5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1-н-4-піразоліл)-2 ,4-діоксотіазолідин,що виявляє антиексудативну дію

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1-Н-4-піразоліл)-2,4-діоксотіазолідин

,

що виявляє антиексудативну дію.

Текст

5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1 -Н-4піразоліл)-2,4-діоксотіазолідин Корисна модель стосується синтезу органічних сполук і фармації, зокрема біологічно активних сполук, які виявляють антиексудативну активність і може бути використана в клінічній медицині як нестероїдний протизапальний лікарський засіб. В медичній практиці широко застосовують нестероїдні протизапальні лікарські засоби, наприклад, індометацин, вольтарен, аспірин, ібупрофен [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. T.I. -Изд. 13-е, новое. -Харьков: Торсинг, 1998. - С. 173]. Ці лікарські засоби є одними з найактивніших нестероїдних протизапальних лікарських засобів, сильні інгібітори біосинтезу простагландинів. Препарати мають необхідні лікувальні властивості, проте можуть викликувати ряд побічних ефектів, які характерні нестероїдним протизапальним засобам: головний біль, запаморочення, сонливість, болі в епігастральній області, блювоту, пронос, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні можлива ульцерогенна дія, в окремих випадках можливі кровотечі з кишковошлункового тракту. Засоби мають протипокази при виразковій хворобі шлунку, при виразці 12-палої кишки та при інших виразкових процесах, а також при бронхіальній астмі. Відома також сполука формули O,N що виявляє антиексудативну дію. О О яка є похідною піразолідину (прототип) і застосовується для лікування гострих форм ревматизму, різних форм поліартритів, хвороби Бехтерева / Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.2. -Изд. 13-е, новое. -Харьков: Торсинг, 1998. -С. 169/. Описана сполука є лікарським засобом - бутадіон. Однак і цей засіб має ряд недоліків, зокрема при лікуванні бутадіоном досить часто виникають такі побічні явища: затримка рідини в організмі, нудота, блювота, болі в епігастральній області шлунку, ульцерогенна дія, різні алергічні реакції, геморагія, неврити. Ще одним суттєвим недоліком препарату є здатність спричиняти розвиток агранулоцитозу та анемії, що обмежує застосування бутадіону при лікуванні хворих на лейкопенію, з захворюваннями кровотворних органів, з порушеннями функцій печінки та нирок, а також з недостатністю кровообігу ПБ та III ступенів та з порушеннями серцевого ритму. В основу корисної моделі поставлене завдан CO 00 7183 ня шляхом використання менш токсичної сполуки з піразоліновим фрагментом, створити новий нестероідний протизапальний засіб, що має покращені властивості та не викликає побічних явищ Поставлене завдання вирішується тим, що синтезований 5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2пропеніліден]-3-( 1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3дипдро-1 -Н-4-піразоліл)-2,4-дюксотіазолідин наступної формули СК О що виявляє антиексудативну активність Синтезована сполука є жовтим кристалічним порошком, розчинним у ДМФА, при нагріванні - в оцтовій кислоті та бутанолі, нерозчинним у воді та ефірі Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані ВІДОМІ фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз Одержані результати свідчать про ВІДПОВІДНІСТЬ синтезованої сполуки заявленій 5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропенілщен]-3(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дипдро-1 -Н-4піразоліл)-2,4-дюксотіазолщин одержують з достатнім виходом шляхом кислотного гідролізу 5-[2хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-2-іміно-( 1,5диметил-3 -оксо-2-феніл-2,3-дипдро-1 -Н-4піразоліл)-3-( 1,5 -диметил-3 -оксо-2-феніл-2,3дипдро-1-Н-4-піразоліл)-4-тіазолідону, який в свою чергу одержують в результаті одночасної взаємодії ді-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3дипдро-1-Н-4-піразоліл)-тюсечовини з монохлороцтовою кислотою та л-нітро-і^хлорцинамоновим альдегідом (середовище - оцтова кислота, каталізатор - ацетат натрію) Ді-(1,5диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-Дипдро-1-Н-4піразоліл)-тюсечовину одержують шляхом взаємодії 1,5-диметил-4-аміно-3-оксо-2-феніл-2,3дипдро-1-Н-піразолу з вуглецю сульфідом (середовище - ізопропіловий спирт, каталізатор - елементна сірка) Антиексудативна активність синтезованої 5-[2хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3-( 1,5диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дипдро-1 -Н-4піразоліл)-2,4дюксотіазолідину вивчалась на формаліновій моделі запального набряку лапи білого щура / Тринус Ф П , Мохарт Н А , Клебанов Б М Нестерондные противовоспалительные средства - Киев Здоров'я, 1975 - С 240/ Ексиеримеш проводили на нелінійних білих щурах обох статей вагою 180-220 г Запальний набряк викликали ІН'ЄКЦІЄЮ В асептичних умовах 0,1 мл 2% розчину формаліну під апоневроз підошви задньої КІНЦІВКИ щура Наявність запальної реакції встановлювали за зміною об'єму КІНЦІВКИ онкометричним методом до початку досліду та через 4 год після введення флогогенного агенту За 0,5 год до ін'єкції розчину формаліну тваринам внутрішньочеревне вводили досліджувані речовини в дозі 100 мг/кг ваги Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньо-терапевтичних дозах вольтарен - 8 мг/кг, бутадіон - 50 мг/кг, аспірин - 100 мг/кг, ібупрофен -50 мг/кг Параметри гострої токсичності встановлювали при однократному внутрішньочеревному введенні водної суспензії сполуки білим статевозрілим мишам /Litchfield J Т , Wilcoxon F А // J Pharmacol Exp Ther -1949 -96 -Р 99-115/ Сполуку вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500, 2000 мг/кг ваги тварини Розрахунок LDso проводили за методом графічного пробіт - аналізу В результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD5o дозволяє віднести сполуку, що заявляється, до третього класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів Одержані експериментальні результати представлені в таблиці Фармакологічна активність синтезованої сполуки та еталонних препаратів Сполука або еталонний лікарський засіб Показник пригнічення Доза LD 50 (мг/кг запальної ре(мг/кг) ) акції, % Вольтарен 8 52 Аспірин 100 38 Бутадіон (прототип) 50 45 50 40 100 1500 63 Ібупрофен Запропонована сполука Як видно з таблиці, сполука, що заявляється, проявляє стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті ВІДОМІ нестероідні протизапальні лікарські засоби, на фоні достатньо низької токсичності і є перспективним нестероїдним протизапальним лікарським засобом Для розуміння даного винаходу нижче наведено приклад постадійного одержання 5-[2-хлор-3(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3-(1,5-диметил-3оксо-2-феніл-2,3-дипдро-1-Н-4-піразоліл)-2,4дюксотіазолідину 1 Синтез ді-( 1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3дипдро-1 -Н-4-піразоліл)-тюсечовини У круглодонну колбу із зворотним холодильником поміщують 0 15 моль 1,5-диметил-4-аміно-3-оксо-2феніл-2,3-дигщро-1-Н-піразолу, 0 1625 моль вуглецю сульфіду та 0 15 мол елементної сірки Додають 300,0 мл ізопропілового спирту та кип'ятять протягом 2 годин Продукт реакції відфільтровують і перекристалізовують із ЗО % водного ізопропілового спирту Вихід 62,8 % Білий кристалічний порошок з Т топл = 224-225 °С Знайдено, % N 18,90, S 7,35 C23H24N6O2S Вирахувано, % N 18,74, S 7,15 2 Синтез 5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2пропеніліден]-2-іміно-( 1,5-диметил-3-оксо-2феніл-2,3-дипдро-1 -Н-4-піразоліл)-3-(1,5-диметил 7183 3-оксо-2-феніл-2,3-дипдро-1-Н-4-піразоліл)-4тіазолідону. У круглодонну колбу із зворотним холодильником поміщують 10 ммоль сполуки 1, 20 ммоль безводного ацетату натрію, 15 ммоль пнітро-а-хлор-цинамонового альдегіду, 10 ммол монохлорацетатної кислоти 110 мл лоьодової ацетатної кислоти. Реакційну суміш кип'ятять протягом 5 годин і охолоджують. Продукт реакції осаджують водою, відфільтровують, перекристалізовують з бутанолу. Вихід 88%. Кристалічний ПОрОШОК черВОНОГО КОЛЬОРУ 3 Т.топл = 175-176 °С. Знайдено, %: N 14,50; S 4,85. C34H28CIN7O5S. Вирахувано, %: N 14,37; S 4,70. Спектр ПМР: 2.11с (ЗН,=СН-СН3); 2.20с (ЗН,=СН-СН3); 3.22с (ЗН, N-CH3); 7.30-7.70м (12Н, 2*М-С6Н5, СН.ССІСН); 7.94д, 8.37д J=8.7 Гц (4Н, 4NO2-C6H4). Комп'ютерна верстка М Клюкін 3. Синтез 5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2пропеніліден]-3-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3дипдро-1 -Н-4-піразоліл)-2,4-діоксотіазолідину. У круглодонну колбу із зворотним холодильником помішують 2.9 ммоль сполуки 2, 6 мл концентрованої хлоридної' кислоти і 6 мл метанолу. Реакційну суміш кип'ятять протягом 2 годин і охолоджують. Продукт реакції відфільтровують і перекристалізовують з бутанолу. Вихід 58 %.Жовтий кристалічний порошок з Т.ТОПл= 164-165 °С. Знайдено, %: N 11,50; S 6,60. C23H17CIN4O5S. Вирахувано, %: N 11,27; S 6,45. Спектр ПМР: 2.25с (ЗН,=СН-СН3); 3.26с (ЗН, NСНз); 7.30-7.60М (5Н, N-C6H5); 7.92с (1Н, СН:СС1СН); 7.99с (1Н, СН:ССІСН); 8.04д, 8.32д J=8.9 Гц (4Н, 4-NO2-C6H4). Підписне Тираж 28 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Глазунова, 1, м Київ-42, 01601

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

5-[2-chlor-3-(4-nitrophenyl)-2-propeniliden]-3-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1-н-4-pyrozolil)-2 ,4-dioxothiazolidin, which exhibits antiexudative effect

Автори англійською

Vladzimirska Olena Vasylivna, Nektehaev Ihor Oleksiiovych, Lesyk Roman Bohdanovych

Назва патенту російською

5-[2-хлор-3-(4-нитрофенил)-2-пропенилиден]-3-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1-н-4-пиразолил)-2 ,4-диоксотиазолидин, проявляющий антиэкссудативное действие

Автори російською

Владзимирская Елена Васильевна, Нектегаев Игор Алексеевич, Лесик Роман Богданович

МПК / Мітки

МПК: C07D 277/34, A61K 31/4155, A61P 9/00, C07D 231/26, A61P 29/00, C07D 231/22, A61K 31/427

Мітки: 5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1-н-4-піразоліл)-2, виявляє, антиексудативну, 4-діоксотіазолідин,що, дію

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/4-7183-5-2-khlor-3-4-nitrofenil-2-propeniliden-3-15-dimetil-3-okso-2-fenil-23-digidro-1-n-4-pirazolil-2-4-dioksotiazolidinshho-viyavlyaeh-antieksudativnu-diyu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-2-пропеніліден]-3-(1,5-диметил-3-оксо-2-феніл-2,3-дигідро-1-н-4-піразоліл)-2 ,4-діоксотіазолідин,що виявляє антиексудативну дію</a>

Подібні патенти