Гетероциклічна сполука, що має протипухлинні властивості

Гетероциклічна сполука загальної формули: 2 3 29494 гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як фізіологічно активна [8]. Суть корисної моделі. В основу корисної моделі поставлено дослідження протипухлинної активності сполуки 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) (далі сполука), що має виражені протипухлинні властивості, які досліджено на моделях експериментального пухлинного зросту злоякісної гліобластоми людини під капсулою нирки миши, післяопераційний матеріал. Сполука отримана шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів бензімідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання 1,1’(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідозол), що має протипухлинні властивості, (схема 1). Схема 1. KOH, D8-18-krown CF3HBrCl DMFA , C6 H6 CF2=CBrCl + HF N 2 NH N N Cl N C N C Br 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідозол) Проведена гетеротрансплантація пухлини головного мозку людини під капсулу нирки мишей за методом Богдана. Експерименти проведені на білих нелінійних мишах та щурах з масою тіла 22 ± 2 та 160 ± 20г відповідно. Зазначена сполука, розчинена у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірно. Критерієм оцінки вважався відсоток гальмування зросту пухлини злоякісної гліобластоми людини під капсулою нирки миши, післяопераційний матеріал, більш, ніж 25%. Маса гетеротрансплантанту пухлини після дії сполуки 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) зменшилася до 1,51 ± 0,102мг, що складає 43,8% гальмування росту пухлини. При порівняльному гістологічному дослідженні клітинно-тканевих реакцій пухлини при лікуванні потенційною протипухлинною сполукою в умовах субклітинного тестування встановлена залежність між вираженими регресивними змінами пухлин та рівнем гальмування їх росту. На підставі результатів експериментальноморфологічних досліджень в умовах 4 субкапсулярного тестування у порівняльному аспекті встановлено виражений протипухлинний ефект на пухлинну клітину сполуки з найбільшим відсотком гальмування - 43,8%, що підтверджено при проведенні морфологічного контролю. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з протипухлинними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1’-(2"-бром-2”-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил) [8], яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(бензімідазол). Приготування розчину №1. 2,0г гідроксиду калію (0,035 моль), 0,2г дибензо-18-краун-6-ефіру, 40мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 3,74г (0,018 моль) фторотану в 30мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 2,4г (0,04 моль) бензімідазолу розчиняють в 20мл диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 8090°С 11 годин, фільтрують у гарячому стані, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок кип’ятять з 30мл ацетонітрилу, фільтрують. Кристалічний осад промивають водою, ацетонітрилом, ефіром. Отриманий осад сушать у вакуумі водострумного насосу. Практичний вихід 2,00г (53%). Т.пл. 222-225°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки І записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 та СFВr3 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, П МР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нестійкий до дії гарячого органічного розчинника; при 5 29494 6 перекристалізації він розпадаються до вихідного бензімідазолу. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали галогенів (Вr, СІ) при 550850см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протонів у атомів N(1) молекули бензімідазолу при 11,00-11,25м.д., а також наявність протонів ароматичних та гетероциклічних ядер при 7,29-8,91м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Вивчення протипухлинної активності сполуки 1,1’-(2"-бром-2"-хлор-етеніл)-біс-(бензімідазол), що має протипухлинні властивості, проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Література 1. Bruce Е. Mar., Winston Ho.// J. Med. Chem. 1995. - 38.- P.16-20. 2. Aurelio Orjales, Ramon M.// J. Med. Chem. 1997. - 40.- P.586-593. 3. Печенина В.М., Мухина Н.А.// Хим.- фарм. журн. - 1971.- №10.- Т.5.- С. 10 -13. 4. Мнджоян А.Л., Тер-Захарян Ю.З.// Биологические свойства химических соединений. Ереван: Изд. АН Арм.ССР, 1962. - Вып.1. - С.235246. 5. Барлоу Р.//Введение в химическую фармакологию. -М.: Изд. ин. лит., 1959. - С.107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение.// Таблиця 1 Под ред. Н. Исикава. -М.: Мир, 1990. - Гл.5. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки С.183-265. 7. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсоСпектр ПМР Знайдено, у % Обчислено, у %, ІЧ-спектр (КВr), см-1 g - Киев: Наукова держащими заместителями. Брутто-формула (ДМСО-D6), С Н N С Н думка, 1988. - С.90-105. N C-Hal,Ph,C=C ¶, м.д.(J, Гц) 8. Вельчинська С-Вr), Спосіб отримання 550-850 (С-Сl, О.В. 7,301-8,96 речовини650-900 (Ph),1450 з протипухлинною активністю 1,1’-(2"(10Н, м., бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). 2 Ph, 2 51,5 3,0 14,65 C16H10N4BrCl 51,43 2,7 14,9 (cis-С=С-),1600-1680 Heterocycles, Деклараційний патент на корисну модель. 6893. (trans-С=С-), -N=CH-). C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата 3000-3100 (Ph) прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С 6893. Результати дослідження протипухлинної активності синтезованої сполуки наведено в таблиці 2. Таблиця 2 Протипухлинна активність сполук 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(беюімідазол) при застосуванніу мишей-носіїв пухлин Зменшення маси Гальмування росту п ухлини, % гетеротрансплантанту пухлини, мг 1 2 3 Гетеротрансплантант злоякісної гліобластоми людини під капсулою нирки миши, післяопераційний матеріал 1,1’-(2"-бром-2"-хлор-етеніл)-біс1,51+0,102 43,8 (бензімідазол) Назва сполуки Таким чином, встановлено виражений протипухлинний ефект на пухлинну клітину сполуки 1,1’-(2"-бром-2"-хлор-етеніл)-біс(бензімідазол) з найбільшим відсотком гальмування - 43,8% та ці дані підтверджено при проведенні морфологічного контролю, що дозволяє розглядати сполуку як фізіологічно активну з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Завданням корисної моделі є дослідження протипухлинних властивостей сполуки 1,1’-(2"бром-2"-хлор-етеніл)-біс-(бензімідазол), які досліджено на моделі експериментального пухлинного зросту п ухлині злоякісної гліобластоми людини під капсулою нирки миши, післяопераційний матеріал.