Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 7-(2′-бром-1′, 1′ -дифтор-2′-хлоретил)-8-бромтеофілін

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 7-(2'-бром-1',1'дифтор-2'-хлоретил)-8-бромтеофілін, який (19) UA Xantinoli nicotinas Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [2, 3]. Авторами роботи [4] описано метод введення фармакофорної групи -CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюгу або ароматичного кільця при використанні доступного реагенту та відомого інгаляційного анестетика фторотану з метою синтезу біологічно активних сполук з 3 29491 фторвмісними групами. Описана в літературі сполука має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу : Лімфосаркомі Пліса, Карциномi Герена, Саркомі 45 [4]. Структурні аналоги сполуки, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, структурними компонентами молекули сполуки є молекула 8-бромтеофіліну та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу, в тому числі, при лікуванні онкологічних захворювань. Даний метод синтезу [4] фізіологічно активних сполук перенесено нами на молекулу 8бромтеофіліну з метою отримання нової сполуки 7-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретил)-8бромтеофілін з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання 7-(2'-бром-1’, 1’-дифтор-2'хлоретил)-8-бромтеофілін (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії 8-бромтеофіліну (за участю атому водню при 7 молекули теофіліну) з молекулою фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2хлоретан) у молярному співвідношенні 1:1. Реакція проводиться в системі очищених перегонкою розчинників (ефір-бензолдиметилформамід) в умовах між фазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, а саме в присутності гідроксиду калію, з метою забезпечення отримання 7-(2'-бром-1’,1’дифтор-2'-хлоретил)-8-бромтеофілін з потенційними фізіологічними властивостями. Практичний вихід 38% (схема 2): Схема 2. O H3C O N N N N H Br KOH, krown-6, DMFA , C6H6 + CF 3CHBrCl -KF, -krown-6-K complex CH3 O H3C O N N -CF 2CHBrCl N N Br CH 3 7-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'-хлоретил)-8бромтеофілін Варіювання умов проведення реакцій: промивання кінцевого продукту реакції під час фільтрування в вакуумі сухим метанолом без перекристалізації та сушка в пістолеті Фішера дозволили збільшити практичний вихід сполуки від 25 до 38%. Методика синтезу сполуки 7-(2'-бром-1’,1’дифтор-2'-хлоретил)-8-бромтеофілін. Приготування розчину №1. 0.32г гідроксиду калію (0,0057моль), 0.032г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,0057моль) в 10мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного 4 реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.14г (0.6мл, 0,0057моль) фторотану в 20мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 1.5г (0,0057моль) 8-бромтеофіліну розчиняють в 100мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 10 годин (реакційна суміш набуває темно-жовте забарвлення), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - прозоре масло заливають діетиловим ефіром, осад кремового забарвлення, який випадає в ефірі, фільтрують в вакуумі, промивають сухим метанолом, без перекристалізації сушать в пістолеті Фішера. Продукт - кристалічний порошок кремового кольору. Практичний вихід 0,96г (38%). Т топл. 305-308°С. Індивідуальність сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ - спектр сполуки записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. Спектр ПМР сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" [виробник "Bruker", Switzerland], "Varian T-60" [виробник "Varian", USA] з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором [виробник "Реrkіn", Germany]. Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ПМР - спектри сполуки ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового кольору, ізолюється без кристалізації, з метою очистки промиваються сухим метанолом. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки відповідають обчисленим значенням (таблиця 1). Дані елементного аналізу синтезваної сполуки 7-(2'-бром-1’,1'-ди Брутто-формула C9H7O2Br2 F2Cl N4 Знайдено, у % С Н N 24,70 1,54 12,58 В ІЧ-спектрі сполуки в області 600-900см-1 спостерігаються смуги непласких деформаційних коливань С-Н гетероциклічного кільця, в той час як валентні коливання С-С зв'язків гетероциклічних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см -1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язків інших груп. 5 29491 Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполуки проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1660-1700см -1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ - спектрі сполуки в низькочастотній області спектра можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смуги зв'язків С-Сl (550-850см -1), C-F (1140-1220см-1), СВr (500-700см-1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїдів в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галогени. ІЧ - спектр сполуки характеризуються сигналом при 1600см -1, що підтверджує наявність в молекулах п уринового кільця. Віднесення сигналів в ІЧ - спектрі сполуки наведено в таблиці 2. 6 бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Таблиця 2 Спектральні характеристики: ІЧ, ЯМР 1Н, синтезованої сполуки 7-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретил)-8бромтеофілін ІЧ–спектр ( n , КВr, см -1) 500-700 (С-Вr), 550-850 (С-Сl), 600-900 (С-Н, Heterocycl.) 1140-1220 (C-F), 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=O) ПМР - спектр сполуки має характерні сигнали у вигляді синглетів при 3.235 і 3.34 м.д., що відповідає протонам груп –СН3 гетероциклічного кільця. Не ідентифіковано сигнал протону у 8-му положенні молекули 8-бромтеофіліну при 8.308.40 м.д. у вигляді синглету, оскільки у 8-му положенні міститься атом брому. Сигнал протону групи –СF2СНВrСІ, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5.8015.885 м.д.(J3H,F 5,4Гц, J2H,Cl (Вr) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Віднесення сигналів в ПМР спектрі сполуки наведено в таблиці 2. ПМР спектр сполуки представлено на рисунку 1. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нових хімічних сполук, які мають потенційні фізіологічні властивості. Література. 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.14-е изд. - М: ООО «Издательство Новая Волна»2002.-С.400-405. 2. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н.Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5.-С.183265. 3. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 4. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1’-(2" ЯМР1H-спектр, d , (J, Гц), D MCO- d 6, ССl4 3. 235 (с, СН3, 3Н); 3. 34 (с, СН3, 3Н).