Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-5-бромурацил

Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1',1'-дифтор-2'бром-2'-хлоретил)-5-бромурацил шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-бромурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1, у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром. (19) (21) u200712369 (22) 07.11.2007 (24) 25.02.2008 (72) ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕН А ВАСИЛІВНА, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, U A (56) 3 30437 Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5бромурацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. OH-,DBC CF3CHBrCl CF2 DMFA,C6H6 CClBr O N H O O Cl Br O... C H C F HN O -HF, t Br HN N Br HO HN + O F N C C Br Cl Br 1- (1',1' -дифтор-2'-бром- 2' -хлоретил)- 5- бромурацил адукт А В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.970м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2. O N Br Br C HN O Cl C H * F F 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-,бромурацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-бромурацил. Приготування розчину №1. 0.44г гідроксиду калію (0,0079моль), 0.044г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин 4 до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.57г (0.84мл, 0.0079 моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 1.51г (0,0079 моль) 5-бромурацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 7 годин (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл суміші діетиловий ефір - гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 1.22г (42%). Т. пл. 282-285°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, П МР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, П МР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550690см -1. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп О = С гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11.00-11.25м.д. (див. мал.), протону в положенні С(6)Н гетероциклічного ядра при 7.228м.д., а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10.562м.д. В ПМРспектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.970м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи CF2CHBrCI, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5.801-5.885м.д.(J3H,F 5 30437 6 5,4Гц, J2H,Cl(Br) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у% Обчислено, у%, ІЧ-спектр (КВr), см-1 Брутто-формула С Н N 19,4; 0,80; 7.48; С C6H3O2Br2ClF 2N2 Н N 19,56 0,82; 7,60; Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-бромурацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фтородану та 5бромурацилу. ЛІТЕРАТУРА 1. Соединения фтора. Синтез и применение. /Под ред. Н. Исикава. - М: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. 2. Ягупольский ЯМ. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. γ С-Наl, С=О, Alk. Спектр ПМР (ДМСО-D6 ТМС), д, м.д. (J Гц) 550-690 (С-Hal), 7.228 (Н, с, 1710, С(6)Н), 10.562(Н, 1750(С=О). с, N(3)H)