Рацемічні або оптично активні пергідро-1н-піридо[1,2-а]піразини, що проявляють нейролептичну активність, проміжні сполуки, спосіб одержання рацемічних або оптично активних пергідро-1н-піридо[1,2-а]піразинів

Номер патенту: 26685

Опубліковано: 12.11.1999

Автори: Брайт Джін Майкл, Дісей Кішор Амратлаль, Сігер Томас Френсіс

Є ще 70 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Рацемические или оптически активные пергидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразины общей формулы (I):

где L и X взяты отдельно, X - H и L - R(CH2)mCO,

или L и X, взятые вместе, являются:

где R - C3-C7-циклоалкил, фенил или норборнил; R1, R2 и R3 каждый независимо - водород или CH3;

Y - O или S;

Y1 - CH2 или S;

Y2 и Y3 - водород или Y2 и Y3, взятые вместе, - (CH2)q;

Z - H или Cl;

m = 0, 1, 2 или 3;

n = 1, 2 или 3;

p = 1 или 2;

q = 3, 4 или 5;

- - - обозначает, связь или отсутствие связи,

проявляющие нейролептическую активность.

2. Соединения по п.1, в которых группа:

присоединена в 7-положении пиридопиразиновой кольцевой системы.

3. Соединения по п.2, в которых Y - O и Z - H.

4. Соединения по п.3, в которых X - H.

5. Соединения по п.4, в которых углерод в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в транс-положении по отношению к 9a-водороду.

6. Соединения по п.5, в которых R - C3-C7-циклоалкил или фенил; m = 0 или 1.

7. Соединения по п.5, в которых n = 2 и R - циклопентил, циклогексил или циклогептил.

8. Соединения по п.4, в которых водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в цис-положении по отношению к 9a-водороду.

9. Соединений по п.8, в которых m = 0 или 1; n = 2; R - C3-C6-циклоалкил или фенил.

10. Соединения по п.9, в котором m = 0; n = 2; R - циклопентил.

11. Соединения по п.9, в которых m = 0; n = 2; R - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил.

12. Соединения по п.3, в которых L и X, взятые вместе, представляют собой группу:

13. Соединения по п.12, в которых водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в трансположении по отношению к 9a-водороду.

14. Соединения по п.13, в которых n = 1 или 2; p = 1; Y1 - CH2; Y2 и Y3, взятые вместе, - (CH2)q.

15. Соединение по п.14, в котором n = 1; q = 4.

16. Соединения по п.14, в которых n = 2; q = 3 или 4.

17. Соединения по п.12, в которых водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в цис-положении по отношению к 9a-водороду.

18. Соединения по п.17, в которых n и p равны 2.

19. Соединения по п.3, в которых L и X, взятые вместе, представляют собой группу:

20. Соединения по п.19, в которых - - - - обозначает отсутствие связи; R1, R2 и R3 каждый - H.

21. Соединения по п.20, в которых водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в транс-положении по отношению к 9a-водороду.

22. Соединения по п.1, в которых группа:

присоединенная в 8-положении пиридопиразиновой кольцевой системы, находится в транс-положении по отношению к 9a-водороду;

Z - H;

Y - O.

23. Соединения по п.22, в которых X - H.

24. Соединения по п.22, в которых L и X, взятые вместе, - представляют собой группу:

25. Соединения по п.24, в которых

n = 2;

p = 1;

Y1 - CH2;

Y2 и Y3, взятые вместе, - (CH2)q.

26. Соединения по любому из пп.1 - 25, являющиеся оптически активными.

27. Соединения по п.26, имеющие 7S, 9aS конфигурацию.

28. Рацемические или оптически активные пергидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразины формулы:

где Z - H или Cl;

Z1 - NH2, HO, OSO2R5, N3 или CN;

R5 - C1-C3-алкил;

n = 1, 2 или 3,

в качестве промежуточных веществ для получения соединений формулы (I).

29. Соединения по п. 28, в которых Z - H.

30. Соединения по п.29, в которых n = 2; заместитель Z1-(CH2)n- находится в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы.

31. Соединения по п.30, в которых Z1 - NH2.

32. Соединения по п.31, в которых Z1-NH2; водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в транс-положении по отношению к 9a-водороду.

33. Соединения по п.32, являющиеся оптически активными.

35. Способ получения рацемических или оптически активных пергидро-1Н-пиридо[1,2-a]пиразинов общей формулы (I):

где L и X взяты отдельно, X - H и L - R(CH2)mCO

или L и X, взятые вместе, являются:

где R - C3-C7-циклоалкил, фенил или норборнил; R1, R2 и R3, каждый независимо, - водород или CH3;

Y - O или S;

Y1 - CH2 или S;

Y2 и Y3 - водород или Y2 и Y3, взятые вместе, - (CH2)q;

Z - H или Cl;

m = 0, 1, 2 или 3;

n = 1, 2 или 3;

p = 1 или 2;

q = 3, 4 или 5;

- - - обозначает связь или отсутствие связи,

отличающийся тем, что соединение общей формулы (II):

где Y, Z и n имеют указанные значения; D - нуклеофильная отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с азотсодержащим гетероциклическим соединением общей формулы (III):

в случае, когда L и X образуют вместе с атомом азота производное пиперидина, или с анионным производным соединения (III) в случае, когда L и X вместе с атомом азота образуют имид или циклический сульфонамид, в среде инертного растворителя.

36. Способ по п.35, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в котором D является метансульфонилоксигруппой.

Текст

1. Рацемические или оптически активные пергидро-1 Н-пиридо[1,2-а]лиразины общей формулы (I): 0) N Y где L и X взяты отдельно, X - Н и L R(CH2)mco, или С и X, взятые вместе, являются; :>c C°: или где R - С3-С7-циклоалкил, фенил или норборнил; R1, R2 и R3 каждый независимо водород или СН3; Y - О или S; Y1 - СН2 или S; Y2 и Y3 - водород или Y2 и Y3, взятые вместе, - Оч 00 о 26685 4. Соединения по п. 3, в которых X - Н. 5. Соединения по п. 4, в которых углерод в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в трансположении по отношению к 9а-водороду. 6. Соединения по п. 5, в которых R С3~С7-циклоалкил или фенил; m = 0 или 1. 7. Соединения по п 5, в которых п = 2 и R - циклопентил, циклогексил или циклогептил. 8. Соединения по п. 4, в которых водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в цисположении по отношению к 9а-водороду. 9. Соединения по п. 8, в которых m = -О или 1; п = 2; R - С3-С6-циклоалкил или фенил. 10. Соединения по п. 9, в котором т = = 0; п = 2; R - циклопентил. 11. Соединения по п. 9, в которых т = = О; п = 2; R - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или фенил. 12. Соединения по п. З, в которых L и X, взятые вместе, представляют собой группу: 20. Соединения по п. 19, в которых обозначает отсутствие связи; R1, R2 и 3 R каждый - Н. 21. Соединения по п. 20, в которых водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в транс-положении по отношению к 9а-водороду. 22. Соединения по п. 1, в которых группа: X L- IM-(CH2)nприсоединенная в 8-положении пиридопиразиновой кольцевой система, находится в транс-положении по отношению к 9а-водороду; Z - Н; Y - О. 23. Соединения по п. 22, в которых X - Н. 24. Соединения по п. 22Л в которых L и X, взятые вместе, - представляют собой группу: С) о О 13. Соединения по п. 12, в которых водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в трансположении по отношению к 9а-водороду. 14. Соединения по п. 13, в которых п = 1 или 2; р = 1; Y' - СН2; У2 и Y3, взятые вместе, - (СНг) . 15. Соединение по п. 14, в котором п = 1; q = 4. 16. Соединения по п. 14, в которых п - 2- q = 3 или 4. 17 Соединения по п. 12, в которых водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в цисположении по отношению к 9а-водороду. 18. Соединения по п. 17, в которых п и р равны 2. 19. Соединения по п. 3, в которых L и X, взятые вместе, представляют собой группу; О 25. Соединения по п. 24, в которых = 2; = 1; - СН2; и Y3, взятые вместе, - (CH2)q, 26. Соединения по любому из пп. 1 25, являющиеся оптически активными. 27. Соединения по п. 26, имеющие 7S, 9aS конфигурацию. 28. Рацемические или оптически активные пергидро-1 Н-пиридо[ 1,2-а]пиразины формулы: п Р Y1 Y2 О где Z - Н или CI; 2 1 -NH 2 , НО, OSO2R5, N 3 или CN; R5 - С,-С3-алкил; л = 1, 2 или 3, в качестве промежуточных веществ ДПУ получения соединений формулы (I). 26685 29. Соединения по п. 28, в которых Z - Н. 30. Соединения по п. 29, в которых п = 2; заместитель Z'-(CH 2 ) n - находится в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы. 1 31. Соединения по п. 30, в которых Z - NH 32. Соединения по п. 31, в которых Z'-NH 2 ; водород в 7-положении пиридопиразиновой циклической системы находится в транс-положен и и по отношению к 9а-водороду. 33. Соединения по п 32, являющиеся оптически активными. 35. Способ получения рацемических или оптически активных пергидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразинов общей формулы с -О и ті ^—J і і \1/ где R - C.-CL-циклоалкил, фенил или нор2 3 борнил; R\ R и R , каждый независимо, - водород или СН3; . ! Y1 - О или S; Y - СН г или S; 2 3 2 3 Y и Y - водород или Y и Y , взятые вместе, - (CH3) Z - Н или CI; m - 0, 1, 2 или 3; п ~ 1, 2 или 3; р = 1 или 2; q = 3, 4 или 5; -— обозначает связь или отсутствие связи, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы (II): ); 3q N (I) где L и X взяты отдельно, X - Н и L R(CH 2 ) m CO или L и X, взятые вместе, являются: О Ї ч/ С Н : ( Y '} (М) где Y, Z и п имеют указанные значения; D - нуклеофильная отщепляемая группа, подвергают взаимодействию с азотсодержащим гетероциклическим соединением общей формулы (III): О N Изобретение относится к некоторым пергидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразинам, описываемым формулой (I) и определенных • I (111) L-NH в случае, когда L и X образуют вместе с атомом азота производное пиперидина, или с анионным производным соединения (III) в случае, когда L и X вместе с атомом азота образуют имид или циклический сульфонамид, в среде инертного растворителя. 36. Способ по п, 35, о т л и ч а ю - 1 щ и й с я тем, что используют соединение формулы (II), в котором D является метан суп ьфонилокси группой. ниже, а также к некоторым промежуточным соединениям, используемым при их синтезе. 26685 близкие по структуре пергидро-1Нпиридо[1,2-а]пиразины формулы Л> 8 или их фармацевтически^ приемлемым аддитивным солям кислоты, где L и X взятые отдельно, где X являет5 ся Н или L является R(CH2)mCO, или L и X взятые вместе являются 10 где X является N или СН и La представляет один из радикалов группы, включаю- 15 щей пиразол, триазол, тетразол или циклический имид, обладают полезной антиксиолитической активностью, как указано Bright и Desal в Международной заявке РСТ № WO 90/08144. 20 Описан ряд соединений, обладающих нейролептической активностью, которые Т) используются при лечении психологичесR обозначает С3-С7 циклоалкил, фенил ких заболеваний. Они включают произили норборнил, R\ R2 и R3 каждый неза3 водные пиперидина формулы 25 висимо обозначает водород или СН ; Y является О или S; Y1 является СН г или S; Y2 и Y3 обозначают водород, или Y2 и 3 Y взяты вместе и являются (СН 2 ) ч ; 30 2 являются Н или СІ; где t обозначает 1 или 2, Аг обозначает m имеет значение 0, 1, 2 или 3; нафтил или одну из различных бициклип имеет значение 1, 2, 3; ческих гетероарильных групп, включаюр имеет значения 1 или 2; щих бензизотиазол, и Х в и Y* вместе с q имеет значения 3, 4 или 5; присоединением фенильным кольцом об- 35 обозначает связь или отсутствие разуют подобную бициклическую гетеросвязи. арильную группу (Lowe 11 et al., US Patent 1 В этих соединениях группа, присое4831031); и соединения формулы диненная в 7- или 8-м положении пиридопиразиновой кольцевой системы, мо-N^\ 40 жет быть либо в цис, либо в транс поло\ / * жении по отношению к 9а-водороду. Когда заместитель находится в 8-положении, ——— С что связано с легкостью получения и обычно большей активностью, предпочтительгде Q представляет некоторую бициклическую гетероарильиую группу, Alk являет- 45 ными являются соединения, в основном, имеющие заместитель в 8-положении и ся алкандиилом и X представляет О, S, 9а-водород в транс-конфигурации по отNH или замещенную NH (Kennis et al , US ношению друг к другу, или, иначе говоря, Patent 4957916). 8- и Эа-водороды находятся в цис по отНастоящее изобретение относится как к рацемическим, так и к оптически актив- 50 ношению друг к другу Предпочтительными значениями Y и Z являются обычно ным пергидро-1Н-пиридо[12-а]пиразинам кислород и водород Когда L и X взяты формулы отдельно, предпочтительным значением X L-N- С-І ) I 2 л является водород и предпочтительным зна55 чением L является R{CH2) СО, где R является фенилом или (С3-С6) циклоалкилом и m имеет значения 1 или 2 Когда L и X взяты вместе, предпочтительные значения L и X соответствуют вышеуказанному фрагменту формулы (а), в част оо 10 26685 ности, такими соединениями где Y1 является СН2, р имеет значение 1 и Y2 и Y3 взяты вместе. Как ясно любому специалисту в этой области соединения по настоящему изоб- 5 ретению могут существовать как в рацемической, так и в оптически активной форме. Соединения, в которых водородный заместитель, находящийся в 7-положении, является транс по отношению к 9а-водо- 10 роду, и имеющие абсолютную стереохимическую формулу ко доступными. Когда L и X взяты вместе образуют имид или циклический сульфонамид, предпочтительными реагентами являются анионные производные соответствующих имидов, например N - н Когда L и X, взятые вместе, происходят из простого пиперидинового производного, такого как 15 R СО (la) обычно более активны, чем энантиомеры (зеркальные изображения). В формуле (la) стереохимическая структура всегда, без исключения, будет 9aS, тогда как стереохимическая структура в 9-положении будет различной, в зависимости от точного значения п, L и X. Однако, когда п имеет значение 2 в формуле (la), стереохимическая структура будет всегда неизменно 7S. Настоящее изобретение легко осуществимо, существует ряд различных приемов, которые являются довольно общими, для применения их при получении данных антипсихотических агентов формулы (I). Довольно широко используемыми исходными продуктами являются соединения формулы D-(CH ) 2 п ( II) где п и Y определены выше и D является нуклеофильной, способной к замещению группой, такой как хлор, бром или метансульфонилокси. Последние, так называемые эфиры мезидата, являются предпочтительными, так как они легко образуются из соответствующего спирта, получение которого детально проиллюстрировано ниже. Когда получаемый продукт формулы (I) имеет L и X взятые вместе, этот метод является предпочтительным, так как требуемые нуклеофильные, способные к замещению группы являются обычно лег NH и 20 обычно используют свободный амин, предпочитая его соответствующей анионной форме. Подобные нуклеофильные реакции замещения обычно проводят при избытке одного из реагентов для того, что25 бы заставить эту реакцию второго порядка завершиться в пределах приемлемого промежутка времени. Обычно это бывает избыток наиболее доступного реагента, которым в настоящем случае является 30 обычно анион имина или амин. Реакцию обычно проводят в присутствии по крайней мере одного молярного эквивалента избытка основания для того, чтобы нейтрализовать молярный эквивалент кисло35 ты, образующейся как побочный продукт. Это может быть сам аминный реагент или более сильное основание, относительно на нуклеофильное основание, такое как триэтиламин или 2,6-лутидин Нуклеофиль40 ное замещение проводят обычно в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно таком, который относительно полярен, для того, чтобы растворить реагенты и обеспечить более быструю реакцию. 45 Температура не является решающим фактором, однако обычно она выше уровня комнатной так, чтобы способствовать приемлемой быстрой скорости реакции, но не должна быть столь высокой, чтобы 50 способствовать нежелательным побочным реакциям и разложению. Спирты, используемые в препаративном методе, легко доступны из соответствующих эфиров цис- и транс-пиперидин55 дикарбоновых кислот, как это подробно показано в примерах ниже. Такие спирты способны к разделению путем образования диастереомерных эфиров с оптически активными кислотами. Эти эфиры обычно выделяют, например, известными хро 11 26685 матографическими методами. Разделенные диастереомерные эфиры гидролизуют с получением желаемого оптически активного спирта. Все клинически эффективные антипсихотические агенты тормозят присоединение допамина к 0-2 рецепторам и демонстрируют функциональный антагонизм вызванного доламином поведения на животных. Хотя стандартные антипсихотические вещества взаимодействуют с широким рядом нейротрансмиттерных рецепторов, их способность блокирования D-2 связывания является единственной активностью, которая показывает высокую степень коррелирования с их оральной клинической дозировкой (Creese et al., Sciences, 192; 481 - 483, 1976). Полагают, что клинический эффект является результатом действия мезолимбиновой-мезокортиковой атак на форебраин, специфическое ингибирование допаминовой сверхчувствительности, вызванное возрастанием плотности рецептора, как показано в исследованияшях post-mortem на мозге больных шизофренией (Lee et at, Nature, 274; 897, 1978). Соответствующая способность настоящих соединений формулы (I) замещать связывание у D-2-рецепторов была определена согласно стандартной технике радиолигандного гомогенатного связывания, как указано далее. Взрослые крысы линии Sprague-Dawley (3 на испытание) были обезглавлены, мозг быстро отделен и caudate-putamen была рассечена. Ткань гомогенизировали в 50 объемах ледяного 50 мМ Трис-HCI буфера, содержащего 100 мМ NaCI и мМ MgCI2 и ДОВОДИЛИ ДО рН 7,2. Эту смесь дважды центрифугировали при 20000 х г в течение 15 мин каждый раз, всплывший продукт каждый раз отбрасывали, а лепешку суспендировали в свежем буфере до гомогенизации. Конечную лепешку вновь суспендировали в буфере до концентрации 5,6 мг/мл. Суспензия ткани затем добавлялась в трубки, содержащие определенную концентрацию ЗН-спироперидола (0,2 нМ) и различные концентрации исследуемого лекарства. Другие трубки содержали только буфер ("полный") или насыщенную концентрацию (+)бутакламола (10 мМ = "пустой"). Трубки (конечный объем - 1,0 мл) инкубировали при 37°С в течение 15 мин, затем быстро отфильтровывали под вакуумом через фильтр со стеклянными волокнами и промывали 12 мл ледяного буфера в харвестере клеток Брандела. Фильтры затем отделяли и подсчитывали 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 12 в сцинтилляционном счетчике, используя 5 мл сцинтилляционной жидкости Beckman Readysafe. Полученные расчеты использовали затем для определения ІС М , или экстраполированной концентрации исследуемого лекарства, необходимой для ингибирования связывания наполовину для каждого исследуемого соединения (Метод Leysen et al., Biochemical Pharmacology, 1978, 27: 307-316). Анти психотическая активность настоящих соединений показана также на нейролептической активности с использованием методов, основанных на стандартных приемах. По одному методу взрослые крысы линии Sprague-Dawley предварительно обрабатываются подходящими дозами испытуемого соединения путем подкожных инъекций, Спустя полчаса всем крысам вводят внутрижелудочно 1 мг/кг гидрохлорида апоморфинаг растворенного в 0,1% растворе аскорбата. Крысы имеют поведенческий коэффициент согласно следующей стандартной шкале через 5, 15, 25, 35 и 45 мин после апоморфиновой инъекции: 0 = настороженные, но неподвижные, 1 = двигающиеся в клетке, 2 = прерывисто фыркающее сопящее поведение, 3 - продолжительное фырканье с прерывистыми движениями рта и 4 = продолжительное облизывание и жевательные движения. Соединения с нейролептической активностью будут пони- жать полную стандартную оценку групп, подвергнутых обработке лекарством, относительно необработанных контрольных крыс, в зависимости от их (соединений) антагонистической силы воздействия на допаминовый рецептор. Биологическая активность соединений по настоящему изобретению делает их полезными для лечения психотических заболеваний у людей. Например, эти соединения используются при лечении психотических заболеваний шизофренического типа, в частности соединения полезны для избавления или улучшения таких симптомов, как тревога, волнение, чрезмерная агрессивность, напряжение и общественная или эмоциональная замкнутость у психотических пациентов. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль назначается больному как индивидуально, так и в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в виде фармацевтической композиции, в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Эти соединения назначаются орально или парентерально. Па 13 26685 рентеральное назначение включает в себя особенно внутривенное и внутримышечное введение. Кроме того, в фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, весовое отношение активного ингредиента к носителю будет нормальным от 1:6 до 2:1 и предпочтительно 1:4 до 1:1. Однако в некоторых случаях выбранное соотношение зависит от растворимости активного компонента, необходимой дозировки и определенного метода лечения. Для орального использования нейролептического агента по настоящему изобретению соединения назначаются, например, в форме таблеток или капсул, или в виде водных растворов или суспензий. В случае таблеток для орального применения носитель, который может быть использован, включает лактозу и кукурузный крахмал, а также могут быть добавлены смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для орального введения в виде капсул используемыми разбавителями являются лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Когда требуются водные суспензии для орального применения, активный ингредиент может быть соединен с эмульгирующими или суспендирующими агентами. Если желательно, могут быть добавлены некоторые подслащивающие или ароматизирующие агенты. Для внутримышечного и внутривенного применения могут быть приготовлены стерильные растворы активного ингредиента, а рН растворов устанавливается подходящим и буферируется. Для внутреннего применения контролируется общая концентрация растворов для получения изотонического препарата. 5 10 15 20 25 30 35 40 14 люстрации. Используемая здесь номенклатура, включающая обозначения относительной стереохимии (FT, S*) и абсолютной стереохимии (R, S), находится в соответствии с Rigaudi et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Edition, Pergamon Press, New York. П р и м е р 1. Рацемический диметил транс-1 -(2-фталимидо)-этил/пиперидин1,5-дикарбоксилат. К хорошо перемешиваемой двухфазной смеси, содержащей карбонат натрия (500 г, 4,72 моль) в дозе (3 л) и транс2,5-пиперидин дикарбоксилат диметиловый эфир гидрохлорид (280 г, 1,18 моль) в метиленхлориде (4,5 л), добавляют постоянным потоком раствор 2-фталимидоэтил трифталат (417 г, 1,29 моль) в метиленхлориде (3 л) в течение более 3-часового периода. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют свежим метиленхлоридом (3 л). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 л), затем рассолом (3 л), высушивают над безводным сульфатом магния и, наконец, концентрируют в вакууме до твердого остатка. Весь остаток растирают в порошок при кипячении с обратным холодильником в эфире (3 л) при энергичном перемешивании в течение 15.мин. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливают в гексан (З л) и полученную смесь перемешивают в течение 18 ч. Полученный бесцветный осадок собирают фильтрацией, а лепешку, остающуюся на фильтре, промывают гексаном (1 л). Высушивание в вакууме дает 437,3 г (выход 99,1%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого продукта. ТСХ Rf (этилацетат/метиленхлорид = 1:1 по объему, обрызгивание йодоплатинатом) : 0,5. Когда агент по настоящему изобретеП р и м е р 2. Рацемический метод нию используется для лечения психоти(7R*, 9aS*) - 4,6,7,8,9,9а-гексагидроческого заболевания на человеке, дневная дозировка обычно определяется пред- 45 2Н,ЗН-пиридо(1,2-а)-пиразин-1-он -7-карбоксилат. писанием врача. Однако доза будет варьироваться в зависимости от возраста, К хорошо перемешиваемой суспензии веса и восприимчивости индивидуального указанного в заголовке примера 1 соедипациента, а также степени симптомов у нения (494 г, 0,52 моль) в метаноле (3 л) пациента. Однако в большинстве приме- 50 добавляют гидразин моногидрат (57,1 г, ров эффективное количество для лечения 1,14 моль). Реакционную смесь затем пепсихотического заболевания будет составремешивают 18 ч при комнатной темпелять дневную дозу от около 1 до 500 мг, ратуре. Добавляют метиленхлорид (2 л) и предпочтительно около 5 до 100 мг, в едиполученную смесь энергично перемешиничной или раздробленной дозе, орально 55 вают в течение 1 ч. Образующийся белый или парентерально. В некоторых случаях осадок отфильтровывают, а перед тем, может быть необходимым использовать докак растереть в порошок, лепешку на зировку и выше этих ограничений. фильтре промывают метиленхлоридом (1 л). Концентрирование фильтрата в вакууСледующие примеры предусмотрены ме дает бесцветный осадок, который граисключительно с целью дальнейшей ил 15 26685 нулируют и затем энергично перемешивают при кипячении с обратным холодильником в метиленхлориде (3 л) в течение 10 мин. Охлажденную смесь отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения {выход 89,4 г, 81,6%)в виде твердого продукта цвета слоновой кости. ТСХ Rf (метиленхлорид/метанол = =9:1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) : 0,38. П р и м е р 3. Рацемический (7R\ 9а5*)-пергидро-7-(гидроксиметил)-1Н-пиридо-[1,2-а]пираэин. К перемешиваемой взвеси амидоэфира, указанного в названии примера 2 (244 г, 1,15 моль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ, 5,5 л) прибавляют по каплям в токе азота 1.0М раствор литийалюминийгидрата (2,33 л, 2,33 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40°С. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. После осторожного добавления по каплям воды (90 мл) к реакции (охлаждение до комнатной температуры), последующего добавления 15%-ного водного гидроксида натрия (90 мл) и в заключение еще воды (270 мл) смесь перемешивают в течение 1 ч. Нерастворимые неорганические соли отделяют фильтрацией, а полученный фильтрат концентрируют в вакууме и получают легкий жзлтый твердый остаток (выход 179,4 г, 90,6%), достаточно чистый для использования в следующей стадии без дополнительной очистки. ТСХ Rf (метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак = 3:1:0,1 по объему; обрызгивание йодопластиатом) : 0,19. 5 10 15 20 25 30 35 П р и м е р 4. Рацемический (7R*, 40 9а8*>2-(бензо[а*]иэоксазол-3-ил)-пергидро-7-(гидроксиметил)-1Н -пиридо[1,2-а]пиразин. Перемешиваемый раствор спиртоамида, указанного в заголовке примера 3 45 (79,4 г, 1,05 моль), З-хлор-1,2бензо[с(]изоксазол (194,2 г, 1,26 моль) и 1,8-диазабицикло[514,0]ундец-7-ена {ДБУ, 197,9 г, 1,30 моль) в пиридине (400 мл) нагревают при 100°С в течение 18 ч. Пос- 50 ле охлаждения до 35°С добавляют воду (3 л), метиленхлорид (2,5 л) и, наконец, насыщенный водный раствор карбоната натрия (2 л), а полученную двухфазную смесь энергично перемешивают в течение 3 ч. 55 Рыжевато-коричневый твердый осадок, образовавшийся во время перемешивания, отфильтровывают, лепешку на фильтре промывают сначала водой и затем гексаном (по 1 л каждого) прежде чем высу 16 шить в вакууме. Растирание в порошок всего образца (216 г) с изопропиловым спиртом (630 мл) с последующей фильтрацией и высушиванием в вакууме дает представленное в заголовке соединение (выход 154,5 г, 51%) в виде легкого рыжевато-коричневого порошка, достаточно чистого для использования в следующей стадии без дополнительной очистки. ТСХ Rf (метиленхлорид/метанол = 9:1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) : 0,50. 13С RMP(CDCI3) дельта (164,0, 161,1, 129,5, 122,3, 122,1, 116,2, 110,5,66,3,60,3, 58,7, 54,3, 53,7, 48,3, 39,1, 29,0, 26,7. П р и м е р 5, Рацемический (7R*. 9а5*))2-(бензо[аЧизоксазол-3-ил)-пергидро-7-(метансульфонилоксиметил)-1Нпиридо[1,2-а]пиразин. К холодной (5°С) и перемешиваемой суспензии спирта, указанного в заголовке примера 4 (154,0 г 0,54 моль)» и триэтиламина (81,76 мл", 59,6 г, 0,589 моль) 8 метиленхлориде (З л) добавляют по каплям раствор метансульфонилхлорида (43,55 мл, 64,5 г, 0,563 моль) в метиленхлориде (350 мл) в течение более 30 мин. Контроль с помощью ТСХ (метиленхлорид/ метанол = 9:1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) реакционной смеси после дополнительного получасового перемешивания свидетельствует о неполном завершении реакции. Полностью реакция осуществляется в течение 1/2 ч после добавления второй порции триэтиламина (8,23 мл, 6,0 г, 59,3 ммоль) и метансульфонилхлорида (4,32 мл, 6,4 г, 55,9 ммоль), добавленного по каплям в растворе метиленхлорида (20 мл). Добавляют воду (3 л) и метиленхлорид (1,5 л) и двухфазную смесь энергично перемешивают перед тем, как разделить органическую и водную фазы. Водную часть затем экстрагируют свежим метиленхлоридом (1,5 л). Органические экстракты затем объединяют, промывают рассолом (дважды по 2 литровым порциям) и высушивают над безводным сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме дает рыжевато-коричневый твердый продукт (178,0 г, 90,2% выход) ТСХ Rf (метиленхлорид/метанол = 9:1 по'объему; обрызгивание йодоплатинатом): 0,24. МС m/z 365,1 (М, C 17 H a N 3 O 4 S). 13 С ЯМР (CDCy дельта 164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 116,0, 110,5,71,9,59,9, 57,7, 54,0, 53,3, 48,1, 37,4, 35,9, 28,4, 26,2. П р и м е р 6. Рацемический (7S*, 9а5*)-2-бензо[с-]изосказл-3-ил)-7-(цианометил)пергидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин. 17 26685 Перемешиваемый раствор мезилата, указанного в заголовке примера 5 (177,5 г, 0,486 моль) и цианида натрия (35,7 г, 0,729 моль) в N.N-диметилформамиде (3,0 л) нагревают при 110°С в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме, полученный рыжевато-коричневый твердый остаток растворяют в водно-метиленхлоридной (2,5 л каждого) двухфазной смеси, рН хорошо перемешиваемой смеси устанавливают 10 (насыщенный водный раствор карбоната натрия). Затем слои разделяют и водную фазу экстрагируют порцией свежеперегнанного метиленхлориде (1,5 л). Объединенные органические экстракты промывают рассолом (две 1 -литровые порции), высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде рыже вато-коричневого осадка (выход 137,3 г, 95,3%). ТСХ Rf (этилацетат/гексан = 1:1 по объему; обрызгивание йодоплатинатом) : 0,20. t3 C ЯМР (CDCL) дельта 164,0, 161,0, 129,6. 122,4, 122,0, 117,9, 116,0, 110,5, 59,9, 59,5, 53,9, 53,3, 48,1, 32,9, 29,6, 28,7, 22,1. В этом продукте 7, 9а - водороды все ще транс. Тем же способом мезилат продукта, указанного в заголовке примера 24, преобразуют в соответствующий нитрил, рацемический (7R*. 9а5*)-2-(бензо[Ь]изоксазол3-ил)-7-(3-цианопропил)пергидро-1Нпиридо[1,2-аЗпиразин, также имеющий 7 и 9а водороды в положении транс. П р и м е р 7. Рацемический (7S*. 9aS*)-7-(2-aMHHO3Twi)-2-(6eH.3O{d]n3OKcaзол-3-ил)пергидро -1Н-пиридо[1,2-а]пиразин. К перемешиваемому нитрилу, указанному в заголовке примера 6, (136,9 г, 0,462 моль) в безводном тетрагидрофуране (3,5 л) добавляют по каплям 1,0 М раствора литийалюминийгидрида (ЛАГ) в тетрагидрофуране (693 мл, 0,693 моль) в течение 1 ч. Реакционную смесь кипятят с обратным кипятильником в течение 6 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и, наконец, погашают осторожным добавлением по каплям воды/тетрагидрофурана (26 мл и 30 мл соответственно), 15%-ного водного раствора гидроксида натрия (26 мл) и воды (80 мл). Смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Добавляют безводный сульфат натрия (400 г) и отфильтровывают неорганические соли. Лепешку на фильтре промывают тетрагидрофураном (800 мл) и метиленхлоридом (1 л). Промывание жидкости объединяют с фильтратом, получен 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 18 ный раствор концентрируют в вакууме с получением представленного в заголовке соединения в виде желтого твердого продукта {выход 131,9 г, 95%), ТСХ Rf {метиленхлорид/метанол/концентрированный водный аммиак = 9:1:0,1 по объему; обрызгивание йодплатинатом) : 0,28. !3 С ЯМР (CDC!3) дельта 164,0, 161,1, 129,4, 122.2, 122,1, 116,2, 110,4, 61,7, 60,2, 54,2. 53,8, 48,3, 39,7, 38,7, 33,9, 30,7, 29,4. Тем же способом 3-дианопропилзамещенный продукт предшествующего примера преобразуют в соответствующее 4аминобути л производное, которое обратно преобразуют в соответствующие имидные производные способами по примерам 10 - 12. П р и м е р 8. Оптически активный {7S, 9а5)-7-(2-аминоэтил)-2-(бензо[физоксазол-3-ил)пергидро-1Н -пиридо[1,?-а]пиразин. Рацемический амин, указанный в заголовке примера 7 (131,5 г, 0,438 моль) растворяют в этаноле (2,4 л) при кипячении с обратным холодильником. Добавляют -(+)-миндальную кислоту (66,6 г, 0,438 моль), получая прозрачный раствор, которому дают остыть и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Бесцветный кристаллический осадок отфильтровывают, лепешку промывают дважды порциями по 300 мл диэтилового эфира. Высушивание в вакууме дает 92,6 г бесцветной кристаллической (частично разрушенные) соли; т.пл. 205-210°С. Весь образец затем кипятят с обратным холодильником в этаноле (1,8 л) в течение 1 ч, получая раствор-суспензию, которую отфильтровывают после того, как дают ей охладиться до комнатной температуры. Промывают лепешку на фильтре двумя 300 мл порциями диэтилового эфира, и далее высушивание в вакууме дает 75,6 г бесцветной кристаллической соли: т.пл. 214 - 217°С, которую затем подвергают оптическому разделению и выделению 2S, 9aS-(-)-3HaHтиомера в виде его соли -{+)-миндальной кислоты. Вновь весь образец кипятят с обратным холодильником в этаноле (1,0 л) в течение 0,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и оставляют на 18 ч фильтрование с последующими промывками лепешки на фильтре эфиром и высушиванием в вакууме. Получают 66,3 г бесцветных кристаллов; т.пл. 216-218°С. Только что описанную процедуру кристаллизации с использованием 1 л этанола в качестве растворителя для кристаллизации повторяют еще пять раз с полу 19 26685 20 с установлением рН 9,5 (насыщенный водчением 45,1 г разделенной соли - ^ - м и н ный раствор карбоната натрия). Отделендальной кислоты 7S, 9а5-(-)-энантиоменый органический экстракт промывают ра; т.пл. 223-224°С. Весь образец растворавным объемом воды, сушат (безводный ряют в двухфазной смеси метиленхлорида (2,5 л)/вода (1,4 л) с доведением рН 5 сульфат натрия) и концентрируют в вакуудо 9 (насыщенный водный раствор карбоме с получением разделенного правовраната натрия). Слои разделяют и водную щающего амина (51 мл, 7,3% полный вычасть экстрагируют 2 л свежего метиход) в виде бесцветного аморфного тверленхлорида. Концентрирование в вакууме дого продукта. ТСХ Rf (метиленхлорид/ высушенных, безводным сульфатом нат- 10 метанол/концентрированный водный растрия объединенных органических экстраквор аммиака = 9:1:0,1 по объему; обрызтов дает указанное в заголовке соединегивание йодплатинатом) : 0,28; [а.]^ + ние, имеющее 7,9а-водородные замести+7,86° (с = 1,22, метиленхлорид). тели в транс-положении (выход 29,9 г, П р и м е р 10. Совокупный метод 45,4%) в виде бесцветного аморфного про- 15 А. 20 1 дукта. [ct]D -8,6& (с = 3,73, метиленхлоРацемический (7S*,9aS*)-2-(6eH3O[d] рид). 13С ЯМР (CDCI3) дельта идентичны изоксазол-3-ил)-пергидро-7-(2-(3,3-тетуказанным для рацемического амина. раметиленглутаримидо)-этил)-1Н-пиридо [1,2-а]пиразин. Оптическое разделение рацемического (±)-амина до настоящего 7S,9aS-(-)- 20 Смесь, содержащую рацемический амина подтверждено сравнительным иссамин, указанный в заголовке примера 7, ледованием I9F ЯМР их хирального амид(465 мг, 1,54 моль) и 3,3-тетра метиленного производного Мошера с соответстглутаровый альдегид (290 мг, 1,70 ммоль, вующими производными 7R,9aR-(+)-napbi Aldrich Chemical Co). В ксилолах (6 мл, (продукт примера 9). Отдельное исследо- 25 уровень кипения 139 - 144°С) интенсивно вание кристаллической дифракции Х-лукипятят с обратным холодильником в течей указанного производного амина Мочение 18 ч. Ксилольный раствор осторожшера установило абсолютно идентичную но декантируют от нерастворимой смолы, стереохимию с представленными в загообразовавшейся в процессе реакции; и ловке примера 9 и настоящим продукта- 30 смолу затем полностью экстрагируют со ми. свежей порцией ксилола (4 мл). Объединенные ксилольные порции концентрируют П р и м е р 9. Оптически активный в вакууме до масла (0,65 г). Флэш-хрома(7В,9аВ)-"(Г-(2-аминоэтил)-2-(6ензо[с1}изоктография всего образца (20 г силикагеля, сазол-3-ил)пергидро-1Н-пиридо[1,2-а]пиразин. 35 32 - 63 меш; элюирование сначала этил ацетатом/гексаном = 1:1; снижение Раствор указанного в заголовке присодержания гексана в элюирующей сисмера 7 рацемического амина {1,40 г, 3,79 теме в процессе хроматографирования, ммоль) и Я-(-)-миндальной кислоты (577 приводящее к элюированию чистым этимг, 3,79 ммоль) в этаноле {24 мл) оставляют стоять при комнатной температуре в 40 лацетатом при завершении) дает указантечение 18 ч. а течение этого времени ное в заголовке соединение (выход 75 образуется тяжелая кристаллическая масмл, 10,8%) в виде бесцветного аморфного са. Кристаллическая твердая масса оттвердого продукта. ТСХ Rf (элюирование фильтровывается, промывается диэтилоэтилацетатом, обрызгивание перманганавым эфиром и высушивается в вакууме 45 том калия):0,25. (270 мг). Весь образец растворяют в гоПример 11. Совокупный метод рячем этаноле (5 мл). Раствор концентриВ. руют в вакууме до объема 4 мл и оставРацемический (7S\9aS*)-2-(6eH3O[d] ляют стоять при комнатной температуре в изоксазол-3-ил)-пергидро-7-(2-(3,3 -тритечение 18 ч до полной кристаллизации. 50 метиленглутаримидо)-этил)-1Н-пиридо Кристаллическую массу отфильтровывают, [1,2-а]пиразин, промывают диэтиловым эфиром и высуСмесь, содержащую рацемический шивают в вакууме с получением соли Rамин по примеру 7 (98 мг, 0,326 ммоль) (-)-миндальной кислоты представленного и 3,3-тетраметиленглутаровый ангидрид 7R,9aR-(+)-aMHHa, 107 мг (выход 12,5%); 55 (55 мг, 0,359 ммоль) в ксилолах (4,0 мл, г0 т.пл. 218 - 222°С; [а] о - 19,6° (с = 0,56, уровень кипения 139~144°С), перемешиметанол). вают и нагревают при 150°С в течение 15 Весь образец растворяют в хорошо мин. Ксилольный растворитель осторожно перемешиваемой метиленхлоридной/водудаляют в вакууме {имеет место значиной {8 мл и 4 мл соответственно) смеси тельное вспенивание) с получением сы 21 26685 22 аморфного твердого продукта (выход 1,40 рого нециклизованного промежуточного г, 61%). [ct]D» - 4,6° (с - 2,3, метиленпродукта, кислотоамида в виде янтарного хлорид). ТСХ Rf (этилацетат, обрызгиватвердого продукта. Проводят дегидратную ние перманганатом калия) : 0,25. НРМ S циклизациювсего образца в уксусном ангидриде (1,0 мл) путем нагревания реак- 5 m/z 450,2639 (М, C^H^O-N^. 13 ционной смеси при 100-110°С в течение ЯМР

Дивитися

Додаткова інформація

Автори англійською

Brite Gin Michael, Dicey Kishor Amratlal, Siger Thomas Francis

Автори російською

Брайт Джин Майкл, Дисей Кишор Амратлаль, Сигер Томас Френсис

МПК / Мітки

МПК: C07D 211/62, A61K 31/495, C07D 471/04, A61P 25/18, C07D 211/60, C07D 519/00

Мітки: спосіб, проміжні, активність, оптично, нейролептичну, активні, сполуки, активних, проявляють, пергідро-1н-піридо[1,2-а]піразинів, пергідро-1н-піридо[1,2-а]піразини, рацемічні, рацемічних, одержання

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/78-26685-racemichni-abo-optichno-aktivni-pergidro-1n-pirido12-apirazini-shho-proyavlyayut-nejjroleptichnu-aktivnist-promizhni-spoluki-sposib-oderzhannya-racemichnikh-abo-optichno-aktivnikh.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Рацемічні або оптично активні пергідро-1н-піридо[1,2-а]піразини, що проявляють нейролептичну активність, проміжні сполуки, спосіб одержання рацемічних або оптично активних пергідро-1н-піридо[1,2-а]піразинів</a>

Подібні патенти