5 5 N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де Y є -С(О)-, Q - С1-С8 алкіл, та Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-С8 5 5 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або 5 5 N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де Q - метил та Z - С3С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С 1-С8 алкіл, С3-С7 5 5 5 5 циклоалкіл, С1-C8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C35 5 5 3 5 5 3 5 C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 3 5 N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 5 5 R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де n дорівнює 2, та 2 кожне R - галоген. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де m 1 дорівнює 2, та кожне R - галоген. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку 1 1 формули (II), де m дорівнює 2 та перше R - галоген та друге R є -CN. Згідно із заявленим 1 винаходом запропоновано сполуку формули (II), де m дорівнює 2, та кожне R є в мета-позиції. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де n дорівнює 2, та кожне 2 R є в орто-позиції до зв'язку етеру. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де m дорівнює 2, n дорівнює 2, та Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: 5 5 С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , 5 5 5 5 5 3 5 -N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, 5 3 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 3 5 3 S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; -N(R )C(O)R N(R )2, N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, 3 5 3 5 5 3 5 5 5 3 5 3 5 R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , -C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або 5 5 N(R )S(O)2R . Згідно із заявленим винаходом охоплено сполуку формули (II) 15 UA 98784 C2 , (II) 5 10 15 20 25 30 35 40 де m дорівнює 1, 2, або 3; n дорівнює 1, 2, або 3; 1 кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-С5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 3 циклоалкіл, галогеналкіл, гідроксил, С1-C8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN, -R Het, 3 5 5 -R N(R )2 або -N(R )2; 2 кожне R незалежно - галоген; -CN, С1-C5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 5 5 3 циклоалкіл, галогеналкіл, гідроксил, С1-C8 алкоксил, -C(O)OR , -C(O)N(R )2, -OR , -R CN, 3 5 5 R N(R )2 або -N(R )2; Q - гідроген; Y - -C(O)-; 3 3 Z - C4-C12 арил, С3-С14 гетероцикл, R Het, або R Ar, кожне необов'язково заміщено одним або більше з наступного: С1-С8 алкіл, галогеналкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, 5 5 5 5 5 оксо, гідроксиалкіл, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )C(O)R , -N(R )2, -OR , -C3-C12 Het, -C(O)N(R )2, 5 5 3 5 5 3 5 5 3 5 C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OR HetC(O)R , -OCF3, -S(O)2R , -OR R , -N(R )C(O)R OR ; 5 3 5 5 3 5 3 5 3 3 5 3 5 5 3 5 N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )C(O)R R , -OR N(R )2, -R Het, -R N(R )2, -R N(R )C(O)R , -OR SR , 5 5 3 5 3 5 5 5 C(O)R , -C(R )3, -R C(O)OR , -R C(O)N(R )2 або -N(R )S(O)2R ; або Z зв'язано з Q, що утворює С4-С14 гетероцикл разом із атомом нітрогену та групою Y, до якої вони приєднані, та 5 необов'язково є заміщеним наступним: -C(O)OR , оксо, або С1-С6 алкоксил; 5 кожне R незалежно - гідроген, С1-С8 алкіл, галогеналкіл, С3-С7 циклоалкіл, оксо, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 3 R - С2-С10 алкінілен, С2-С6 алкенілен або С1-С4 алкілен, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, галоген або С1-С8 алкоксил; Het - C3-C12 гетероцикл та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С 1-С6 5 3 5 алкіл, C(O)N(R )2, R S(O)2R , або галоген; та Аr - С4-С12 арил та є необов'язково заміщеним одним або більше з наступного: С 1-С6 алкіл або галоген; або її фармацевтично прийнятну сіль. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де m дорівнює 2, n 1 дорівнює 2, кожне R незалежно - галоген, -CN, С1-C5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 5 3 3 5 5 циклоалкіл, галогеналкіл, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -OR , -R CN, -R N(R )2 або -N(R )2; 2 кожне R незалежно - галоген; -CN, С1-C5 алкіл, С2-С5 алкеніл, С2-С6 алкініл, С3-С7 3 5 5 циклоалкіл, галогеналкіл, гідроксил, С1-С8 алкоксил; -R N(R )2 a6o -N(R )2; Z - С3-С14 гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: С1-С8 алкіл, 5 галогеналкіл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С8 алкоксил, галоген, оксо, гідроксил, -CN, -NO2, -N(R )2, 5 5 5 5 3 5 5 3 5 5 OR , -C(O)N(R )2, C4-C12 Ar, -SR , -S(O)2N(R )2, -OCF3, -OR R , -N(R )C(O)R R або -C(O)R ; 3 R - C2-C6 алкенілен або С1-C4 алкілен, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, галоген або С1-С8 алкоксил; 5 кожне R - незалежно гідроген, С1-С5 алкіл, галогеналкіл, або С1-С8 алкоксил. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де Z вибрано із групи, що складається з 45 де х дорівнює 1, 2 або 3; 16 UA 98784 C2 8 5 10 15 15 15 15 15 15 кожне R - незалежно гідроген, галоген, -N(R )2, -OR , -SR , -C(O)N(R )2, -C(O)OR , -CF3, С1-C8 алкіл, С1-C8 алкоксил, або -CN, де кожний С1-С8 алкіл або С1-С8 алкоксил необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 9 R - гідроген або галоген; 10 15 15 15 13 15 15 R - гідроген, гідроксил, С1-С8 алкоксил, -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)R N(R )2, -N(R )2, або 13 15 15 R N(R )C(O)R ; 13 R - С1-C6 алкілен; 15 кожне R - незалежно гідроген, С1-С8 алкіл, галогеналкіл, С3-С7 циклоалкіл, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл; 11 R - гідроген або С1-С6 алкоксил; та 12 кожне R - незалежно гідроген, галоген, С1-С8 алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, С1-С8 15 15 15 15 15 15 алкоксил, С3-С6 циклоалкіл, -N(R )2, -OR , -SR , -S(O)2N(R )2, -S(O)2R , -C(O)N(R )2, 15 C(O)OR або -N(O)2, де кожний С1-C8 алкіл або С1-С8 алкоксил необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С1-С4 алкоксил або С3-С7 циклоалкіл. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку формули (II), де Y є -С(О)- та Z вибрано із групи, що складається з 20 25 30 35 40 45 50 де х дорівнює 1 або 2; 8 15 15 15 15 15 кожне R - незалежно гідроген, галоген, -N(R )2, -OR , -SR , -C(O)N(R )2, -C(O)OR , С1-C4 алкіл, або -CN; 9 R - гідроген або галоген; 10 R - гідроген, гідроксил, або С1-С6 алкоксил; 12 кожне R - незалежно гідроген, галоген, С1-С4 алкіл, галогеналкіл, гідроксиалкіл, С3-С6 15 15 15 15 15 15 15 циклоалкіл, -N(R )2, -OR , -SR , -S(O)2NR , -S(O)2R , -C(O)N(R )2, -C(O)OR або -N(O)2; та 15 кожне R - незалежно гідроген, С1-С8 алкіл, С3-С7 циклоалкіл, С3-С12 гетероцикл, С4-С12 арил або С1-С8 алкоксил, кожне необов'язково заміщено наступним: гідроксил, С 1-С4 алкоксил або С3С7 циклоалкіл. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуку, вибрану із групи, що складається з наступного: 3-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-пірол-2карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-етенілфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(2,5-дихлоро-3-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-метилфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-метилфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-етилфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-етилфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 17 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-({3-[(3-бромо-5-ціанофеніл)окси]-4-хлоро-2-флуорофеніл}метил)-4-хлоро-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-пропілфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-циклопропілфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(2-пропен-1-іл)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(циклопропілметил)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(1-метилетеніл)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(1-метилетил)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 3-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-пірол-2карбоксамід; 2-аміно-4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Німідазол-5-карбоксамід; N-({4-бромо-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-хлоро-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; N-({4-бромо-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-хлоро-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-бромо-N-({4-бромо-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-бромо-N-({4,5-dібромо-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-4-бромо-N-({4-бромо-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-N-({4-бромо-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-хлоро-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-N-({4-бромо-3-[(3-ціано-5-метилфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-хлоро-1Німідазол-5-карбоксамід; N-({4-бромо-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-4-хлоро-2(гідроксиметил)-1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(2-пропен-1-іл)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-2-метил1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-4-етил-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-4-етил-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 2-аміно-4-хлоро-N-({3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-4-етил-2-флуорофеніл}метил)-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-{[3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-4-(діфлуорометил)-2-флуорофеніл]метил}-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-4-хлоро-N-{[3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-4-(діфлуорометил)-2флуорофеніл]метил}-1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-4-етеніл-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-4-циклопропіл-2-флуорофеніл}метил)-2-метил1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(4-ціано-6-метил-2-піридиніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил1Н-ім-ідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(4-ціано-6-етеніл-2-піридиніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил1Н-імідазол-5-карбоксамід; 18 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(4-ціано-6-циклопропіл-2-піридиніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2метил-1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(4-ціано-6-етил-2-піридиніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-бромо-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(трифлуорометил)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-етилфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-хлоро-N-{[4-хлоро-3-({3-хлоро-5-[(Е)-2-ціаноетеніл]феніл}окси)-2-флуорофеніл]метил}-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-етинілфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; N-({3-[(3-бромо-5-ціанофеніл)окси]-4-хлоро-2-флуорофеніл}метил)-4-хлоро-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(діфлуорометил)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-2метил-1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-5-ціано-2-флуорофеніл}метил)-2-метил1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-метилфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(2,5-дихлоро-3-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил-1Німідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-циклопропілфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-циклопропілфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-метил1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(діфлуорометил)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-ціано-5-етинілфеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-хлоро-N-{[4-хлоро-3-({3-ціано-5-[(диметиламіно)метил]феніл}окси)-2-флуорофеніл]метил}1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(1-пропін-1-іл)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-{[4-хлоро-3-({3-хлоро-5-[(3R)-3-гідрокси-1-бутин-1-іл]феніл}окси)-2флуорофеніл]метил}-1Н-імідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(діфлуорометил)феніл]окси}-2флуорофеніл)метил]-1Н-імідазол-5-карбоксамід; 4-бромо-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(етиламіно)-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-хлоро-N-({4-хлоро-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-2-(метиламіно)1Н-імідазол-5-карбоксамід; 2-аміно-4-хлоро-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(метилокси)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 3-({6-хлоро-2-флуоро-3-[(6-оксо-6,7-дигідро-1Н-пурин-1-іл)метил]феніл}окси)-5-(2-пропен-1іл)бензонітрил; 4-бромо-N-[(4-хлоро-3-{[3-ціано-5-(діфлуорометил)феніл]окси}-2-флуорофеніл)метил]-1Німідазол-5-карбоксамід; 4-бромо-N-({4-бромо-3-[(3-хлоро-5-ціанофеніл)окси]-2-флуорофеніл}метил)-1Н-імідазол-5карбоксамід; та її фармацевтично прийнятні солі. Сполуки заявленого винаходу можуть існувати в несольватованих формах, а також у сольватованих формах, охоплюючи гідратовані форми. Сольватовані форми та несольватовані форми охоплено в межах заявленого винаходу. Сполуки заявленого винаходу можуть існувати в суміші форм та/або сольватів, або як суміш аморфно речовини, та як одна, або більше форм та/або сольватів. Взагалі, усі фізичні форми є в межах заявленого винаходу. Форми можуть мати різні фізичні характеристики, відомі в рівні техніки, а також рентгенограми, розчинності та точки плавлення. 19 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інші сполуки цього винаходу може отримувати спеціаліст у рівні техніки згідно опису в поєднанні зі знанням у рівні техніки, застосовуючи реагент, які легко синтезувати, або які є в продажу. Солі сполук заявленого винаходу можна отримати способами, що відомі спеціалісту в рівні техніки. Наприклад, обробка сполуки заявленого винаходу придатною основою або кислотою в придатному розчиннику, що дає відповідну сіль. Типово, але не безумовно, солі заявленого винаходу є фармацевтично прийнятними солями Солі, охоплені терміном "фармацевтично прийнятні солі" стосуються нетоксичних солей сполук цього винаходу. Солі сполук заявленого винаходу можуть охоплювати кислотно-адитивні солі. Характерні солі охоплюють наступне: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гідрогенкарбонат, гідрогенсульфат, гідрогентартрат, борат, кальцій едетат, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигідрогенхлорид, едисилат, естолат, есилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрогенхлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малєат, манделат, месилат, метилсульфат, монокалій малєат, мукат, напсилат, нітрат, N-метилглюкамін, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, калій, саліцилат, натрій, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид, трифлуорацетат, триметиламоній та валерат. Інші солі, котрі не є фармацевтично прийнятними можуть бути корисними в отриманні сполук цього винаходу та це слід розглядати як подальший аспект винаходу. Фармацевтично прийнятні солі сполук згідно з винаходом охоплюють сполуки, отримані з фармацевтично прийнятних неорганічних та органічних кислот та основ. Приклади придатних кислот охоплюють наступні кислоти: хлоридна, бромідна, сульфатна, нітратна, перхлоратна, фумарова, малеїнова, фосфатна, гліколева, молочна, саліцилова, бурштинова, толуол-псульфонова, винна, оцтова, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, мурашина, бензойна, малонова, нафталін-2-сульфонова та бензолсульфонова. Інші кислоти, а також щавлева, які самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можна застосовувати в отриманні солей, корисних в отриманні сполук винаходу та їх фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей. Інші сполуки цього винаходу може отримувати спеціаліст у рівні техніки згідно опису в поєднанні зі знаннями в рівні техніки, застосовуючи реагенти, які легко синтезувати або є в продажу. Будь-яке посилання на будь-які з вищезгаданих сполук також охоплює посилання на фармацевтично прийнятну їх сіль. Естери сполук заявленого винаходу незалежно вибрано з наступного: (1) естери карбонової кислоти, отримані естерифікацією гідроксильних груп, у яких некарбонільна часточка ділянки карбонової кислоти угруповання естеру вибрано з алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, з наступного: ацетил, н-пропіл, т-бутил або н-бутил), алкоксиалкілу (наприклад, метоксиметилу), арилалкілу (наприклад, бензилу), арилоксиалкілу (наприклад, феноксиметил), арилу (наприклад, фенілу, необов'язково заміщеного, наприклад, галогеном, С 1-4алкілом або С14алкоксилом або аміном); (2) сульфонал-естери, а також алкіл- або арилалкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл); (3) естери амінокислоти (наприклад, L-валіл або L-ізолейцил); (4) фосфонат-естери та (5) моно-, ди- або трифосфат-естери. Фосфат-естери потім можна естерифікувати, наприклад, С1-20 спиртом або його похідним, або 2,3-ді-(С6-24)ацилгліцерином. У таких естерах, якщо не задано інакше, будь-яка часточка, присутня в алкілі, переважно містить 1-18 атоми карбону, конкретно 1-6 атомів карбону, конкретніше 1-4 атоми карбону. Будь-яка часточка циклоалкілу, присутня в таких естерах, переважно містить 3-6 атомів карбону. Будь-яка часточка арилу, присутня в таких естерах, переважно містить феніл. Етери сполук заявленого винаходу охоплюють, але без обмеження, наступне: метил, етил, бутил та подібне. Як тут застосовано, термін "ефективна кількість " означає таку кількість ліків або фармацевтичного засобів, яка здатна обумовити біологічний або медичний відгук тканини, системи, тварини або людини, якого прагну, наприклад, дослідник або лікар-клініцист. Термін "терапевтично ефективна кількість " означає будь-яку кількість, котра в порівнянні з відповідним суб'єктом, який не отримав такої кількості, призводить до покращення лікування, зцілення, попередження або покращення стану при хворобі, розладу, або побічної дії, або зменшення темпу розвитку хвороби або розладу. Термін також охоплює в його межах величини дієвості для підсилення нормальної фізіологічної функції. Термін "модулятори", як тут застосовано, стосується охопленого наступного: антагоніст, агоніст, зворотний агоніст, частковий агоніст або частковий антагоніст, інгібітори та активатори. 20 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як тут застосовано, термін "лікування" стосується пом'якшення специфічного стану, усунення або зменшення симптомів стану, уповільнення або усунення розвитку стану та попередження або уповільнення початку виявлення стану в суб'єкта, або повторення стану раніше ураженого хворобою суб'єкта. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуки згідно з винаходом для застосування в медичному лікуванні, наприклад, для лікування (охоплюючи профілактику) вірусної інфекції, наприклад, ВІЛ-інфекції та супутніх станів. Сполуки заявленого винаходу є корисними як інгібітори дикого типу та мутантних варіантів зворотної транскриптази ВІЛ. Сполуки згідно з винаходом є особливо корисними для лікування СНІД та споріднених клінічних станів, а також СНІД-спорідненого комплексу (ARC), прогресуючої генералізованої лімфаденопатії (PGL), саркоми Капоші, тромбоцитопенічної пурпури, СНІД-споріднених неврологічних станів, а також комплексу СНІД-слабоумства, розсіяного склерозу або тропічного парапарезу, анти-ВІЛ антитіло-позитивних та ВІЛ-позитивних станів, охоплюючи такі стани в безсимптомних пацієнтів. Згідно з наступним аспектом заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування клінічного стану в пацієнта, наприклад, ссавця, охоплюючи людину, клінічний стан котрого охоплює розглянуто вище, котрий полягає в лікуванні названого пацієнта фармацевтично ефективною кількістю сполуки згідно з винаходом. Згідно із заявленим винаходом також охоплено спосіб лікування (охоплюючи профілактику) будь-яких із вищевказаних хвороб або станів. Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано спосіб лікування або попередження симптомів або наслідків вірусної інфекції в інфікованого пацієнта, наприклад, у ссавця, охоплюючи людину, котрий полягає в застосуванні до названого пацієнта фармацевтично ефективної кількості сполуки згідно з винаходом. Згідно з одним аспектом винаходу вірусна інфекція є ретровірусною інфекцією, конкретно ВІЛ-інфекцією. Заявлений винахід, крім того, охоплює застосування сполуки згідно з винаходом у виготовленні медикаменту для застосування до суб'єкта для лікування вірусної інфекції, конкретно ВІЛ-інфекції. Сполуки згідно з винаходом також можна застосовувати в допоміжній терапії при лікуванні ВІЛ-інфекцій або асоційованих із ВІЛ симптомів або наслідків, наприклад, саркоми Капоші. Те, що тут стосується лікування розповсюджується на профілактику, а також лікування встановлених станів, розладів та інфекцій, їх симптомів та асоційованих із ними клінічних станів. Згідно з винаходом вищезгадані сполуки та їх фармацевтично прийнятні похідні можна застосовувати в сполученні з іншими терапевтичними засобами для лікування вищезгаданих інфекцій або станів. Комплексні лікування згідно із заявленим винаходом охоплюють застосування сполуки заявленого винаходу або її фармацевтично прийнятного похідного та іншого фармацевтично активного засобу. Активний інгредієнт(ти) та фармацевтично активні засоби можна застосовувати сумісно (тобто, одночасно) в однакових або відмінних фармацевтичних композиціях, або одночасно в будь-якій послідовності. Кількості активного інгредієнту(ів) та фармацевтично активного засобу(ів) та відносний режим застосування слід вибирати для того, щоб досягнути бажаної сумісної терапевтичної дії. Для застосування в лікуванні терапевтично ефективні кількості сполуки заявленого винаходу, а також солі, сольвати або інші їх фармацевтично прийнятні похідні можна застосовувати як вихідні хімікати. Крім того, активний інгредієнт можна надавати як фармацевтичну композицію. Отже, у подальшому згідно з винаходом запропоновано фармацевтичні композиції, які містять ефективні кількості сполук заявленого винаходу та солей, сольватів або інших їх фармацевтично прийнятних похідних та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів. Сполуки заявленого винаходу та солі, сольвати або інші їх фармацевтично прийнятні похідні є такими як тут описано. Носії, розріджувачі або наповнювачі повинні бути прийнятними, тобто бути сумісними з іншими складовими композиції та нешкідливий для реципієнта фармацевтичної композиції. Згідно із ще одним аспектом винаходу також запропоновано спосіб отримання фармацевтичної композиції, охоплюючи змішування сполуки заявленого винаходу або солей, сольватів або інших їх фармацевтично прийнятних похідних з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. Терапевтично ефективній кількості сполуки заявленого винаходу слід залежати від ряду факторів. Наприклад, тип, вік, та маса реципієнта, визначений стан, що потребує лікування та його тяжкість, природа композиції та шлях застосування - усі фактори, які слід брати до уваги. Терапевтично ефективна кількість в остаточному підсумку слід призначати по розсуду лікаря або ветеринара. Незалежно, ефективна кількість сполуки заявленого винаходу для лікування 21 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 людей, що потерпають від слабкості, взагалі, повинна бути в діапазоні 0,1-100 мг/кг маси тіла реципієнта (ссавця) на добу. Більш звичайно, ефективна кількість повинна бути в діапазоні 0,110 мг/кг маси тіла на добу. Отже, для 70 кг дорослого ссавця одному зразку фактичної кількості на добу, звичайно, слід бути 7-700 мг. Цю кількість можна надавати в одиничній дозі на добу або в ряді (а також дві, три, чотири, п'ять або більше) піддоз на добу, щоб загальна добова доза була тією ж самою. Ефективну кількість солі, сольвату або іншого її фармацевтично прийнятного похідного можна призначати по суті як пропорцію ефективної кількості сполуки заявленого винаходу. Подібні дозування повинні бути придатними для лікування інших станів стосовно цього. Фармацевтичні композиції можна надавати в одиничних формах дозування, що містять задану кількість активного інгредієнту на одиничну дозу. Така одиниця може містити, наприклад, але без обмеження, 0,5 мг на 1 г сполуки формули (І), залежно від стану, який лікують, шляху застосування та віку, маси, та стану пацієнта. Переважні композиції одиничного дозування містять добову дозу або піддозу активного інгредієнту, як тут вищезгадано, або її придатну долю. Такі фармацевтичні композиції можна отримувати будь-якими способами, що добре відомі в рівні фармацевтичної техніки. Фармацевтичні композиції можна пристосовувати для застосування будь-яким придатним шляхом, наприклад, наступним: пероральний (охоплюючи букальний або сублінгвальний), ректальний, назальний, місцевий (охоплюючи букальний, сублінгвальний або трансдермальний), вагінальний або парентеральний (охоплюючи підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або інтрадермальний) шлях. Такі композиції можна отримувати будь-яким способом, що відомий у рівні техніки фармації, наприклад, уведенням у композицію активного інгредієнта з носієм(ми) або наповнювачем(ми). Наприклад, та без обмеження винаходу, стосовно деяких станів та розладів, при котрих сполуки заявленого винаходу вважаються корисними, деякі шляхи слід уважати переважними щодо інших. Фармацевтичні композиції, пристосовані для перорального застосування, можна надавати як роздільні одиниці, а також капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії, кожне з водними або неводними рідинами або їстівні пінки; або рідкі емульсії олія-уводі або рідкі емульсії вода-в-олії. Наприклад, для перорального застосування у формі таблетки або капсули активну складову ліків можна комбінувати з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, а також етанолом, гліцерином, водою та подібним. Взагалі, порошок отримано подрібненням сполуки до придатного тонкого розміру та змішуванням із придатним фармацевтичним носієм, а також їстівним вуглеводнем, як, наприклад, крохмалем або манітолом. Також можуть бути присутніми ароматизатори, консерванти, диспергувальні засоби та барвники. Капсули зроблено отриманням порошку, рідини або суспендованої суміші та інкапсулюванням у желатин або деякий інший придатний для оболонки матеріал. Ковзні засоби та змащувані, а також колоїдний оксид силіцію, тальк, магній стеарат, кальцій стеарат або твердий поліетиленгліколь можна додавати до суміші перед інкапсуляцією. Також можна додавати дезінтегрувальний або розчинювальний засіб, а також агар-агар, кальцій карбонат або натрій карбонат для покращення придатності медикаменту, коли капсулу проковтнули. Крім того, коли бажано або потрібно, також можна вводити в суміш придатні зв'язувачі, змащувачі, дезінтегрувальний засоби та барвники. Приклади придатних зв'язувачів охоплюють наступне: крохмаль, желатин, природні цукри а також глюкоза або бета-лактоза, зернові замінники цукру, натуральні та синтетичні смоли а також гуміарабік, трагакант або натрій альгінат, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски та подібне. Змащував, корисні в цих формах дозування охоплюють, наприклад, натрій олеат, натрій стеарат, магній стеарат, натрій бензоат, натрій ацетат, натрій хлорид та подібне. Дезінтегратори охоплюють, без обмеження, наступне: крохмаль, метил целюлоза, агар, бентоніт, ксантан-смолу та подібне. Таблетки скомпоновано, наприклад, отриманням порошкованої суміші, гранулюванням або агрегуванням, додаванням змащувачу та дезінтегранту та пресуванням у таблетки. Порошковану суміш можна отримувати змішуванням відповідно подрібнених сполук із розріджувачем або основою, як описано вище. Необов'язкові складові охоплюють зв'язувачі, а також наступне: карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатини або полівінілпіролідон, розчин інгібіторів, а також парафін, каталізатор резорбції а також четвертинна сіль, та/або засоби абсорбції а також бентоніт, каолін, або дикальцій фосфат. Порошкову суміш можна гранулювати вологим способом із наступним: зв'язувач також сироп, паста крохмалю, камедь гуміарабіку або розчини целюлозних або полімерних матеріалів, та продавити через решітку. Як альтернатива гранулюванню, порошкову суміш можна пропустити через машину для таблетування, що дає неідеально утворений брусок, подрібнений у гранули. Гранули можна 22 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 змащувати для попередження прилипання до прес-форм додаванням стеаринової кислоти, солі стеаратоу, тальку або мінерального масла. Потім змащену суміш пресують у таблетки. Сполуки заявленого винаходу також можна комбінувати з вільно сипучим інертним носієм та пресувати в таблетки безпосередньо без етапів гранулювання або агрегування. Можна передбачати прозоре або непрозоре захисне покриття, що складається з тонкої плівки шелаку, покриття із цукру або полімерного матеріалу та глянцевого покриття з воску. До цих покриттів можна додавати барвники, щоб розпізнати відмінні одиниці дозування. Пероральні рідини а також розчини, сиропи та еліксири можна отримувати у формі одиничного дозування таким чином, щоб задана величина містила визначену кількість сполуки. Сиропи можна отримувати, наприклад, розчиненням сполуки у відповідно ароматизованому водному розчині, а еліксири отримуються через застосування нетоксичного спиртового наповнювача. Суспензії, взагалі, можна компонувати диспергуванням сполуки в нетоксичному наповнювачеві. Також можна додавати солюбілізатори та емульгатори, а також спирти етоксилованого ізостеарилу та поліоксиетиленсорбітол-етери, консерванти; смакові добавки, а також масло м'яти, або природні замінники цукру, сахарин або інші штучні замінники цукрів та подібне. Де це є придатним, композиції одиничного дозування для перорального застосування можна мікроінкапсулювати. Також можна отримувати композиції для пролонгованого або затриманого вивільнення, наприклад, покриттям або уведенням мікрочасточкового матеріалу в полімери, віск або подібне. Сполуки заявленого винаходу та солі, сольвати або інші їх фармацевтично прийнятні похідні також можна застосовувати у формі систем постачання ліпосом а також малих одношарових везикул, великих одношарових везикул та багатошарових везикул. Ліпосоми можна утворювати з різновидів фосфоліпідів а також холестерину, стериламіну або фосфатидилхолінів. Сполуки заявленого винаходу та солі, сольвати або інші їх фармацевтично прийнятні похідні також можна постачати застосуванням моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з котрими сполучено молекули сполуки. Сполуки також можуть бути сполученими з розчинними полімерами як гідними мішенями носіїв ліків. Такі полімери можуть охоплювати наступне: полівінілпіролідон (PVP), сополімер пірану, полігідроксипропілметакриламід-фенол, полігідроксиетил-аспартамідфенол, або поліетиленоксидполілізин, заміщені радикалами пальмітоїлу. Крім того, сполуки можуть бути сполученими зі здатним до біорозпаду класом полімерів, корисним у досягненні контрольованого вивільнення ліків; наприклад, наступним: полімолочна кислота, поліепсилонкарболактон, полігідроксимасляна кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаноакрилати та поперечнозшиті або амфіпатичні блокові сополімери гідрогелей. Фармацевтичні композиції, пристосовані для трансдермального застосування, можна надавати як дискретні бляшки, спрямовані на збереження тісного контакту з епідермісом реципієнта протягом подовженого періоду часу. Наприклад, активний інгредієнт можна постачати із бляшки іонтофорезом, як взагалі описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), уведеному тут посиланням стосовно систем такого постачання. Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевого застосування, можна компонувати як мазі, креми, суспензії, лосьйони, порошки, розчини, пасти, гелі, спреї, аерозолі, або олії. Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, рота та шкіри, композиції можна застосовувати як місцеву мазь або крем. Коли скомпоновано як мазь, активний інгредієнт можна застосовувати з парафіновою основою або основою мазі, яку можна змішувати з водою. Альтернативно, активний інгредієнт можна компонувати в кремі з основою крему олія-у-воді або основ вода-в-олії. Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевий застосування до очей, охоплюють очні краплі, де активний інгредієнт розчинено або суспендовано в придатному носієві, головним чином, у водному розчиннику. Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевого застосування в роті, охоплюють коржі, пастилки та розчини для полоскання порожнини рота. Фармацевтичні композиції, пристосовані для назальний застосування, де носій є твердим, охоплюють грубий порошок, що має розмір частинок, наприклад, у діапазоні 20-500 мікронів. Порошок застосовується способом вдихання, тобто, швидкою інгаляцією порошком через носовий прохід із контейнера впритул у ніс. Придатні композиції, де носій є рідиною для застосування як назальний спрей або як назальні краплі, охоплюють водні або олійні розчини активного інгредієнту. 23 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фармацевтичні композиції, пристосовані для застосування інгаляцією, охоплюють пил або імлу з тонких частинок, котру можна отримувати різними способами виміряних доз із герметизованих аерозолевих балончиків, розпилювачів або інсуфляторів. Фармацевтичні композиції, пристосовані для ректального застосування можна надавати як супозиторії або як клізми. Фармацевтичні композиції, пристосовані для вагінального застосування, можна надавати як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або композиції спрею. Фармацевтичні композиції, пристосовані для парентерального застосування, охоплюють водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, котрі можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати та розчинені речовини, що роблять композицію ізотонічною до крові реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, котрі можуть охоплювати суспендувальні засоби та загущувальні засоби. Композиції можна надавати в однодозових або багатодозових контейнерах, наприклад, герметизованих ампулах та пробірках, та можна зберігати в сублімованому (ліофілізованому) стані, що потребує тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Розчини для ін'єкцій та суспензій експромтом можна отримувати зі стерильних порошків, гранул та таблеток. Як додаток до конкретних вищезгаданих складових композиції можуть містити інші традиційні в рівні техніки засоби, що стосуються типу даної композиції. Наприклад, композиції, придатні для перорального застосування можуть містити ароматизатор або барвники. Згідно із заявленим винаходом запропоновано сполуки для застосування в медичному лікуванні, конкретно, для лікування вірусних інфекцій а також ВІЛ-інфекції. Показано, що сполуки згідно з винаходом є активними проти ВІЛ-інфекцій, хоч також ці сполуки можуть бути активними проти інфекцій вірусу гепатиту Б (HBV). Сполуки згідно з винаходом є конкретно придатними для лікування інфекцій ВІЛ та супутніх станів. Посилання тут на лікування розповсюджується на лікування встановлених інфекцій, симптомів та асоційованих клінічних станів, а також комплексу, спорідненого до СНІД (ARC), саркоми Капоші та СНІД-слабоумства. Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування ВІЛ-мутантних вірусів, що виявляють резистентність NNRTI до ліків, застосуванням терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу або її фармацевтично прийнятного похідного до ссавця, конкретно людини. Зокрема, сполуки заявленого винаходу можна застосовувати для лікування дикого (немутантного) ВІЛ-1, а також окремих резистентних мутантів, наприклад, K103N, V106A, або Y181C. Згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб лікування симптомів або наслідків вірусної інфекції в інфікованої тварини, наприклад, ссавця, охоплюючи людину, котрий полягає в лікуванні названої тварини терапевтично ефективною кількістю сполуки згідно з винаходом. Згідно з конкретним утіленням цього аспекту винаходу, вірусна інфекція є ретровірусною інфекцією, конкретно - ВІЛ-інфекцією. Згідно із ще одним аспектом винаходу охоплено спосіб лікування симптомів або наслідків HBV-інфекції. Сполуки заявленого винаходу також можна застосовувати в допоміжній терапії в лікуванні інфекцій ВІЛ або асоційованих із ВІЛ симптомів або наслідків, наприклад, саркоми Капоші. Сполуки заявленого винаходу та їх солі, сольвати або інші їх фармацевтично прийнятні похідні можна застосовувати як такі або в сполученні з іншими терапевтичними засобами. Сполуки заявленого винаходу та будь-які інші фармацевтично активні засоби можна застосовувати разом або роздільно та, коли застосовують роздільно, застосування може відбуватися разом або одночасно в будь-якій послідовності. Кількості сполук заявленого винаходу та інших фармацевтично активних засобів та відносний час застосування слід вибирати таким чином, щоб досягти бажаної сумісної терапевтичної дії. Застосування сполуки заявленого винаходу та солей, сольватів або інших їх фармацевтично прийнятних похідних у комбінації з іншими засобами лікування може бути комбінованим супутнім застосуванням у наступному: (1) одинична фармацевтична композиція, що містить обидві сполуки; або (2) роздільна фармацевтична композиція, де кожна містить одну зі сполук. Альтернативно комбінацію можна застосовувати роздільно послідовним способом, де один засіб лікування застосовано першим, а інший - другим або навпаки. Таке послідовне застосування може бути близьким у часі. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати в сполученні з одним або більше засобами, корисними в попереджені або лікування ВІЛ. Приклади таких засобів охоплюють наступне: 24 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Інгібітори нуклеотидної зворотної транскриптази, а також зидовудин, диданозин, ламівудин, залцитабін, абакавір, ставідин, адефовір, адефовір дипівоксил, фозивудин, тодоксил, емтрицитабін, аловудин, амдоксовір, елвуцитабін та подібні засоби; Інгібітори ненуклеотидної зворотної транскриптази (охоплюючи засіб, що має антиоксидантну активність, а також імунокал, олтипаз, т.д.), а також невірапін, делавірдин, ефавіренз, ловірид, імунокал, олтипаз, каправірин, ТМС-278, ТМС-125, етравірин та подібні засоби; Інгібітори протеази, а також сакуїнавір, ритонавір, індинавір, релфінавір, ампренавір, фосампренавір, бреканавір, ралтегравір, атазанавір, типранавір, палінавір, лазинавір та подібні засоби; Інгібітори проникнення, а також енфувіритид (Т-20), Т-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Неlіх та подібні засоби; Інгібітори інтегрази, а також L-870,810 та подібні засоби; Інгібітори брунькування, а також РА-344 та РА-457 та подібні засоби; та Інгібітори CXCR4 та/або CCR5, а також вікривірок (Sch-C), Sch-D, TAK779, маравірок (UK 427,857), ТАК449, а також ті, які розкрито в WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 та PCT/US03/39732 та подібні засоби. Межі комбінацій сполук цього винаходу з ВІЛ-засобами не обмежено вищезгаданим, але охоплює, у принципі, будь-яку комбінацію з будь-якою фармацевтичною композицією, корисною для лікування ВІЛ. Як відмічено, у таких комбінаціях сполуки заявленого винаходу та інші ВІЛзасоби можна застосовувати роздільно або в поєднанні. Крім того, один засіб можна застосовувати перед, одночасно або після застосування інших засобів. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати в лікуванні багатьох розладів та станів та, по суті, сполуки заявленого винаходу можна застосовувати в сполученні з багатьма іншими придатними терапевтичними засобами, корисними в лікуванні (охоплюючи профілактику) цих розладів або станів. Слід розуміти, що крім конкретних вищезгаданих складових фармацевтичні композиції цього винаходу можуть містити інші засоби, звичайні в рівні техніки, які стосуються даного типу фармацевтичної композиції, наприклад, композиції, придатні для перорального застосування, можуть містити такі подальші засоби як замінники цукрів, загущувачі та ароматизатори. Сполуки заявленого винаходу можна отримувати згідно з наступними схемами реакцій та прикладами, або їх модифікаціями, застосовуючи легко доступні вихідні матеріали, реагенти та звичайні способи синтезу. У цих реакціях також можливо застосовувати варіанти, котрі відомі звичайному спеціалісту в рівні техніки. У всіх описаних нижче прикладах там, де потрібно, застосовано захисні групи для чутливих або хімічно активних груп відповідно загальним принципам синтетичної хімії. Захисними групами маніпулювали згідно зі звичайними способами органічного синтезу. Ці групи видаляли на відповідній стадії синтезу сполуки, застосовуючи способи, добре зрозумілі спеціалісту в рівні техніки. Вибір процесів а також умов реакцій та порядку їх проведення повинен бути сумісним з отриманням сполук заявленого винаходу. Спеціаліст у рівні техніки слід розпізнавати, коли в сполуках заявленого винаходу існує стереоцентр. Отже, межі заявленого винаходу охоплюють усі можливі стереоізомери та охоплюють не тільки рацемічні сполуки, але також індивідуальні енантіомери. Коли сполук є бажаною як одиничний енантіомер, його можна отримувати стереоспецифічним синтезом, розділенням кінцевого продукту або будь-якого придатного інтермедіату, або способами хіральної хроматографії, як відомо в рівні техніки. Розділення кінцевого продукту, інтермедіату або вихідного матеріалу можна робити будь-яким придатним способом, відомим у рівні техніки. Скорочення: Символи та умовні позначення, застосовані в цих способах, схемах та прикладах, узгоджуються із застосованими в сучасній науковій літератур, наприклад, Journal American Chemical Society or Journal Biological Chemistry. Конкретно, у прикладах та у всьому описі можна застосовувати наступні скорочення: г (грами); л (літри); мкл (мікролітри); М (молярний); Гц (герц); моль (моли); КТ (кімнатна температура); мг (міліграми); мл (мілілітри); фунт/кв. дюйм (фунт на квадратний дюйм); мМ (мілімолярний); МГц (мегагерц); ммоль (мілімолі); год. (години); 25 UA 98784 C2 хвил. (хвилини); т.пл. (точка плавлення); Тr (час утримання); TEA (триетиламін); TFAA (трифлуороцтової кислоти ангідрид); CDCl3 (дейтерований хлороформ); SiO2 (діоксид силіцію); ЕtOАс (етилацетат); НСl (хлоридна кислота); ДМФ (N, N-диметилформамід); Cs2CO3 (цезій карбонат); Et (етил); МеОН (метанол) NBS (N-бромосуцинімід) AIBN (2,2'-азобісізобутиронітрил) ДМАП (4-диметиламінопіридин) ДХМ (дихлорометан) 5 10 15 20 25 30 35 ТШХ (тонкошарова хроматографія); РФ (реверсна фаза); ТФОК (трифлуороцтова кислота); ТГФ (тетрагідрофуран); CD3OD (дейтерований метанол); ДМСО (диметилсульфоксид); атм. (атмосфера); СНСl3 (хлороформ); Ас (ацетил); Me (метил); ЕtOН (етанол); т-Bu (трет-бутил); п-TsOH (п-толуолсульфонова кислота); NMP (1-метил-2-піролідинон) EDC (етилкарбодіімід гідрогенхлорид) NCS (N-хлоросукцинімід) DBU (1,8-діазобіцикло[5,4,0]ундек-7-ен MP-TsOH (зв'язаний із полістироловою смолою еквівалент n-TsOH від Argonaut Technologies). HATU (1-[біс(диметиламіно)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]піридин 3-оксид, гексафлуорофосфат) DIPEA (N,N-діізопропілетиламін) PS-трифенілфосфін (зв'язаний із полістироловою смолою еквівалент трифенілфосфіну) (Вос)2О (ди-трет-бутилкарбонат) TBDMS-Cl (трет-бутилдиметилсиліл хлорид) PS-ДМАП (диметиламінопіридин, закріплений на полімері) Якщо не вказано інакше, усі температури виражені в°С (градуси Цельсія). Усі реакції проходили при кімнатній температурі, якщо не вказано інакше. 1 Спектри Н-ЯМР регістрували на спектрометрі Varian UnityINOVA 400 МГц, спектрометрі Varian Mercury VX 400 МГц або спектрометрі Varian UnityINOVA 500 МГц. Хімічні зсуви -1 виражали в долях на мільйон (млн одиниць δ). Константи взаємодії - в герцах (Гц). Зразки розщеплення описували видимими мультиплетностями та позначали як s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) або br (широка). Мас-спектр отримували на масспектрометрах Waters Corporation ZQ, ZMD, Quattro Micro або SQD від Waters Corporation, Milford, MA, застосовуючи хімічну іонізацію атмосферного тиску (ХІАТ) або електророзпилювальну іонізацію (ЕРІ). Якщо на вказано інакше, аналітичну тонкошарову хроматографію застосовували щоб перевірити чистоту інтермедіатів, котрі не можна виділити, або котрі є нестійкими для повного опису, а також для спостерігання проходження реакцій. Абсолютні конфігурації сполук можна визначати коливальною спектроскопією циркулярного дихроїзму (VCD). Експериментальний спектр VCD можна отримувати в CDCl 3, застосовуючи -1 спектрометр VCD Bomem Chiral RTM, що діє між 2000 та 800 cm . Для розрахування спектрів моделі VCD можна застосовувати обчислювальні програми Gaussian 98 Suite. Стереохімічні віднесення можна отримати співставленнями експериментального спектру зі спектром VCD, розрахованим для зразка структури з (R)-або (S)-конфігурацією. Сполуки формули (І) можна отримати реакціями, показаними нижче в схемі 1. Наприклад, придатно заміщений бензиламін можна сполучати з карбоновою кислотою в присутності реагенту сполучення, а також HATU, для отримання бажаного амідного продукту (Y - С(О)). Бензиламін також можна сполучати із хлорангідридом у присутності слабкої основи для отримання амідного продукту. Крім того, придатно заміщений карбоксамід можна сполучати з бензилбромідом для отримання бажаного аміду. Для сполук, де Y-SO2, придатно заміщений бензиламін можна сполучати з сульфонілхлоридом у присутності слабкої основи для отримання сульфонаміду. Схема 1: 26 UA 98784 C2 Приклад 1: 3-([5-(амінометил)-2-хлорофеніл]окси)-5-хлоробензонітрил (Інтермедіат) 5 Етап А: 2-хлоро-5-метилфеніл метил-етер 10 15 20 25 2-Хлоро-5-метилфенол (5,0 г, 35,0 ммоль) розчиняли в 50 % СН2Сl2/метанолі (100 мл) та триметилсиліл діазометан (2,0 М в гексанах, 25 мл) додавали краплями до отримання стійкого жовтого кольору. Розчин перемішували протягом ночі. Розчинник випаровували та сирий продукт очищали хроматографією на колонці (гексан/ЕtOАс) для отримання заголовної сполуки 1 -1 (3,0 г, 55 %) як олії. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ млн 7,25 (d, 1 Н), 6,95 (d, 1 Н), 6,74 (dt, 1 Н), 3,81 (s, 3 Н), 2,28 (s, 3 Н). Етап А (альтернативна процедура): 2-хлоро-5-метилфеніл метил-етер Натрій гідрид (60 % дисперсія, 3,0 г, 77 ммоль) додавали в трьох порціях до розчину 2хлоро-5-метилфенолу (10,0 г, 70,1 ммоль) у ДМФ (100 мл) при 0 °C під азотом. Додавали метил йодид (5,0 мл, 77 ммоль) та розчин нагрівали до КТ. Через 1 год. додавали 10 % водну лимонну кислоту (200 мл) та EtOAc (1,0 л). Шари відокремлювали та водний шар екстрагували ЕtOАс. Органічний шар промивали насиченим NaHCO3 та розсолом, сушили над Na2SO4, фільтрували та випаровували. Очищення завершували хроматографією на колонці (гексан/ЕtOАс) для отримання заголовної сполуки (12 г, 100 %). Етап В: 2-{[4-хлоро-3-(метилокси)феніл]метил}-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон 27 UA 98784 C2 5 10 15 20 25 До розчину 2-хлоро-5-метилфеніл метил-етеру (12,0 г, 76 ммоль), розчиненому в ССl4 (200 мл), додавали NBS (215,0 г, 83,6 ммоль) та AIBN (0,63 г, 3,8 ммоль). Реакційну суміш розміщували в олійній бані при 85 °C та перемішували протягом 2-4 год. Реакцію охолоджували до КТ, фільтрували та тверде промивали ССl4. Фільтрат випаровували та отриману тверду речовину розчиняли в ДМФ (200 мл) потім додавали калій фталімід (35,0 г, 192 ммоль). Реакційну суміш розміщували в олійній бані при 60 °C та перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до КТ, потім додавали 10 % лимонну кислоту (200 мл), і суміш екстрагували ЕtOАс (3×200 мл). Органічні екстракти поєднували, промивали водою (50 мл) та розсолом (50 мл), сушили над Na2SO4, фільтрували та випаровували. Очищення завершували хроматографією на колонці (гексан/ЕtOАс) для отримання заголовної сполуки (15,0 г, 65 %) як 1 -1 білої твердої речовини. Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6): δ млн 7,78-7,88 (m, 4 H), 7,30 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 4,72 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H). МС: m/z 324,0 (М+23). Етап С: 2-[(4-хлоро-3-гідроксифеніл)метил]-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон 2-{[4-Хлоро-3-(метилокси)феніл]метил}-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (7,0 г, 23 ммоль) розчиняли в СН2Сl2 (25 мл) та охолоджували до 0 °C. Повільно додавали бор трибромід (1,0 М розчин, 46 мл), потім розчин нагрівали до КТ та перемішували протягом 4 год. Реакцію охолоджували до 0 °C та додавали льодяну воду (100 мл) і ЕtOАс (200 мл). Водний шар відокремлювали та екстрагували ЕtOАс (2×200 мл). Органічні екстракти поєднували, сушили над Na 2SO4, фільтрували, випаровували та розтирали до порошку з гексанами для отримання заголовної 1 сполуки (6,5 г, 97 %) як жовто-коричневої твердої речовини. Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d6): δ млн 1 10,15 (s, 1 Н), 7,87 (d, 2 Н), 7,87 (ddd, 2 Н), 7,25 (d, 1 Н), 6,88 (d, 1 Н), 6,74 (dd, 1 Н), 4,66 (s, 2 Н). МС: m/z 286,0 (М-1). Етап С (альтернативна процедура): 2-({[(4-хлоро-3гідроксифеніл)метил]аміно}карбоніл)бензойна кислота 30 35 40 2-{[4-Хлоро-3-(метилокси)феніл]метил}-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (7,0 г, 23 ммоль) розчиняли в СН2Сl2 (25 мл) та охолоджували до 0 °C. Повільно додавали бор трибромід (1,0 М розчин, 46 мл), потім розчин нагрівали до КТ та перемішували протягом 4 год. Реакцію охолоджували до 0 °C та додавали льодяну воду (100 мл) та ЕtOАс (200 мл). Водний шар відокремлювали та екстрагували ЕtOАс (2×200 мл). Органічні екстракти поєднували, сушили над Na2SO4, фільтрували та випаровували. Тверду речовину розчиняли в ЕtOАс та промивали 1N NaOH. Водні шари поєднували, підкислювали 10 % лимонною кислотою та екстрагували ЕtOАс. Органічні екстракти поєднували, сушили над Na 2SO4, фільтрували та випаровували для 1 отримання заголовної сполуки (3,0 г, 42 %) як жовто-коричневої твердої речовини. Н ЯМР (400 -1 МГц, DMCO-d6): δ млн 12,87 (br. s., 1 H), 10,06 (s, 1 H), 8,82 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,56 (dd, 1H), 7,47-7,54 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,80 (dd, 1 H), 4,30 (d, 2 H). MC: m/z 306,2 (M+1). 28