Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-5-фторурацилу

Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1',1'-дифтор-2'бром-2'-хлоретил)-5-фторурацилу шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-фтор урацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1, у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром. (19) (21) u200711743 (22) 24.10.2007 (24) 10.01.2008 (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, U A, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, U A (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, U A (56) 3 29535 лікарських засобів 5-фтор урацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5фтор урацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1 CF3CHBrCl OH-,DBC CF2 DMFA,C6H6 CClBr O F -HF,t HN O O N H Br Cl C C O ... HO H F HN HN N O + O N F F F C C Cl 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-фторурацил Br адукт А В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.977м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2 O HN N O F Cl Br C H C* F F 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-фторурацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу Методика синтезу 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-фтор урацил Приготування розчину №1 0,40г гідроксиду калію (0,0071моль), 0,040г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого 4 полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,57г (0,84мл, 0,0079 моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2 1,03г (0,0079моль) 5-фторурацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5 годин (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає червонокоричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл суміші діетиловий ефір-гексан (1:1), потім суша ть у вакуумі водоструйного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 1,04г (43%). Т.пл. 278-281°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник '"Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1mеr"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, П МР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, П МР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550690см -1. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп О = С гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11,00-11,25м.д. (Фіг.), протону в положенні С(6)Н гетероциклічного ядра при 7,229м.д., а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10,582м.д. В ПМРспектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10,976м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи CF2CHBrCl, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5,801-5,885м.д. (J3 H,F 5 29535 6 5,4Гц, J2 H,Cl (Вr) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1',1'-дифтор-2'бром-2'-хлоретил)-5-фторурацил Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у % С Н N Вr Бруттоформула 23,2, 0,89 9,08 26,0 C6H3O2BrClF3N2 Спектр ПМР (ДМСОD6 С Н N Вr g С-Наl, С=О, Alk. ТМС), ¶ , м.д.(J, Гц) 7,229 (Н, с, С(6)Н), 23,4 0,98 9,10; 25,99 550-690 (С-Hal), 1710, 1750(С=О). 10,582 (Н, с, N(3)H) Oбчислено, у %, Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-фторурацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5фтор урацилу. Джерела інформації: 1. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. 2. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. ІЧ-спектр (КВr), см -1