(-)-1-(4′-аміно-3′-ціанофеніл)-2-ізопропіламіноетанол та його фізіологічно прийнятні солі, що мають бета-міметичну дію та властивість покращувати споживчі якості продуктів тваринництва

Изобретение относится к новому производному аминоэтанола, обладающему ценными фармакологическими свойствами, в частности к (-)-1-(4'-амино-3'-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанолу и его физиологически приемлемым солям, обладающим b-миметическим действием и свойством улучшать потребительские качества продуктов животноводства. Известно, что рацематические и оптически активные соединения общей формулы где R1 - водород, атом галогена или цианогруппа; R2 - фтор, трифторметил, нитрогруппа или цианогруппа; R3 - алкил с 3 - 5 атомами углерода, оксилалкил с 3 - 5 атомами углерода в алкильной части, циклоалкил с 3 - 5 атомами углерода, 1-(3,4-метилендиокси-фенил)-2-пропил или 1-(п-оксифенил)-2пропил, или их физиологически приемлемые соли обладают, в частности, аналгетическими, спазмолитическими в отношении матки и бронхов, а также противоспастическими свойствами, в частности b 2-миметическими и/или b 1-блокирующими свойствами [1]. Согласно примеру 42 1-(4'-амино-3'-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол получают в виде рацемата с точкой плавления от 159 до 161°C. Данных по его биологической активности не приводится. Получение энантиомеров данного соединения не описывается. В результате собственных опытов было выявлено, что биологическая активность 1-(4'-амино-3'цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола в виде рацемата не является полностью удовлетворительной. Задачей изобретения является получение нового аммноэтанола с лучшей активностью по сравнению с вышеприведенным рацематом. Поставленная задача решается (-)-1-(4'-амино-3'-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанолом формулы и его физиологически приемлемыми солями, обладающими b-миметическим действием и свойством улучшать потребительские качества продуктов животноводства. Новое производное аминоэтанола получают за счет того, что рацемический 1-(4'-амино-3'цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол и по меньшей мере два эквивалента оптически активной двухосновной вспомогательной кислоты переводят в раствор с последующей кристаллизацией желаемой диастереомерной соли при температуре 25 - 30°C и переводом получаемого раствора в энантиомерное основание, которое в случае необходимости переводят в физиологически переносимую соль неорганической или органической кислотой, предпочтительно, неорганической кислотой. В качестве кислоты можно использовать, напр., соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту. Пример 1. (-)-1-(4'-Амино-3'-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол. а) 50г (0,23моль) 1-(4'-амино-3'-цианофенил)-2-изолропиламиноэтанола и 82,4г (0,23моль) (+)-0,0'дибензоил-D-винной кислоты при размешивании и при температуре 25 - 28°C растворяют в 500мл метанола, размещенного в трехгорлой колбе емкостью 1л. По истечении 1 - 2мин из прозрачного раствора выкристаллизовывается левовращающийся диастереомерный гидрогентартрат. Продолжают перемешивать в течение примерно 2 часов, затем кристаллизат отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при температуре 50°C. Выход: 44г (66,5% теории), т.пл. 140 - 141°C. б) 42г получаемого на стадии а) гидрогентартрата при размешивании и при температуре кипения растворяют в 550мл метанола в трехгорлой колбе емкостью 1л. Горячий раствор фильтруют до прозрачности в фильтр-прессе емкостью 2л, снабженном фильтром Зайтц-ЭК. Фильтрат в слабом вакууме сгущают до объема примерно 100 - 150мл, и получаемую кристаллическую суспензию перемешивают при температуре 25 - 28°C примерно в течение часа. Кристаллизат отсасывают, промывают небольшим количеством метанола и сушат в сушильном шкафу при температуре 50°C. Выход: 35,7г (85%, в пересчете на используемый гидрогентартрат), точка плавления: 140 - 141°C. в) (-)-1-(4'-Амино-3'-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол. 35,7г получаемого на стадии б) гидрогентартрата при комнатной температуре медленно добавляют к смеси 50мл концентрированного аммиака в 150мл воды. Размешивают в течение часа, затем кристаллический раствор фильтруют, тщательно промывают деионизированной водой и при комнатной температуре сушат в сушильном шкафу до постоянства веса. Выход: 11,9г (85,6% теории), точка плавления: 146,5°C, a = -4,37°, [a]D20 = -31°, степень чистоты: 99,4%. Пример 2. (-)-1-(4'-Амино-3'-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанол. а) 50г (0,23моль) 1-(4'-амино-3'-цианофенил)-2-изопропиламиноэтанола и 82,4г (0,23моль) (+)-0,0' дибензоил-D-винной кислоты при комнатной температуре растворяют в 500мл метанола. Через некоторое время выкристаллизовывается гидрогентартрат аминоэтанола. Кристаллическую суспензию продолжают перемешивать при комнатной температуре примерно в течение 2ч, затем отсасывают, фильтровальный остаток промывают холодным метанолом и сушат при температуре 50°C до постоянства веса. Выход: 90г (68,8% теории, в пересчете на используемый рацемат), точка плавления основания: 162,8°C. б) 50г получаемого на стадии а) гидрогентартрата суспендируют 500мл метанола и перемешивают при внутренней температуре колбы примерно 28°C в течение одного часа. Затем отсасывают, промывают незначительным количеством метанола и сушат при температуре 50°C до постоянства веса. Выход: 28,0г (56%, в пересчете на смесь рацемата и энантиометров). Полученный таким образом гидрогентартрат выделяют аналогично примеру 1в разбавленным аммиаком. Выход: 9,14г (86% теории), т. пл.: 145°C, a = -4,37°, [a]D20 = -31°, степень чистоты: 98%. Фармакологический опыт. 1. b-Миметическое действие на скелетную мускулатуру. Опыт провели по методу Боумэн и Нотт (Pharmacol. Rev. 21, 27 (1969)). Проверяли действие на напряжение неполно тетанически сокращающуюся камбаловидную мышцу наркотизированных кошек после внутривенной аппликации предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола или соответствующего известного рацемата. Полученные при этом результаты сведены в табл.1. 2. b-Миметическое действие на гладкие мышцы бронха. Оно определялось как бронхолитическое действие по Концетту и Ресслеру (Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, с.71 - 74 (1940)) путем выделения вызванного ацетилхолином бронхоспазма у морской свинки после внутривенной дачи предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола. На основе достигаемого дачей разных количеств исследуемого вещества торможения бронхоспазма путем линейного регрессионного анализа высчитывали ЭД50 в качестве дозы, приводящей к 50% - ному торможению бронхоспазма. Эта доза составляла 0,27mг/кг. 3. b-Миметическое действие на жировые клетки. Оно определялось путем выявления липотического действия на ненаркотизированных кроликах после внутривенной подачи предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола. На основе достигаемого дачей разных количеств исследуемого вещества изменения содержания свободных жирных кислот в крови кроликов (определяемого по методу Данкомб, в: Biochem. J. 88, с.7, 1963) путем линейного регрессионного анализа высчитывали ЭД150 в качестве дозы, приводящей к 50% - ному увеличению содержания жирных кислот в крови. Доза составляла 0,098mг/кг. 4. Острая токсичность. Опыт провели на мышах-самках и -самцах весом 20 - 25г после внутривенной дачи предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола. На основе процента мышей, умерших в течение 14 дней после дачи соответствующего вещества, по анализу Пробит высчитывали ЛД50. Эта доза составляла 74,8мг/кг. 5. Увеличивающее продуктивность действие. Это действие предлагаемого левовращающегося производного аминоэтанола определяли в группах по 10 восьмимесячных ягнят, которые в течение 6 недель кормили кормом состава (в пересчете на кг сухого вещества): 145г сырого белка, 70г сырой клетчатки, 17г масла и 50г сырого пепла, которому добавляли 2мг на кг исследуемого вещества. Одновременно обеспечивали избыток корма по меньшей мере 10% за весь период опыта. Затем ягнят убивали и определяли приведенные в табл.2 параметры. Фармакологические опыты показывают, что предлагаемое соединение и его физиологически приемлемые соли пригодны для лечения ожирения, обструктивного изменения легкого, бронхиальной астмы, спастических бронхитидов, воспаления или предотвращения преждевременной родовой деятельности. При этом отдельная доза при взрослых составляет от 0,01 до 50mг, предпочтительно от 0,01 до 10mг, по 2 - 4 раза в день. Кроме того, предлагаемое соединение или его физиологически приемлемые соли в случае необходимости можно вырабатывать вместе с другими активными веществами в обычные препараты, такие как, например, порошки, таблетки, драже, капсулы, суппозитории или суспензии. Как видно из табл.2 предлагаемое соединение можно использовать для сокращения нежелательных жировых отложений при откорме животных, то есть для улучшения качества мяса откармливаемых животных, как свиней, крупного рогатого скота, овец и птицы. При животных предлагаемое соединение можно апплицировать орально или также неорально, например, в качестве добавки к корму или путем инъекции или также путем имплантата. При этом ежедневная доза составляет от 0,01 до 100mг/кг, предпочтительно от 0,01 до 10mг веса тела. Кроме того, предлагаемое соединение и его соли можно использовать для повышения производительности животных, то есть для содействия и ускорения роста, повышения производительности молока и шерсти, а также для повышения привеса на единицу корма, качества тела убитых животных и для изменения соотношения мяса и жира в пользу мяса. Количество активного вещества, которое дают животным для достижения желательного эффекта, ежедневно составляет предпочтительно около 0,01 до 50mг/кг, в частности от 0,01 до 25mг/кг веса тела. Оптимальное количество активного вещества, а также срок дачи предпочтительно зависит от вида животного, возраста, пола, состояния здоровья и вида кормления животных и это может быстро определить каждый специалист. Активное вещество дают животным обычными методами. Вид дачи предпочтительно зависит от вида животного, поведения и состояния здоровья животных. Активное вещество дают орально или парентерально в виде пригодных препаратов или в чистом виде. В качестве оральных препаратов можно назвать порошки, грануляты, драже, пилюли, а также корм, предназначенные для смешивания с кормом препараты, препараты для подачи вместе с питьевой водой. Оральные препараты содержат активное вещество в концентрации от 0,01ч/миллиард до 100%, предпочтительно от 0,01ч/миллиард до 10%. В качестве парентеральных препаратов можно назвать инъекции в виде растворов, эмульсий и суспензий, а также имплантаты. Активное вещество может содержаться в препаратах и в смеси с другими активными веществами, минеральными солями, микроэлементами, витаминами, красителями, жирами или вкусовыми веществами. Концентрация активного вещества а готовом корме обычно составляет около 0,01ч/миллиард до 50%, предпочтительно 0,1ч/миллиард до 10ч/миллиард. Активное вещество можно добавлять к корму в виде смеси или кормовой концентрации.