Спосіб одержання похідних 2-гексагідропіроло[1,2-а]піразин-2(1н)-іл-1,3-тіазол-4(5н)-онів

1. Спосіб одержання похідних 2гексагідропіроло[1,2-а]піразин-2(1Н)-іл-1,3-тіазол4(5Н)-онів на основі реакції нуклеофільного заміщення тіольної групи, який відрізняється тим, що як реагент використовують похідні 2-тіоксо-1,3тіазолідин-4-ону. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при нагріванні в органічних розчинниках, зокрема нижчих спиртах. (19) (21) u200709652 (22) 27.08.2007 (24) 10.01.2008 (72) ВАКУЛА ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ, UA, КРАВЧЕНКО СВІТЛАНА ВІКТОРІВНА, UA, ЯРЕМЕНКО ФЕДІР ГЕОРГІЙОВИЧ, UA (73) ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ІМ. В.Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО АМН УКРАЇНИ, UA (56) 3 29286 електроноакцепторною групою або p-дефіцітним гетероциклом. Це накладає певні структурні обмеження при виборі реагентів для реалізації цієї схеми. Умови реакції нуклео-фільного заміщення атома галогену на діазабіцикло[4.3.0]нонановий фрагмент вимагають використання полярних апротонних розчинників (диметил-формамід, диметилсульфоксид, сульфолан, Nметилпірролідон та інш.), тривалого нагрівання. До недоліків цієї схеми відносяться низька технологічність, використання дорогих та токсичних розчинників. В другій схемі для побудови діазабіцикло[4.3.0]нонанового фрагменту використовують відповідні арилчи гетарилзаміщені L-пролінаміди, захищені по атому нітрогену [12-14]. Після зняття захисної групи ацилюванням галогенангідридом галогеноцтової кислоти з наступним внутрішньомолекулярним алкілюванням амідної групи (диметилформамід, NaH) одержують N(2)-заміщені похідні 1,4діоксопіроло[1,2-а]піразинів. Гідрогеноліз карбонільних груп (H2/Pd; ВН3/тетрагідрофуран) дає бажані хіральні похідні гексагідропіроло[1,2а]піразинів. Недоліки цього способу: необхідність одержання і виділення проміжних продуктів, тривалість і складність процедури синтезу. Задачею корисної моделі є розробка нового технологічного та економічного способу синтезу похідних 2-гексагідропіроло[1,2-а]піразин-2(1Н)-іл1,3-тіазол-4(5Н)-онів. Поставлена задача вирішується тим, що одним з реагентів в реакції нуклеофільного заміщення з участю діазабіцикло[4.3.0]нонану використовують меркаптозаміщені гетероцикли, а саме похідні 2-тіоксо-1,3-тіазолідин-4-ону. Реакція здійснюється при нагріванні в органічних розчинниках, зокрема у нижчих спиртах. Технічний результат - спрощення синтезу за рахунок зменшення кількості стадій процесу, усунення необхідності використання дорогих і токсичних реагентів та розчинників. Спосіб одержання похідних 2гексагідропіроло[1,2-а]піразин-2(1Н)-іл-1,3-тіазол4(5Н)-онів ілюструється схемою: O N O R' SH S N HN N R спирт O R' S R N N + H2 S NH R' S S R Хімічна будова одержаних сполук доведена спектральними методами (ЯМР 1Н, 13С; МС електронного удару, ІЧ). Приклад. Одержання (5Е)-2-гексагідропіроло[ 1,2-а]піразин-2(1Н)-іл-5-(4-флуоробензиліден)-1,3тіазол-4(5Н)-ону. До 0,38г (1,59ммоль) 5-(4-флуоробензиліден)2-тіоксо-1,3-тіазолідин-4-ону в 3мл спирту додають 0,26г (2,06ммоль) діазабіцикло[4.3.0]нонану і 4 кип'ятять впродовж восьми годин (контроль методом ТШХ). Сірководень, що виділяється під час реакції, дегазують та утилізують відомими методами. Осад, що випадав після охолодження, фільтрують, промивають спиртом і висушують. Одержують 0,44г (1,33ммоль) сполуки 2 з т. пл. 201-203°С. ІЧ спектр (в КВr): 1680см-1 (vC=O). ЯМР спектри в ДМСО (d, м.ч. ) на ядрах 1Н: 7,67 (м., 2Н); 7,63 (с., 1Н); 7,33 (м., 2Н); 4,64 (м., 1Н); 3,84 (м., 1Н); 3,0 - 3,5 (м., 4Н); 2,0 - 2,2 (м., 3Н); 1,7 - 1,9 (м., ЗН); 1,38 (м., 1Н). ЯМР 13С: 20,97; 26,91; 48,27; 50,06; 52,51; 53,09; 61,71; 116,17; 116,60; 128,32; 128,43; 130,49; 159,0; 165,09; 174,37. Мас-спектр (m/z, інтенсивність, віднесення): 331 (11% [М]), 248 (17%, М-83), 152 (48%, FC6H4CH=C=S), 96 (100%, C6H10N), 84 (34%, C5H10N). Характеристики деяких інших похідних, одержаних цим методом наведено в таблиці. Значення молекулярних мас знайдено масспектрометрично. (5Е)-2-Гексагідропіроло[1,2-а]піразин-2(1Н)-іл-5-арил(гетари Спо Радикал лука Вихід, % Т.пл., °С Брутто-ф 1 Феніл 69 147-149 CI7H19 2 4-Флуорофеніл 84 201-203 C17H18F 3 4-Дифлуоро-метоксифеніл 90 218-220 C18H18F 4 Фенілетеніл 78 215-217 C19H21 5 5-Метилфурил-2 61 167-169 C16H19 6 Тієнил-2 78 171-173 C15H17 7 1,5-диметил-піразоліл-4 71 258-260 C16H21 8 Піридил-3 69 198-200 C16H18 Таким чином, запропоновано одностадійний спосіб одержання похідних 2-гексагідропіроло[1,2а]піразин-2(1Н)-іл-1,3-тіазол-4(5Н)-онів з використанням простих, комерційно доступних реагентів та розчинників. Використана література: 1. Зіменковський Б.С., Лесик Р.Б. 4Тіазолідони. Хімія, фізіологічна дія, перспективи. Вінниця: Нова книга, 2004. - 105С. 2. Пат. 2004099164 WO. Preparation of substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles for treating HCV infection /Singh R., Goff D., Partridge J. WO 20041118. www.ep.espaccnet.com. 3. Пат. 2007042784 WO. Compound /Jones S., Westwood В., Thomas M, Mclachlan J., Duncan K., Scaerou F., Zheleva D. (GB). - WO 2006GB03748; Заяв. 09.10.2006; Опубл. 19.04.2007. www.ep.espacenet.com. 4. Пат. 2003095432 WO. Preparation of benzimidazole derivatives as therapeutic agents with high affinity for nociceptin receptor /Kobayashi K., Takahashi H., Kawamoto H., Kato Т., Itoh S., 5 Yoshizumi Т., Okamoto O. (JP). - WO 20031120. www.ep.espacenet.com. 5. Пат. 2004018419 WO. Preparation of benzimidazole quinolinones for inhibiting a serine/threonine kinase /Barsanti P.A., Bussiere D., Harrison S.D., Heise C.C., Jansen J.M., Jazan E, Machajewski T.D., Mcbride C, McCrea W.R., Ng S., Ni Zhi-Jie, Pecchi S., Pfister K., Ramurthy S., Renhowe P.A., Shafer СМ., Silver J.B., Wagman A., Weismann M. WO 20040304. www.ep.espacenet.com. 6. Пат. 2005047244 WO. Preparation of benzimidazole quinolinones for inhibiting FGFR3 and treating multiple myeloma /Cai Sh., Chou J., Harwood E., Heise C.C., Machajewski T.D., Ryckman D., Shang X., Wiesmann M., Zhu Sh. - WO 20050526. www.ep.espacenet.com. 7. Шульгина M.B., Фадеева Н.И., Большакова Т.Н., Левшин И.Б., Глушков Р.Г. Структурнофункциональные зависимости в рядах 4-хинолон3-карбоновых кислот //Хим. - фарм. журн. - 1999. Т. 33. -№7. - С.348-352. 8. Пат. 198901190687 JP. (Diazabicyclononanyl) quinolones as bactericides /Miyake A., Kawai Т., Yoshimura Y. - JP 19890731. - Chem. Abstr. 112:77231. 9. Пат. 2005005463 WO. Preparation of antifungal cyclic lipopeptides /Mizuno H., Matsuda H., Matsuya Т., Barrett D. - WO 20050120. www.cp.espacenet.com. 10. Пат. 2003080580 WO. Preparation of arylsulfonyl (diazacycloalkyl) quino-lines for treatment of CNS disorders /Ahmed M., Johnson Ch. N., Jones M.C., MacDonald G.J., Moss S.F., Thompson M., Wade Ch.E., Witty D. - WO 20031002. www.ep.espacenet.com. 11. Пат. 2001032660 WO. Bicyclic amine derivatives of 1-arylsulfonyl indoles and indazoles, having 5-HT6 receptor antagonist activity /Xin Т., Isaac M., Slassi A. - WO 20010510. www.ep.espacenct.com. 12. Пат. 2000006575 WO. Preparation of novel azabicyclic compounds for treatment of CNS disorders /Gaster L.M., Heightman Th.D., Wyman P.A. -WO 20000210. - www.ep.espacenet.com. 13. Пат. 2002100822 WO. Preparation of substituted sulfonamides as 5-HT6 receptor modulators for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes /Beierlein K., Bremberg U., Caldirola P., Jenmalm J.A., Johansson G., Mott A., Tedenborg L., Thor M. - WO 20021219. www.ep.espacenet.com. 14. Bromidge S.M.; Clarke S.E.; King F.D.; Lovell P.J.; Newman H.; Riley G., Routledge C, Serafinowska H.T.; Smith D.R.; Thomas D.R. Bicyclic pipe-razinylbenzenesulphonamides are potent and selective 5-HT6 receptor antagonists //Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - Vol. 12. - N 10. - P.1357-1360. 29286 6