Гетероциклічна сполука, що має протипухлинні властивості

Гетероциклічна сполука загальної формули: 2 3 29492 експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як фізіологічно активна [6]. В основу корисної моделі поставлено дослідження протипухлинної активності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил) (далі сполука), що має виражені протипухлинні властивості, які досліджено на моделі експериментального пухлинного зросту злоякісної гліобластоми людини під капсулою нирки миші, післяопераційний матеріал. Сполука отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5метилурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2: 1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід діетиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-б-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил) з протипухлинними властивостями (схема 1): O 2 CF3CHBrCl O OH-, DBC [CF2==CClBr] DMFA, C6H6 H N O 3HC O N Cl C C Br O N CH3 HN N H -2HF, t H N O HC3 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил) Проведена гетеротрансплантація пухлини головного мозку людини під капсулу нирки мишей за методом Богдана. Експерименти проведені на білих нелінійних мишах та щура х з масою тіла 22±2 та 160±20г відповідно. Зазначена сполука, розчинена у фізіологічному розчині, вводиласяся одноразово, підшкірно. Критерієм оцінки вважався відсоток гальмування зросту пухлини злоякісної гліобластоми людини під капсулою нирки миші, післяопераційний матеріал - більш, ніж 25%. Маса гетеротрансплантанту пухлини після лікування тварин сполукою зменшилася до 1,85±0,091мг, що відповідає 29,8% гальмування пухлинного росту. При порівняльному гістологічному дослідженні клітинно-тканевих реакцій пухлини при лікуванні потенційною протипухлинною сполукою в умовах субклітинного тестування встановлена залежність між вираженими регресивними змінами пухлин та рівнем гальмування їх росту. Дослідження специфічної протипухлинної активності синтезованої сполуки проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. 4 На підставі результатів експериментальноморфологічних досліджень в умовах субкапсулярного тестування у порівняльному аспекті встановлено виражений протипухлинний ефект на пухлинну клітину сполуки з найбільшим відсотком гальмування - 29,8%, що підтверджено при проведенні морфологічного контролю. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з протипухлинними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил) [6], яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як фізіологічно активна. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-метилурацил). Приготування розчину №1. 0,5г гідроксиду калію (0,0089моль), 0,05г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,0089моль) в 10мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 2,34г (1,25мл, 0,011моль) фторотану в 20мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 1,5г (0,011моль) 5-метилурацилу розчиняють в 100мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 11,5 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок осад промивають 30мл ацетонітрилу, 30мл охолодженої води, 30мл ацетонітрилу, 30мл ефіру, потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 1,2г (36,8%). Т. пл. з осмоленням 265-268°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, П МР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, П МР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, яка 5 29492 6 кристалізується з суміші розчинників етанол-гексан (1:1). Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Наl при 515, 615см -1. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=O гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см -1, сигналів СН3-груп при 2800, 3000см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність протонів двох СН 3-груп при 1,712 м.д., 2 протонів в положенні С (6)Н гетероциклічних ядер при 7,229 м.д. та 2 протонів в положенні N(3)H гетероциклічних ядер при 10,7м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил), які досліджено на моделі експериментального пухлинного зросту - злоякісної гліобластоми людини під капсулою нирки миші, післяопераційний матеріал. Вивчення протипухлинної активності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил), що має протипухлинні властивості, проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2т. Т.2. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б.Дивов, 2002. - С.160-161. 2. Левин А.И. и др. О лечебном действии пиримидиновых производных (пентоксила и 4метилурацила) при язвенной болезни // Сов. мед. 1969. - №11. - С.81-84. 3. Аса улюк И.К., Ждан П.П. Применение метилурацила в комплексном лечении больных язвенной болезнью // Врач. дело. - 1980. - №3. - С. 4-28. 4. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н.Исикава. - М.: Мир, 1990. Таблиця 1. - Гл.5. С.183-265. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки // Ароматические и 5. Ягупольский Л.М. гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Знайдено, у % Спектр ПМР БруттоОбчислено, у %, думка, 1988. -(КВr), см -1 γ ІЧ-спектр С.90-105. Наукова (ДМСО-D6 ТМС), ∂, формула С-Наl, -С=O, -СН 6. Вельчинська О.В. 3. Спосібм.д.(т, ГЦ) отримання С Н N Вr С Н N Вr речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"1,712 (6Н, д, J2H,H бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). 515, 615(С-Наl), 5Гц, 2×СН3), 7,229 Деклараційний патент1750(С ), (2Н, д., J2H,H6893. на корисну модель. 5Гц, 37,6; 3,08; 16,9; 19,96 С12Н10O4ВrСlN4 37,1; 2,58; 16,55; 20,5 1710, О = C07D239/553, С07С21/18, 321/185,2×С(6) Н), 10,7 Дата А61К33/16. (2Н, 2800, 3000 (СН ). прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. уш. с., 2×N(3)H), Результати дослідження протипухлинної активності синтезованої сполуки наведено в таблиці 2. Таблиця 2. Протипухлинна актив ність сполук 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил) при застосув анні у мишей-носіїв пухлин Назв а сполуки 1 Зменшення маси Гальмув ання росту пухлини, % гетеротрансплантанту пухлини, мг 2 3 Гет еротрансплантант злоякісної гліобластоми людини під капсулою нирки миши, післяопераційний матеріал 1,1'-(2"-бром-2"-хлор-етеніл)-біс-(5метилура-цил) 1,85±0,091 Таким чином, встановлено виражений протипухлинний ефект на пухлинну клітину сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлор-етеніл)-біс-(5метилурацил) з найбільшим відсотком гальмування - 29,8 % та ці дані підтверджено при проведенні морфологічного контролю, що дозволяє розглядати сполуку як фізіологічно активну з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Завданням винаходу є дослідження протипухлинних властивостей сполуки 1,1’-(2" 29,8