Ненасичені похідні гідроксимової кислоти, що мають властивості інгібіторів nad+-adp-рибозилтрансферази

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 65635

Опубліковано: 15.04.2004

Автори: Шумегі Балаж, Літераті Надь Петер, Такач Кальман

Є ще 12 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Ненасичені похідні гідроксимової кислоти формули (І)

,(I)

де

R1 означає С1-20-алкілгрупу, фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу, атом галогену, аміногрупу, (С1-4-алкіл)аміногрупу, ді(С1-4-алкіл)аміногрупу чи ді(С1-4-алканоїл)аміногрупу, крім того, R1 означає 5- чи 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка містить як гетероатом один чи два атоми азоту або атом сірки, і

R2 означає атом водню, або

R1 утворює разом з R2 С5-7-циклоалкілгрупу, необов'язково сконденсовану з бензольним кільцем,

Y означає атом водню, гідроксигрупу, С1-30-алканоїлоксигрупу чи С3-22-алкеноїлоксигрупу,

Х означає атом галогену, гідроксигрупу чи аміногрупу,

R3 означає С3-7-циклоалкілгрупу чи групу формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, атом водню, С1-5-алкілгрупу, C1-5-алканоїлгрупу, або

R4 і R5 утворюють із сусіднім атомом азоту 5- чи 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка може містити також атом кисню і може бути сконденсована з бензольним кільцем, де гетероциклічна група і/або бензольне кільце можуть бути заміщені одним чи двома замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу або атом галогену,

а також їх геометричні і/або оптичні ізомери і/або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

2. Похідні гідроксимової кислоти згідно з пунктом 1, де у формулі І

Х означає аміногрупу,

Y означає гідроксигрупу,

R3 означає С3-7-циклоалкілгрупу чи групу формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, С1-5-алканоїлгрупу, але один з них може бути також атомом водню, або

R4 і R5 утворюють разом із сусіднім атомом азоту 5- чи 6-членну насичену чи ненасичену гетероциклічну групу, яка сконденсована з бензольним кільцем і може містити також атом кисню, де гетероциклічна група і/або бензольне кільце можуть бути заміщені одним чи двома замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, C1-2-алкоксигрупу чи атом галогену, і R1 означає С14-20-алкілгрупу, фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу, атом галогену, аміногрупу, (С1-4-алкіл)аміногрупу, ді(С1-4-алкіл)аміногрупу або ді(С1-4-алканоїл)аміногрупу, крім того, R1 означає 5- чи 6-членну насичену чи ненасичену гетероциклічну групу, яка містить як гетероатом один чи два атоми азоту чи атом сірки, і R2 означає атом водню, або

Х означає атом галогену чи гідроксигрупу,

Y означає атом водню, гідроксигрупу, С1-30-алканоїлоксигрупу або С3-22-алкеноїлоксигрупу,

R3 означає С3-7-циклоалкілгрупу чи групу формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, атом водню, С1-5-алкілгрупу, C1-5-алканоїлгрупу, або

R4 і R5 утворюють разом із сусіднім атомом азоту 5- чи 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка може містити також атом кисню і може бути сконденсована з бензольним кільцем, де гетероциклічна група і/або бензольне кільце можуть бути заміщені одним чи двома замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу або атом галогену, R1 означає С1-20-алкілгрупу, фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу, атом галогену, аміногрупу, (С1-4-алкіл)аміногрупу, ді(С1-4-алкіл)аміногрупу або ді(С1-4-алканоїл)аміногрупу, крім того, R1 означає 5- чи 6-членну насичену чи ненасичену гетероциклічну групу, яка містить як гетероатом один чи два атоми азоту чи атом сірки, і R2 означає атом водню, або R1 утворює разом з R2 С5-7-циклоалкілгрупу, необов'язково сконденсовану з бензольним кільцем,

а також їх геометричні і/або оптичні ізомери і/або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

3. Похідні гідроксимової кислоти згідно з пунктом 1, де у формулі І

R1 означає фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає метильну групу, метоксигрупу чи атом хлору, крім того, R1 означає 5-чи 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка містить як гетероатом один чи два атоми азоту,

R2 означає атом водню,

Х означає аміногрупу,

Y - атом водню чи гідроксигрупа,

R3 означає групу формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, атом водню, С1-5-алкілгрупу, C1-5-алканоїлгрупу, або

R4 і R5 утворюють разом із сусіднім атомом азоту 5- чи 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу,

а також їх геометричні і/або оптичні ізомери і/або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

4. Похідні гідроксимової кислоти згідно з пунктом 3, де у формулі І

R1 означає піридильну групу або фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 метоксигрупами,

R2 означає атом водню,

Х означає аміногрупу,

Y означає атом водню чи гідроксигрупу,

R3 означає піролідино-, піперидино- чи морфоліногрупи,

а також, їх геометричні і/або оптичні ізомери і/або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

5. Спосіб одержання ненасичених похідних гідроксимової кислоти формули I, де R1, R2, R3, X і Y є такими, як описано в пункті 1, що характеризується тим, що

а) для одержання сполук формули І, де Х означає аміногрупу, R1, R2, R3, і Y є такими як зазначено в описі формули І, амідоксим формули (II)

, (II)

де R1 і R2 описані вище, піддають взаємодії з реагентом формули (III)

, (III)

де Z означає відхідну групу, переважно - атом галогену, Y описаний вище; або

b) для одержання сполук формули I, де Х - аміногрупа, Y - гідроксигрупа, R1, R2 і R3 зазначені в описі до формули І, реагент формули III, де Z означає відхідну групу, переважно - атом хлору, а Y описаний вище, піддають взаємодії з основою, і отриману оксиранову похідну формули (V)

, (V)

де R3 описаний вище, уводять в реакцію з амідоксимом формули II, де R1 і R2 описані вище; або

с) для одержання сполук формули І, де Х - аміногрупа, R1, R2, R3 і Y зазначені в описі формули І, карбоксильний нітрил формули (IV)

, (IV)

де R1 і R2 описані вище, піддають взаємодії з гідроксиламіновою похідною формули (VI)

, (VI)

де R3 і Y описані вище; або

d) для одержання сполук формули І, де Х - аміногрупа, R1, R2, R3 і Y зазначені в описі до формули І, реакційноздатну похідну карбонової кислоти формули (VII)

, (VII)

де V - відхідна група, R1 і R2 описані вище, піддають взаємодії з гідроксиламіновою похідною формули VI, де R3 і Y описані вище; або

е) для одержання сполук формули І, де Х - аміногрупа, Y - гідроксигрупа, R3 - група формули -NR4R5, де R1, R2, R4 і R5 зазначені в описі формули І, амідоксим формули II, де R1 і R2 описані вище, піддають взаємодії з епіхлоргідрином у присутності основи, і отриманий епоксид формули (VIII)

, (VIII)

де R1 і R2 описані вище, уводять в реакцію з аміном формули HNR4R5, де R4 і R5 описані вище; або

f) для одержання сполук формули І, де Х означає атом галогену, R1, R2, R3 і Y зазначені в описі до формули І, киснезаміщений оксим формули (IX)

, (IX)

де R1, R2 і R3 описані вище, піддають взаємодії з галогенуючим агентом;

і, якщо це потрібно, отриману сполуку формули І, де Х означає аміногрупу, R1, R2, R3 і Y зазначені в описі до формули І, перетворюють у відповідну сполуку формули І, де Х - атом галогену, шляхом діазотування і розкладання отриманої солі діазонію в присутності галоводню або отриману сполуку формули І, де Х - аміногрупа, R1, R2, R3 і Y зазначені в описі до формули І, перетворюють шляхом діазотування і розкладання отриманої солі діазонію в присутності фосфорної кислоти в сполуку формули І, де Х - гідроксигрупа, і/або отриману сполуку формули І, де Y означає гідроксигрупу, R1, R2, R3 і Y зазначені в описі до формули І, піддають взаємодії з ацилюючим агентом для одержання сполуки формули І, де Y означає С1-30-алканоїлоксигрупу чи С3-22-алкеноїлоксигрупу, і/або отриману основу формули І піддають взаємодії з неорганічною або органічною кислотою, щоб одержати фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, або основу формули І виділяють з її кислотно-адитивної солі взаємодією з основою.

6. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт ненасичену похідну гідроксимової кислоти формули І, де R1 означає С1-20-алкілгрупу, фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу, атом галогену, аміногрупу, (С1-4-алкіл)аміногрупу, ді(С1-4-алкіл)аміногрупу чи ді(С1-4-алканоїл)аміногрупу, крім того, R1 означає 5- чи 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка містить як гетороатом один чи два атоми азоту або атом сірки, і

R2 означає атом водню, або

R1 утворює разом з R2 С5-7-циклоалкільну групу, необов'язково сконденсовану з бензольним кільцем,

Y означає атом водню, гідроксигрупу, С1-30-алканоїлоксигрупу чи С3-22-алкеноїлоксигрупу,

Х означає атом галогену, гідроксигрупу чи аміногрупу,

R3 означає С3-7-циклоалкілгрупу чи групу формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, атом водню, С1-5-алкілгрупу, C1-5-алканоїлгрупу, або

R4 і R5 утворюють разом із сусіднім атомом азоту 5- чи 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка може містити як гетероатом також атом кисню і може бути сконденсована з бензольним кільцем, де гетероциклічна група і/або бензольне кільце можуть бути заміщені одним чи двома замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу чи атом галогену,

або її геометричний і/або оптичний ізомер чи її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль і один чи більше традиційних носіїв.

7. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 6, що містить як активний інгредієнт похідну гідроксимової кислоти формули І, де

Х означає аміногрупу,

Y означає гідроксигрупу,

R3 означає С3-7-циклоалкілгрупу чи групу формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, С1-5-алканоїлгрупу, але один з них може бути також атомом водню, або

R4 і R5 утворюють разом із сусіднім атомом азоту 5- чи 6-членну насичену або ненасичену гетероциклічну групу, яка сконденсована з бензольним кільцем і може також містити атом кисню, де гетероциклічна група і/або бензольне кільце можуть бути заміщені одним чи двома замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, C1-2-алкоксигрупу чи атом галогену, і

R1 означає С14-20-алкілгрупу, фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу, атом галогену, аміногрупу, (С1-4-алкіл)аміногрупу, ді(С1-4-алкіл)аміногрупу чи ді(С1-4-алканоїл)аміногрупу, крім того, R1 означає 5- чи 6-членну насичену чи ненасичену гетероциклічну групу, яка містить один чи два атоми азоту або атом сірки, і R2 означає атом водню, або

Х означає атом галогену чи гідроксигрупу,

Y означає атом водню, гідроксигрупу, С1-30-алканоїлоксигрупу чи С3-22-алкеноїлоксигрупу,

R3 означає С3-7-циклоалкілгрупу чи групу формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, атом водню, С1-5-алкілгрупу, С1-5-алканоїлгрупу, або

R4 і R5 утворюють разом із сусіднім атомом азоту 5- чи 6-членну насичену чи ненасичену гетероциклічну групу, яка може також містити атом кисню і може бути сконденсована з бензольним кільцем, де гетероциклічна група і/або бензольне кільце можуть бути заміщені одним чи двома замісниками вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу чи атом галогену,

R1 означає С1-20-алкілгрупу, фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає С1-2-алкілгрупу, С1-2-алкоксигрупу, атом галогену, аміногрупу, (С1-4-алкіл)аміногрупу, ді(С1-4-алкіл)аміногрупу чи ді(С1-4-алканоїл)аміногрупу, крім того, R1 означає 5- чи 6-членну насичену чи ненасичену гетероциклічну групу, яка містить як гетороатом один чи два атоми азоту або атом сірки, і R2 означає атом водню, або

R1 утворює разом з R2 С5-7-циклоалкілгрупу, необов'язково сконденсовану з бензольним кільцем, або

її геометричний ізомер і/або оптичний ізомер або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.

8. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 7, що містить як активний інгредієнт похідну гідроксимової кислоти формули І, де

R1 означає фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає метилгрупу, метоксигрупу чи атом хлору, крім того, R1 означає 5-чи 6-членну насичену чи ненасичену гетероциклічну групу, яка містить як гетероатом один чи два атоми азоту,

R2 означає атом водню,

Х означає аміногрупу,

Y означає атом водню чи гідроксигрупу,

R3 означає групу формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, атом водню, С1-5-алкілгрупу, C1-5-алканоїлгрупу, чи

R4 і R5 утворюють разом із сусіднім атомом азоту 5- чи 6-членну насичену чи ненасичену гетероциклічну групу, або

її геометричний ізомер і/або оптичний ізомер чи їх фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.

9. Фармацевтична композиція згідно з пунктом п. 8, що містить як активний інгредієнт похідну гідроксимової кислоти формули І, де

R1 означає піридилгрупу чи фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 метоксигрупами,

R2 означає атом водню,

Х означає аміногрупу,

Y означає атом водню чи гідроксигрупу,

R3 означає піролідино-, піперидино- або морфоліногрупу

або її геометричний ізомер і/або оптичний ізомер чи її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.

Текст

, , . , NAD+ADP, , , , . , , , . , (I): R1 C1-20 , C1-2 , , C1-2 4 1-3 , ; 1-4 , , , ( 5 , R1 , , 1-4 1 6 , , a R2 , R1 Y R3 R4 R5 R4 R5 R2 , 5-7 , , , C1-30 , 3-22 , , –NR4R5, , C1-5 3-7 , , 5 , C1-5 6 , , , , C1-2 , C1-2 , . 177578 )-2 -1 4308399 /-( -/3-( ), , , . , 97/13504); . WO 95 03141) . ( ) ( ( WO 90/08131 R1 , , 2-15 , , . R1 , , , , , , . , R1 , . , , , , , , . , I C1-20 -, -, . , -, , -, -, -, -, -, -, -, -, -, -, . C1-2 ,-, , C1-4 . C1-5 , C1-2 , -, -, , -, , -, . . -, , , 1-4 . C1-4 C1-5 , , -, -, , . , , C1 . 4 5 6 , , -, 3-7 , , . , , -, -, -, -, -, -, -, -, . 2 , 5-7 -, -, C1-30 , , , -, -, -, -, -, , -, . 1-6 3-22 -, 5 , . , -, . 6 , , , , -, -, . I , , , , , ., , , , , , , , . , I, , . , . , I , , . . , , I, , Y R3 R4 , –NR4R5, , C1-5 3-7 R5 , , , R4 R5 , 5 6, , , C1 , C1-2 2 R1 , 14-20 C1-2 , , , , C1-2 1-4 1-3 , , , ( 5 , R1 , , 1-4 1-4 6 , , R2 , YR3 R4 R5 R4 R5 , , , C1-30 , 3-22 -NR4R5, 3-7 , , 5 , C1-5 , C1-5 , 6, , , R1 C1-2 C1-20 , , 1-2 , C1-2 , , , , C1-2 1-4 1-3 , , , ( 5 , R1 , , 1-4 1-4 6 , R2 R1 , , R2 , 5-7 , , . I, R1 , 1-3 , , , R1 , 6 5 , , , R2 , , YR3 R4 R5 R4 R5 , , –NR4R5, , , , C1-5 5 , C1-5 , 6 , . I, R1 R2 , 1-3 , , , YR3 , -, , , . 3 , I : ) I, I, , R1, R2, R3 Y (II) R1 R2 , Z (III) , , b) I, I, III, ,aY ,Y, Z ; , R1, R2 R3 ,, (V) , R3, ) , II, I, R1 R2 , R1, R2, R3 Y , ; Y I, (IV) R1 R2 , R3 Y (VI) ; d) I, , R1, R2, R3 Y I, (VII) V– R3 Y ) R2, R4 R5 R1 R2 , VI, ; I, ,Y , R3 I, II, , R1 R2 , HNR4R5, f) R4 R5 R1 , , ; , R1, R2, R3 Y I, I, -NR4R5, R1 R2 (VIII), (IX), R1, R2 R3 , , ; , I, I, I, I, , R1, R2, R3 Y I, I, , R1, R2, R3 , Y Y I, , R1, R2, R3 I, I I ) I, C1-30 Y , 3-22 . III II , . , , , , , , 4 , , , . , . . , , , , . , , . , . II -20° III , +150° . , , . . II . IV , , IV /Chem. . , Reviews, 62, 155 (1962)/. III, Z , , , . III Z ,Y , -NR4R5, II HNR4R5 HNR4R5 , . III, , R , , . II . , . , , . , , . , . b) III, , V, R3 Y . ), , II. , , /J. Am. Chem. Soc., 80, 1257 (1958)/ II , . ). ) , , , , , . , VI . 26 51 083). ( , d) ). , V -NH2, -SH, -SR6 , ). . 1-4 , VII VII R6 - R6, , , . . ) II , ), . , VII, 1,2,4 , VII , , HNR4R5. . , , I ). f) IX , , N , N . , , . , . , I , ). I, , I, , . , , , -5° -15° . , . , . II , , , , . , , , . , , 5 , . . I, , , . I, , , I, I, . Y , , . 22 I, Y C1-30 3 , . , . , . , , . , ). , I . , , , , , , . . , , I , (ROS) , , , , : NAG+-ADP 1. (PARP) . 2. , bHLH ( , , ). PARP , (ROS) ( , /R chter, , , , . FEBS Lett., 241, 1-5 (1988)/ /Beck, K.F. . J. Exp. Biol., 202, 645-53 (1999); McDonald, L.J. Murad, F. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 211, 1-6 (1996)/ ( , , ). , , /Taraza, . . Rom. J. Intern. Med., 35, 89-98 (1997)/, , ( ) /Brain Pathology, 9, 119-131 (1999)/. ROS , , ( ) ). , , . . NAD+-ADP(PARP). PARP , ( NAD+-ADP. . Mol. Cell. Biochem., 138, 33-37 (1994)/ . PARP /Mennisier de Murcia, J. . J. Mol. Biol., 210, PARP ) , , I ) /Gonzalez, R. II, 500 229-233 (1989)/. . , ( ) , , , , . . /Szabo, . . PARP . Trends Pharmacol. Sci., 19, 287-98 (1998)/, PARP, , , , , , . PARP in vitro NAD+-ADPBiochem., 227, 1-13 (1995). 100 (3 ) +, 10 , Shah. G.M., Anal. PARP 130 , 8,0, 10 MgC , 10% . 10 (10 , 10000 g). , 1 PARP 0,5 , : , 1,5 (DTT), 100 8% 8% . 1. (32 ) 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 31 33 4,0±2 5,2±3 2,4±2 8,2±3 17,7 8±4 7±3 10±5 13±5 17±4 18±6 8±4 12±5 13±4 19±7 18±6 15±5 34,1 180±40 6±3 7±4 , . 1, . PARP (I0,5) < 10 , PARP, 19, PARP, 10-34 0,5 . I . . . , , , . , . , , , ( ). . . SPRD ( (NembutalR: 60 : 300-350 ). ) ( Experimetria, , . Kutesz) , II. (BPR-01, Experimetria, ) . , ), (HG-M, . . (LAD) 4-0) 5 . LAD . , . 102. 2 , , 1 1 3 4 4 2 2 5 7 8 11 1 5 5 1 5 1 5 5 5 5 5 % 7:10 6:13 4:10 1:06 9:11 5:12 9:09 6:12 5:12 3:08 2:10 70 46 40 16,7 81,8 41,67 100 50 42 37,5 20 7 14 32 18 5 5 5 3:07 5:07 4:06 8:52 43 71,43 67 15,38 : 2, I . , , , , ). 8, 100% 2, 1, 4, 32 18 , , I 15% ( 9 52 , . , 9, . , , , . I (R ng, G.H. Acad. Sc, 841, 225-35 (1998)/. , , ., Semin. Nephrol, 19. 25-33 (1999); Theofilopoulos, A.N. Ann. N.Y. , , /Szabo, . ., . Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3867-3872 (1998)/. , , : (IDDM); : : : . , ; , , , , ; : : ; ; , : : , , ; ; : , , . I, (SZ), , , . , , IDDM). , (N ). PARP 180 (1995)/. (SZ) I ROS N , /2 , -2-(3 , /Yamamoto, H. N , , . J. Biol. Chem., 270, 176)-D/ I . Nature, 294, 284-286 (1981)/. PARP, /Heller, . -3 . , I, CD-1 10 . 160 . . (Sigma), , . , 3. 3 SZ (SZ + *= SZ = 2 ). 160 200 , . SZ SZ + I PARP. 17-19 (Charles R ver, 2) ( )+ 4,78 ±2,13 13,03* ±2,09 8,16 ±0,65 " 2" 8 3 , " 2" . , , I . I , , , , , ROS, , PARP , . PARP , , 98-108, 1999, Eliasson , (Love , , . Neuropathol. Appl. Neurobiol., 25, . Nat. Med., 10, 1089-1095, 1997). (ALS) . ALS , [Rowland, L.P. Neurodegenerative diseases, , ALS . 20% -1 (SOD-1) [Deng, R.H. . Science, 261:1047, (1993)]. SOD-1, , , . . in vitro , SOD-1 . SOD-1 ALS. SOD-1 (G93A, V148G) , ALS [Gumey, M.E. J. Neurol. Sci. 152: Suppi 1:867-73(1997)]. (1994)]. Cu/Zn . , .507-521, 10-15% , , , SOD-1 (G93A). I Jackson Laboratory, , 4 . 3 ( , 120 . , rotarod ), . I ALS . , . . . . , I ALS. (PD) (PD) , , , , . , . 1, [Dexter, . , . -1(PARP) . " , 96: 5774-5779 (1999)]. -4-1,2,3,6( ) . , . Ann. Neurol. 35:38-44 (1994)]. . , I [Shapira, A. Adv. Neurol. 69: 161-165 (1996). -4( ). I , . , , . NAD+ DP, " NAD+ DP[Mandir, . . . Natl. Acad. Sci. USA , PARP . : C57BI Charles R ver, . : , 20 , 2 4 20 . , 30 " "( ). . 9 , . -80° . (14000 g, 10 ., 4° ), 20 (ESA, Bedford), ) [poly(ADP-ribose)polymer] . ), ( 50 0,1 . . ( 2 (14000 g, 5 (Bradford) /DTT) . . .). . ). . (80%) (20-40%) , I , . , . (20-70%). . , , I . I , . , , , ( , , , , , . , , , , , , , , , ; , , , , ), , , , . . . , , . , (cPt), ( ). , . , . , , ( ). , . , , , . , ( ) . I , , , , . ( 1 2 , , ( 10 ) ). , cPt, (Miyoshi). cPt ( , 37° ). ) 5 10 . , 50 . ) NCV = V / [ VINCV 10 ( , supramaximal ) , . 10 : ], , , , , , 1 . 2 . , 10 , . , , . 3 . , 5 , , 10 1 . 2 . . 10 1 , , cPt 1 2 . . I, , 1 cPt. , , . , 2 , cPt, I , , , , cPt 2 2 , , 5cPt. 10, , 2 cPt, , , , cPt. 10 , , cPt , . , cPt, , I, ( 5 10 ) . . I , . ( ) CPTI . : 1) 2) , CPTI [ . McGarry, J.D., Woeltje, K.F., Kuwajima, M. Foster, D. (1989) Diabetes, 5, 271-284. McGarry, J.D. Foster, D. (1980) Ann. Rev. Biochem. 49, 395-420]. CPTI ( ) : FFA-Co + LFFA+ . , ; . , , , , (Busselen, P., Sercu, D. Verdonck, F. (1988) J. Mol. Cell. Cardiol. 20, 905-916. Ford, DA., Han, X., Homer, CC. Gross, R.W. (1996) Biochemistry, 35, 7903-7909. Reeves, KA., Dewar, GH., Rad-Nikham, M., Woodward, B. (1995). Pharm. Pharmacol. 48, 245-248). , , ( , ) (Lopaschuk, GD., Spafford, MA., Davies NJ. Wall SR. (1990) Circ. Res., 66, 546-553. Kennedy, JA., Unger, SA. Horowitz, JD. (1996) Biochem. Pharmacol. 52, 273-280). , , CPTI , . (Lopaschuk, GD., Wall, SR., Oiley, PM. Davies, NJ. (1988) Circ. Res. 63, 1036-1043. Carregal, M., Varela, A., Dalamon, V., Sacks, S. Savino, EA. (1995) Arch. Phys. Biochem. 103, 45-49. Lopaschuk, GD., Spafford, M. (1989) Circ. Res. 65, 378-387. Pauly, DF., Kirk, KA. McMillin, JB. (1991) Circ. Res. 68, 1085-1094). CPTI 4 CPTI % 100 60,1 ±-2,1 68,8 ± - 3,2 1 2 , , , . , , . , bHLH , , . , HIF-1/ARNT , , . , , [Wang. G.L. , 11 PNAS 92:5510 (1995)], VEGF ( M.A. Schneider, T.J., J. Biol. Chem., 269: 4355 (1994)], ) [Rolfs, . , J. Biol. Chem., 272: 200055 (1977)], (HSP) ), [Goldberg, GARDH, LDH ( Glut-1. . HSP , , [Cardiovascular Res., 578, (1993); Neurosci. Lett., 163: 135-137 (1993)]. , , , , , , . HSP-70 HSP-70 , , . , , . . , . HSP-70, , HSP-70, . HJSP-70, . HSP-70 . , , HSP-70, . HSP-70 ( 600 5' . ) , Photymus pyralis. , , HSP-70. HSP , , , . L929. . HSP-70 , L929, , (DMEM), (FCS). 104 5% 24. Costar . ( . (3-4 37° 2 1 30 14000 . 20 ./ 25 4° . 5 , . 5125 7,8 3 4 10 CDTA ( - 1,210 DTT 50% 5% -100 5. -N,N,N’,N’ 7,8 3)4Mg(OH)2 5H2 4 5 1 3 4 5 6 13 10 PBS 40 , (Mg MgS DTT ) . ), PBS. 20 1,07 2,67 0,10 270 47 530 1 (PBS) 10-2 30 25 pBR, HSP-70 100 107 207 250 199 302 156 ) , 37° , 12 15 115 , I , HepG2 (1% . 10 , I , 2) , I HSP-70 . VEGF, GAPDH LDH, , , HepG2. I , . , I, , . , , . , , : , , , , , , , , , , . , ( , ). (LDH) HepG2 37° . 105 HepG2, 10% FCS, DMEM, 24 , 5% 2, Costar 1 30 , . (1% 2, 5% ) 2 , . PBS. (0,05 ), 24 . , , 0,05% , 200000 g) LDH. (2 NADH -100, 3, LDH . LDH , , , 6. 6 LDH, % 100 118 118 141 116 124 120 118 112 2 4 7 8 11 16 17 26 , . . . . . . . , , , . . , . , ( ) . . . . , , . . . , , . , . , . 13 . , . . 3-dTTP 20 . . (d ) (d )12-18 : 1020 dTTP Ci 3-dTTP : 15 10500 80 300 100 : ( 8,3) MgCl2 DTT 40 Whatman DE81 , 96 % ( .) (OptiPhase, HiSafe, Wallac), . 37° . 15 5% . Packard Tri-Carb 2200 . , . . 0,2-2 . 7. : . , 3, 4 5 , , , . , , , . 7 , ,% 0,2 2 0,2 0,8 0,2 0,5 1,0 0,5 1,0 2 1,0 2,0 1 3 5 21 26 84 93 6 29 44 7 45 70 52 57 , PARP PARP . PARP , , . , , PARP. 1, PARP. , , , PARP, , . . , , I , . 0,1 5 30 . % , 95 %, 1 , 50 . %, 14 PARP, . , . , , , , , , , , . .; , , .; , , .; , , , , , , . , , , .; , , , , , .; .; , , , , , , , , . , , , , . , , , Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., , , 0,1 1000 I , 1 . . , , (1990). , , . I , , ngt n's Pharmaceutical Sciences. R . , , I, , , I , Y R3 R4 , -NR4R5, , 1-5 3-7 R5 , R4 R5 , 5 , 6, , C1-2 , C1-2 R1 , 14-20 C1-2 , , , , C1-2 , , 1-4 1-3 , ( 1-4 56 , , R1 , , , , ) 1-4 , R2 , , YR3 R4 R5 R4 R5 , , , C1-30 , 3-22 -NR4R5, 3-7 , , 5 , C1-5 , C1-5 , 6, , C1-2 , , C1-2 , C1-2 1-3 , , 1-4 , , R2 R1 , , , ( 56 , 1-4 1-4 , I, , R1 , C1-20C1-2 , R1 , , R2 , 5-7 . , , R1 I , , 1-3 , , R1 5 , , 6 , , R2 , , YR3 R4 R5 , -NR4R5, , , , C1-5 , C1-5 , 15 R4 R5 5 6 . I, , , R1 R2 I , 1-3 , , , YR3 , -, . , , , , , , , , , , I . , I , PARP, , , , , , . . 1 -(33,24 (0,02 ) 2,5 4,35 (0,022 ) 1 12,0 -3 8 48 . 2 , . 3,5 5 70 10 . . . 10% , , , , . , , , 40° . 1,7 -(3. : 185° . 1 (CDC 3, 200 ) d = 1,4 (2 , m, 4- 2), 1,6 (4 , m, 3- 5- 2), 1,93 (2 , OH2), 1,42 (4 , m, 2- 6- 2), 2,42 (2 , t, CH2-N), 4,1 (2 , t, -O-CH2-), 4,62 (2 , br, NH2), 6,5 (1 , 2 Ar-CH=CH), 6,8 (1H, d, Ar-CH=CH), 7,28-7,42 (5H, m, ArH). 1-3. , (Chem. Reviews, 62, 155 (1962)). 2 -(3)-3.44,44 (0,02 ) 3,44,35 (0,022 ) 1-32,62 -(3)-3,4, 1. : 170-172° . 1 (DMSO-d6) d = 1,3-2,0 (6H, m, 3,4,5-CH2), 2,12 (2H, m, -CH2-CH2), 2,9 (2H, m, – 2), 3,79 ( , s, , s, 2), 3,17 (2H, m, -CH2-N), 3,4 (2H, m, 3), 3,80 ( 3), 4,1 (2H, t, 2-), 6,45 (1 , d, Ar-CH=C -), 7,0 (1H, d, Ar-5H), 7,07 (1H, d, Ar-4H), 7,15 (1H, d, Ar-2H), 7,8 (1H, d, Ar-CH=CH-). 3,4, , 3,4. 3,43,4, (J. Am. Chem.Soc.65, 22 (1943)). 3 -(3)-3-(33,26 (0,02 ) 3-(34,35 (0,022 ) 1-32,03 -(3)-3-(3, 1. : 125-127° . 1 (CDC 3) d = 1,4 (2H, m, 4-CH2), 1,6 (4H, m, 3- 5- 2), 1,95 (2H, m, -CH2-CH2), 2,42 (4H, m, 2 6- 2), 2,42 (2H, t, =N-CH2-), 4,10 (2H, t, -CH2-CH2-), 4,7 (2H, s, NH2), 6,52 (1H, d, Ar-CH=CH-), 6,8 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,28 (1H, m, Ar-5H), 7,78 (1H, m, Ar-4H), 8,5 (1H, dd, Ar-6H), 8,62 (1H, d, Ar2H). 3-(33-(3). 3-(3, (J. Am. Chem. Soc. 65, 22 (1943)). 4 -(3-2 16 3,56 (0,022 ) 10° , 5,6 (0,026 4 . . 2 10 70 , 40° . . -2 10% , . , 2,4 4 -3 148 . , . 3,7 ) 5 2,5 , , , -(3-2. : 160-162° . 1 (DMSO-d6) d = 1,4-1,9 (6 , br, –CH2), 3,0 (2H, br, – 2), 3,16 (1 , dd, ), 3,24 (1H, d, ), 3,4 (2H, br, – 2), 3,84 (1 , dd, ), 4,16 (1 , dd, ), 4,5 (1 , br, ), 6,2 (1 , br, ), 7,1 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,48 (3H, m, Ar-H), 7,72 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,76 (2H, m, Ar ). 5 -(3-2)-3-(3) ) 3,58 (0,022 ) 3-(35,6 (0,026 ) 1-3-23,1 -(3-2)3-(3, 4. : 165-167° . 1 (DMSO-d6) d = 1,4-2,0 (6 , m, – 2), 2,9-3,6 (6 , m, 2 -CH2), 3,95 2 (2 , m, ), 6,9 (1 ,d, -), 7,60 (1 , d, -), 8,02 (1 , dd, Ar ), 2), 4,36 (1 , m, 8,67 (1 , dt, Ar ), 8,82 (1 , d, Ar ), 9,02 (1 , d, Ar ). ) 3 1,88 (0,02 ) 1,74 (0,02 ) , 20° . 2 , 15 2,8 (0,017 ) 3-(3( 1,25 4 ) 40° . 40° . (Kieselgel 5:1). 0,9 , 5 2. 0,88 -(3-2)-3-(3, , 5 . : 165-167° . 6 -(3-t-2, 4 , 3,56 (0,022 ) 5,25 (0,026 ) 1-x -3-t-20,76 -(3-t-2. 1 (CDCI3 + DMSO) d=1,1 (9 , s, t3), 2,71 (2 , d, -CH2-NH-t-Bu), 3,98 (1H, dd, O-CH2-), 4,08 (1H, dd, 2), 4,10 (1H, m, CH-OH), 6,9 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,15 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,2-7,6 (5H, m, Ar ), 10,7 (1H, br, HC ). 7 -(3-23,56 (0,022 ) 5,62 (0,026 ) 1-3-23,24 -(3-2, 4. : 176-180 . 1 (DMSO d6) d = 3,15-3,20 (3 , m, , m, 2), 3,37-3,43 ( 2), 3,82-4,02 (6 , m, 2), 4,40-4,46 (1H, m, -CH-OH), 6,60 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,67 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,40-7,47 ( , m, Ar ), 7,53-7,57 (2 , m, Ar-H). 8 -(3-1-2)-3.44,88 (0,022 ) 3,45,25 (0,026 ) 1-3-t-21,5 -(3- t-2)-3,4, 4. : 204-205° . 1 (CDC 3 + 3 D) d = 1,45 (9 , s, 3), 3,12-3,26 (2 , m, C 2-NH), 3,90 (3H, s, 3), 3,95 (3H, s, 3), 4,24-4,30 (2 , m, 2), 6,9 (1 , d, Ar-CH=CH-), 6,9 (1H, s, Ar ), 7,24-7,28 (2 , m, Ar-H), 7,6 (1H, d, ArCH=CH-). 9 -(3-2)-3.44,88 (0,022 ) 3,45,62 (0,026 ) 1-22,1 -(3-2)-3,4, 4. : 139-142 . 1 (DMSO) d = 3,2-3,35 (4 , m, 2CH2), 3,65-4,15 (9 , m, 4 2, ), 3,76 (3H, s, 3), 3,80 (3H, s, 3), 6,3 (1H, d, Ar-CH=CH-), 6,95-7,10 (3H, m, Ar ), 7,12 (1H, d, Ar-CH=CH-). 10 17 -3 3,58 (0,022 -2 -(3) -23-(31,85 )-3-(35,62 (0,026 ) -(3-2 1)-3 (3 , 4. : 114-117° . 1 (DMSO-CDC 3) d - 3,17-3,25 (4H, m, 2CH2), 3,92-4,08 (8 , m, 4CH2), 4,40-4,50 (1H, m, CH-OH), 6,82 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,58 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,90 (1H, dd, 5-Ar ), 8,51-8,55 (1H, m, 4-Ar ), 8,78 (1H, dd, 6-Ar ), 8,97 (1H, d, 2-Ar ). 11 -[3-(1.2.3.4-2)-2] 3,56 (0,022 ) 6,81 (0,026 ) 1-3-(1,2,3,4-2)-21,77 -(3-(1,2,3,4-2)-2, 4. : 204-206° . 1 (CDC 3+MeOD) d = 3,4-3,6 (4H, m, 2CH2), 4,2-4,7 (7 , m, 3CH2, CH-OH), 6,62 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,82 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,19 (1H, s, -Ar ), 7,25 (1H, s, -Ar ), 7,29-7,32 (2H, m, Ar ), 7,4-7,65 (5 , m, 5). 12 -[3-(1.2.3.4-2)-2]-3.44,88 (0,022 -3-(1,2,3,4-2-2)-2 ) 3,46,81 (0,026 ) 1)-23,62 -[3-(1,2,3,4]-3,4, 4. : 193-195 . 1 (CDC 3+MeOD) d = 3,4-3,6 (4H, m, 2CH2), 3,9 (6H, s, 23), 4,2-4,3 (7 , m, 3CH2, CH-OH), 6,48 (1 , d, Ar-CH=CH-), 6,94 (1H, d, 5-Ar ), 7,18 (1H, d, 6-Ar ), 7,74 (1H, d, Ar-CH=CH), 7,15-7,35 (4H, m, ArH). 13 O-(3-(1.2.3.4-2)-2)-3-(33,58 (0,022 -3-(1,2,3,4-2-2)-2 ) 3-(36,81 (0,026 ) 1)-21,5 -[3-(1,2,3,4]-3-(3, 4. : 163-165 . 1 (DMSO d6) d = 3,0-5,0 (6H, m, 3C 2), 4,04 (1H, dd, CH2-N=), 4,07 (1H, dd, CH2-N=), 4,40 (2H, dd, - -CH2), 4,72 (1H, m, CH-OH), 7,6 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,98 (1H, d, Ar-C =CH-), 7,1-7,9 (4H, m, Ar ), 8,70-9,60 (4H, m, Ar ). 14 -(3-1-2)-3-(33,58 (0,022 ) 3-(35,25 (0,026 ) 1-3-t-22,17 -(3-t-2)-3-(3, 4. : 164-166° . 1 ( ) d = 1,44 (9H, s, 3 3), 3,05 (1 , dd, -HN-CH2-), 3,23 (1H, dd, -NH-CH2-), 4,23 (1H, dd, 3 2), 4,26 (1H, dd, OCH2), 4,42 (1H, m, -CH-OH), 7,18 (1H, d, Ar-CH=CH-), 8,04 (1H, d, Ar-CH=CH-), 8,13 (1H, t, Ar-6H), 8,82 (1H, d, Ar-5H), 8,98 (1H, d, Ar-4H), 9,33 (1H, s, Ar-2H). 15 -(3-23,56 (0,022 ) 5,2 (0,026 ) 1-3-20,80 -(3-2, 4. : 171-175 . 1 (CDCl3+DMSO) d = 2,05 (4 , m, -3,4- 2), 3,15-3,6 (4 , m, -2,5- 2), 3,7 (2 , m, -CH2-N=), 4,11 (2H, m, 2-), 4,46 (1H, m, CH-OH), 6,67 (1H, d, Ar-CH=CH-), 8,04 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,47,6 (5H, m, Ar ). 16 -(3-2)-3.44,88 (0,022 ) 3,45,2 (0,026 ) 1-3-23,89 -(3-2)3,4, 4. : 186-188° . 1 (DMSO) d = 1,95 (4 , m, -3,4- 2), 3,0-3,25 (4 , m, -2,5-CH2), 3,40-3,90 (4 , m, OCH2- N- 2), 3,8 (6H, s, 23), 4,3 (1 , m, CH-OH), 6,65 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,70 (1 , d, Ar-CH-CH-), 7,07,17 (3H, m, Ar ). 17 -(3-2)-3-(3) 18 3,58 (0,022 1-3)-3 -(3 ) -2 3-(32,65 , 5,2 (0,026 -(3 ) -2 4. : 125-127 . 1 (DMSO+ CDCI3) d = 2,07 (4 , m, -3- 4- 2), 3,1-3,25 (4 , m, -2- 5- 2), 3,704,20 (4 , m, 2, N-CH2), 4,4 (1 , m, CH-OH), 7,06 (1 , d, Ar-CH=CH-), 8,0 (1 , d, Ar-CH=CH-), 8,05 (1 , t, Ar5H), 8,68 (1 , d, Ar-4H), 8,88 (1 , d, Ar-6H), 9,07 (1 , s, Ar-2H). 18 -(3-2)-3,410,5 (0,047 ) 3,45,4 -(3 -2)-3,4, 5 ), . , . : 190° . 1 (CDCl3+DMSO-d6) d = 1,7-2,1 (6H, m, -3,4,5- 2), 3,0-3,7 (6 , m, -CH2-N(CH2)2), 3,9 (6H, s, -CH=), 6,58 (1H, d, Ar-CH-CH-), 6,87 (1H, m, Ar ), 7,12 (1H, m, Ar ), 3), 4,1 (2H, d, 2-), 4,56 (1 , m, 7,16 (1H, m, Ar ), 7,85 (1H, d, Ar-CH=CH-), 8,9 (2H, br, NH2), 10,2 (1H, br, N+ ). 19 -(3-2), 4, , 3,39 (0,022 ) 5,6 (0,026 ) 1-3-2. (Kieselgel, 9:1). 1,6 -(3-2). 1 (CDCI3) d = 1,45-1,72 (12 , m, 5 2 2), 2,0-2,06 (2H, m, N-CH2), 2,52,6 (4 , m, 2), 2,65-2,75 (4 , m, 2), 4,10-4,17 (2H, m, OCH2), 4,6 (1H, m, CH-OH), 7,2 (1H, m, =CH-). , , [Chem. Reviews. 62, 155 (1962)]. , [J. Am. Chem. Soc. 65, 22 (1943)]. 20 N-(3-2)-33,78 (0,01 ) -(3-2) ( 7) 4 5° , 5 0° . 1,5 1,38 (0,02 ) 6 . 4 , 11 10% . 2 50 , . 1,13 N-(3-2)-3. 1 ( 3) d = 2,45 (4 , m, 2), 2,65 (2 , m, =N-CH2), 3,73 (4H, m, 2), 4,09 (1 , m, CH-OH), 4,28 (2 , m, 2), 6,85 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,30 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,32-7,50 (5H, m, Ar ). 21 N-(3-(1,2,3,4-2)-2)-3, 20, 4,24 (0,01 ) -(3-(1,2,3,42)-2( 11) 0,78 N-(3-(1,2,3,42)-2)-3. 1 (CDC 3) d = 2,68 (2 , m, -CH2), 2,84 (2 , m, =N-CH2), 3,80 2), 2,90 (2 , m, (2 , m, 2). 4,21 (1 , m, CH-OH), 4,30 (2 , m, 2), 6,85 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,35 (1 , d, ArCH=CH-), 7,15-7,50 (9H, m, Ar ). 22 N-(3-(1,2,3,4-2)-2)-3-(3,4), 19, 1,84 (0,01 ) -(3-(1,2,3,42)-2)-3,4( 12) 1,2 N-(3(1,2,3,4-2)-2)-3-(3,4). 1 ( l3) d = 2,65 (2 , m, 2), 2,90 (2 , m, 2), 2,92 (2 , m, =N-CH2), 3,90 (2 , m, 2), 3,91 (3H, s, 3), 3,97 (3 , s, 3), 4,21 (1 , m, CH-OH), 4,30 (2 , m, 2), 6,74 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,2 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,0-7,3 (7H, m, Ar ). 23 N-(3-t-2)-3-(3.4), 19, 4,24 (0,01 ) -(3-t-2)-3,4( 8) 0,3 N-(3-t-2)-3-(3,4). 1 (DMSO+CDC 3) d = 1,35 (9 , s, 3 3), 3,1 (2 , m, N-CH2-), 3,80 (3 , s, 3), 3,85 (3 , s, 3), 4,05 (1H, m, CH-OH), 4,3 (2 , m, OCH2), 6,92 (1H, d, Ar-CH-CH-), 7,60 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,0-7,3 ( , m, Ar ). 24 19 N-(3 -2)-3-(3,4), 19, 4,02 (0,01 ) -(3-2)-3,4( 9) 1,08 N-(3-2)-3-(3,4). 1 (CDCI3) d = 2,45 (4H, m, 2), 2,68 (2 , m, =N-CH2-), 3,72 (4H, m, 2), 3,90 (6 , s, 3), 4,1 (1H, m, CH-OH), 4,25 (2 , m, OCH2), 6,70 (1 , d, Ar-CH=CH-), 6,85 (1H, d, Ar ), 7,0-7,08 (2 , m, Ar ), 7,22 (1H, d, Ar-CH=CH-). 25 N-(3-2)-3-(3,4), 19, 1,22 (0,01 ) -(3-2)-3,4( 16) 1,18 N-(3-2)-3-(3,4). 1 (CDCl3) d = 1,75 (4H, m, -CH2), 2,75 (2 , m, =N-CH2), 2), 2,42-2,55 (4H, m, 3,92 (6 , s, -), 3), 4,08 (1H, m, CH-OH), 4,25 (2 , m, -OCH2), 6,74 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,20 (1H, d, 6,9-7,1 ( , m, Ar ). 26 N-(3-2)-3, 19, 3,62 (0,01 ) -(3-2)( 15) 1,03 N-(3-2)-3. 1 (DMSO) d = 1,85 (4H, m, ), 2), 2,75-3,60 (6 , m, N2), 4,0-4,2 (3 , m, OCH2, 7,0 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,63 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,2-7,7 (5H, m, Ar ). 27 N-(3-2)-3-(3), 19, 3,27 (0,01 ) -(3-2)-3-(3)( 17) 1,98 N-(3-2)-3-(3). 1 (CDCI3) d = 1,79 (4 , m, 2), 2,40-2,70 (6 , m, =N-CH2, 2), 4,06 (1 , m, CH-OH), 4,27 (2H, m, 2), 6,92 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,3 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,25 (1 , m, Ar ), 7,80 (1 , d, Ar ), 8,50 (1 , m, Ar ), 8,70 (1 , s, Ar ). 28 -( )-41,80 (0,01 ) 42,18 (0,011 ) 1-31,66 -(3)-4, , 1. : 192-194° . 1 (CDC 3+ DMSO-d6) d = 1,5-2,1 (6 , m, -3,4,5- 2), 2,4 (2H, m, O-CH2-CH2-), 2,9-3,6 (4 , m, 2), 3,4 (2H, t, -CH2-N=), 4,2 (2H, t, 2-), 6,65 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,12 (2H, m, Ar-H), 7,58 (2H, m, Ar-H), 7,9 (1 , d, Ar-CH=CH-). 29 N-(3)-3, 20, 3,60 (0,01 ) -(3)( 1) 1,43 N-(3)-3. 1 (CDCI3) d = 1,4 (2H, m, 4- 2), 1,6 (4 , m, 3- 5- 2), 1,95 (2H, m, -CH2-CH2), 2,4 (6H, m, CH2-N(CH2)2), 4,3 (2H, t, CH2-),6,85 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,25 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,3 (3H, m, Ar ), 7,45 (2H, m, Ar ). 30 N-(3-2)-3, 20, 3,76 (0,01 ) -(3-2)( 4) 1,28 N-(3 -2)-3 . : 91-92° . 1 (CDC 3) d = 1,4 (2H, m, 4- 2), 1,55 (4 , m, 3- 52), 2,4 (4 , m, 2,6- 2), 2,6 (2H, m, CH2-N), 4,1 (1H, m, CH-OH), 4,25 (2H, m, 2), 6,85 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,25 (1H, d, ArCH=CH-), 7,35 (3H, m, Ar ), 7,45 (2H, m, Ar ). 31 N-(3-t-2)-3-(3), 20, 3,65 (0,01 ) -(3-t-2)-3-(3( 14) 1,40 N-(3-t-2)-3-(3). . : 114-116° . 1 (CDC 3+ DMSO-d6) d = 1,35 (9H, s, ), 3,35 (2 , m, 2-NH), 4,17 (1H, m, CH-OH), 4,27 (2 , m, O-CH2), 6,10 (2 , s, -CH ), 7,10 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,35 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,40 (1H, m, Ar-6H), 8,08 (1H, m, Ar-5H), 8,55 (1H, m, Ar-4H), 8,80 (1H, s, Ar-2H). 32 N-(3)-3-(3) 20 , )-3-(3) 20, ( 3,61 (0,01 ) 3) -(31,65 N-(3 )-3-(3 . . : 91-92° . 1 (CDC 3) d = 1,8 (6 , m, 3,4,52,6- 2), 2,5 (2 , m, 2), 2,2 (4 , m, ), 6,8 (1H, d, -), 2), 3,05 (2 , m, CH2-N=), 4,25 (2 , m, 2-), 6,2 (2 , s, 2 7,25 (1H, d, Ar-CH=CH-), 7,30 (1H, m, Ar-6H), 7,75 (1H, m, Ar-5H), 8,5 (1H, m, Ar-4H), 8,65 (1H, s, Ar-2H). 33 N-(3-2)-3-(3), 20, 3,42 (0,01 ) -(3-2)-3-(3( 10) 1,26 N-(3-2)-3-(3). . : 120-124° . 1 (CDC 3+ DMSO-d6) d = 3,1 (6 , m, 3 2), 3,8 (4 , m, 2CH2), 4,3 (3 , m, CH2, ), 6,15 (2 ,s, ), 7,05 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,25 (1 , d, -), 7,40 (1 , m, -6 ), 8,0 (1 , m, Ar-5H), 8,55 (1 , m, Ar-4H), 8,75 (1 , s, -2 ). 34 -(3-2400 (1,33 ) -(3-2( 4), 5 , 0,4 . 1 , 0,5 ., , , . 0,46 -(3-2. 1 (CDCI3) d = 0,9 (3 , t, -3,4,5- 2), 2,55 (4 , m, 3), 1,3-2,3 (34 , m, 2, 2- 6-CH2-), 4,75 (2 , br, NH2), 5,40 (1 , m, CH- ), 6,46 2), 2,71 (2 , m, -N-CH2-), 4,13 (2 , m, (1 , d, Ar-CH=CH-), 6,82 (1 , d, Ar-CH=CH-), 7,28-7,43 (5H, m, 5Ar ). 35 -(3-2)-3-(3)-21,52 (0,005 ) -(3-2)-3-(3)( 5) 10 10% , 4 2° . 0,95 3 . 1 5° 2 10% , 2 40 . , . 0,8 -(3-2)-3-(3)-2.

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Unsaturated hydroximic acid derivatives having properties of nad+-adp-ribosyltransferase inhibitors

Автори англійською

Literati Nagy Peter, Takacs, Kalman

Назва патенту російською

Ненасыченные производные гидроксимовой кислоты, имеющие свойства ингибиторов nad+-adp-рибозилтрансферазы

Автори російською

Литерати Надь Петер, Такач Кальман

МПК / Мітки

МПК: A61P 43/00, A61P 37/02, C07D 207/06, C07D 265/30, A61K 31/4725, A61K 31/40, C07C 251/58, A61K 31/4453, A61K 31/472, A61K 31/5375, C07C 259/00, C07D 401/12, C07D 213/54, A61P 3/10, A61P 25/00, A61K 31/5377, C07D 211/14, C07D 295/088, A61P 31/12, A61K 31/4427, A61K 31/4406, C07D 217/04, A61P 9/00

Мітки: мають, кислоти, гідроксимової, похідні, nad+-adp-рибозилтрансферази, властивості, ненасичені, інгібіторів

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/20-65635-nenasicheni-pokhidni-gidroksimovo-kisloti-shho-mayut-vlastivosti-ingibitoriv-nad-adp-riboziltransferazi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Ненасичені похідні гідроксимової кислоти, що мають властивості інгібіторів nad+-adp-рибозилтрансферази</a>

Подібні патенти