Похідні ундециленової кислоти, що мають протипухлинну дію

Похідні ундециленової кислоти, що мають протипухлинну дію, для яких до ундециленатного фрагмента вводять амідопіридиній-N-метилйодидну, гідразидну та гідразидоводеньсульфатну групи. (19) (21) u200602242 (22) 01.03.2006 (24) 15.09.2006 (46) 15.09.2006, Бюл. № 9, 2006 р. (72) Вишневський Олег Вадимович, Бобкова Людмила Станіславівна, Татьянченко Ірина Степанівна, Хавич Ольга Олександрівна, Шарикіна Надія Іванівна, Шумейко Володимир Миколайович 3 17089 піридиламіду ундециленової кислоти, розчиняють його в20 мл ацетона і додають надлишок 1мл йодистого метилу. Реакційну масу перемішують протягом (2-3)хв. і залишають на 10 діб при температурі (20-23)°С. Потім в вакуумі водноструменевого насосу упарюють надлишок йодистого метилу і ацетону до 1/5 первинного об'єму. До суміші додають 15мл ефіру. Осад, що утворюється, відфільтровують, промивають 10мл етанолу 96%, попередньо охолодженого в холодильнику, сушать та кристалізують. Тпл. 105-107°С. Вихід 1,4г (70%). Приклад 2. Синтез сполуки 227. Синтез гідразиду ундециленової кислоти (227), В круглодонну колбу об'ємом 50мл поміщають 1,98г (0,01моль) метилового ефіру ундециленової кислоти, додають 5мл 20%-ного водного розчину гідразингідрату і 10мл етанолу. Реакцію проводять при температурі (50-60)°С при постійному перемішуванні протягом 4-х год. Потім реакційну масу переносять в колбу для перегонки і здійснюють відгонку етанолу з водою до зменшення попереднього об'єму на половину, а залишок поміщають в холодильник на добу. Осад, що утворився, відфільтровують в вакуумі водноструменевого насосу. Осад на фільтрі промивають водою, сушать при температурі не вище 70°С та кристалізують. Тпл. 88-89°С. Вихід 1,85г (93%). Приклад 3. Синтез сполуки 232. Гідразиду ундециленової кислоти воденьсульфат (232). Наважку гідразиду ундециленової кислоти 1,98г (0,01моль) поміщають в реактор, додають 100мл етанолу (96%-ного), суміш переміщують при температурі (35-40)°С до одержання прозорого розчину. Розчин охолоджують до температури (15-18)°С і при постійному перемішуванні із ділильної воронки краплями додають 10%-ний надлишок сірчаної 4 кислоти (25%-ної), що складає 3,4мл. Спостерігають утворення значного білого осаду. Після закінчення додавання всієї кількості сірчаної кислоти продовжують перемішування на протязі 30хв, при температурі (23-25)°С. Потім осад відфільтровують, промивають на фільтрі 30мл етанолу (96%ного), після чого знову промивають невеликими порціями води (10-15)мл до нейтральної реакції фільтрату (рН 6,0-7,0). Осад сушать при температурі (50-60)°С в сушильній шафі та кристалізують. Тпл. 198 (розкл.) °С. Вихід 2,4г (81,1%). Дані елементного аналізу синтезованих сполук відповідають розрахованим. В інфрачервоних (ІЧ) спектрах похідних ундециленової кислоти смуга, обумовлена поглинанням карбонільної групи, знаходиться при (17351700)см-1 та (1630-1600)см-1 для амідної групи. Поглинання ультрафіолетового випромінювання сполуки 227 є практично відсутнім в робочому діапазоні ультрафіолетового спектрометра та спостерігається лише спадання хвилі в діапазоні (200-209)нм. УФ-спектр в діапазоні (200-290)нм сполуки 229 характеризується двома смугами поглинання карбоксилатного та піридинового фрагментів при довжинах хвиль 204нм (оптична густина 0,89) та 246нм (оптична густина 0,92) при концентрації (5х10-5) в етанолі відповідно. Аналогічно для сполуки 226 в УФ-спектрі спостерігається смуга поглинання карбоксилатного та піридинового фрагментів при довжині хвилі 218нм (оптична густина 0,69) та 276нм (оптична густина 0,67) відповідно. Приклад 4. Визначення гострої токсичності та протипухлинної дії. Результати дослідів зведені в табл. Таблиця Сполука 226 227 232 Натулан Калієва сіль ундециленової кислоти ЛД50, (в/ч, мг/кг) 440 475 319 225 Лімфосаркома Пліса, % гальмування та (доза, мг/кг) 56,28 (44) 66,5 (47,5) 48,1 (31,86) 25,6 (75) Саркома 45, % гальмування та (доза, мг/кг) 36,61 (44) 40,28 (47,5) 2,38 (31,86) 92,1 % (75) 21 75-80 (2-4) 100 (4) Вивчення параметрів гострої токсичності сполук 226, 227, 232 було проведено в дослідах на білих нелінійних мишах масою (20±2)г. Для проведення статистичної обробки результатів кожний токсикологічний експеримент був повторений 5-6 разів. Термін вивчення гострої токсичності після введення досліджуваних розчинів складав 14 діб. Розрахунок показників гострої токсичності був проведений за модифікованим методом Лічфілда Вілкоксона. Порівняння величин токсичності вказує, що ЛД50 сполук 226, 227, 232 в 15-20 разів є меншою ЛД50 калієвої солі ундециленової кислоти. Приклад 5. Вивчення протипухлинної активності сполук 226, 227, 232 проведено на білих нелінійних щурах (100,0±10,0)г. Штами експериментальних пухлин отримані з банку штамів Інституту фармакології та токсикології АМН України (відділ онкофармакології). Трансплантацію пухлин (саркома 45, лімфосаркома Пліса) проводили шляхом підшкірного введення 30% пухлинної взвісі клітин на середовищі 199 в правий бік в об’ємі 0,4мл. Введення досліджуваної речовини починали через 24 год після трансплантації лімфосаркоми Пліса і через 4 доби після трансплантації саркоми 45. Лікувальний курс складався із 6 внутрішньочеревинних (в/ч) введень через 48год. Результати лікувальних експериментів враховувалися через 24год після закінчення курсу лікування. Критерієм оцінки слугував відсоток гальмування росту пухлини. За даними експерименту (табл. 1) сполуки 226, 227, 232 проявляють здатність гальмувати експериментальний пухлинний ріст, близький до прийнятого критерію значимості гальмування пух 5 17089 линного росту. Отримані дані протипухлинної активності були отримані при відсутності змін маси тварин, селезінкового коефіцієнту. Таким чином, сполуки 226, 227, 232 мають певну протипухлинну активність і в 15-20 разів є менше токсичними від сполуки-прототипу. Комп’ютерна верстка М. Мацело 6 Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. - М.: 000 "Изд. Новая Волна", 2002. 2. А.с. №1835289 A1, СССР, МКИ5 А61К 31/20. Вещество, обладающее противоопухолевой активностью / Б.М. Клебанов, Н.И. Шарыкина, Л.П. Глушко и др. - Опубл. 23.08.93, Бюл. Изобр. №31. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601