Лікувальний засіб у формі таблетки на основі валацикловіру гідрохлориду моногідрату

Лікувальний засіб у вигляді таблетки на основі валацикловіру гідрохлориду моногідрату, що міс 3 33960 собом, а також при введенні діоксиду кремнію на стадії опудрювання, можна отримати якісну міцну таблетку, яку в подальшому покривають оболонкою. Крім того, отриману суміш допоміжних речовин з субстанцією в процесі отримання гранул знову зволожують водою або етанолом, що переводить субстанцію назад в водну форму. Тому постає питання, навіщо витрачати стільки часу, енергоресурсів та проводити додатково всі вищезазначені операції, якщо процес можна провести набагато простіше і отримати не гірший, а навіть дещо кращий результат. Крім того у цьому винаході діоксид силіцію (кремнію) знаходиться поза гранулами. Проте діоксид силіцію є погано сипучою речовиною, важко просіюється через сито, тому при додаванні її зовні гранул має властивість комкуватися. Як підсумок при додаванні діоксиду силіцію зовні гранул, необхідно просіювати всю таблеткову масу перед внесенням змащувача. Оскільки автори патенту пропонують використовувати безводну субстанцію валацикловіру це призводить до отримання гігроскопічної таблеткової маси, яка потребує дуже швидких маніпуляцій, а внесення діоксиду силіцію зовні гранул ускладнює спосіб виготовлення. В основу корисної моделі поставлене завдання виготовити якісну таблетку валацикловіру з 4 наявної на ринку України водної субстанції, яка відповідає вимогам європейської фармакопеї і добре вкривається оболонкою, без проведення з нею перетворень, а також спростити спосіб виробництва. Поставлене завдання вирішується тим, що у лікувальному засобі у вигляді таблетки на основі валациклавіру гідрохлориду моногідрату, який містить сіль валациклавіру, наповнювач на основі целюлози, зв'язуючий агент, змащувач та колоїдний діоксид силіцію, причому сіль валациклавіру знаходиться всередині гранул, а змащувач - поза гранулами згідно з корисною моделлю використаний водний валациклавір гідрохлорид моногідрат, який містить до 8% води, а колоїдний діоксид силіцію та наповнювач на основі целюлози знаходяться всередині гранул. Використання водної субстанції не потребує додаткової обробки з метою видалення зайвої води, що зменшує собівартість готового продукту не погіршуючи його якості, а введення діоксиду силіцію та наповнювача на основі целюлози всередину гранул виключає зайві операції виготовлення. Склад та спосіб отримання таблеток ілюструється наступними прикладами (див. табл. 1, 2) Приклад 1 Таблиця 1 №п/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Назва інгредієнту Валацикловіру гідрохлорид (в перерахунку на валацикловір 100% безводну речовину) Мікрокристалічна целюлоза 101 Повідон 15 Аеросил Кросповідон (XL-10) Магнію стеарат Маса ядра г/таб 0,556 0,5 0,1-0,25 0,01-0,2 0,005-0,080 0,01-0,05 0,005-0,0087 0,87 Приклад 2 Таблиця 2 №п/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Назва інгредієнту Валацикловіра гідрохлорид (в перерахунку на валацикловір 100% безводну речовину) Мікрокристалічна целюлоза 101 Повідон 15 Аеросил Кросповідон (XL-10) Магнію стеарат Маса ядра Лікувальний засіб у вигляді таблетки, склад якого зазначений у прикладах був виго товлений наступним чином. Валацикловіру гідрохлорид, мікрокристалічну целюлозу, аеросил, Кросповідон просіювали через сито 0,8мм (20 меш), а магнію стеарат через сито 0,25мм (60 меш). Далі компоненти змішували у високошвидкісному грануляторі/ High Shear Granulation (модель VG) протягом не менше 10хв. У прикладі 1 повідон вводили в сухому вигляді в суміш, а в прикладі 2-у вигляді розчину. До суміші додавали приблизно 15-25% води або розчину г/таб 0,556 0,5 0,1-0,26 0,05-0,22 0,005-0,05 0,008-0,04 0,005-0,0089 0,89 повідону і перемішували не менше 3-7хв (процес грануляції і постгрануляції, при цьому використовували чоппер і імпелер з швидкістю обертів за хвилину відповідно 1000-2500 і 70-140. Отримані гранули сушили при температурі вхідного повітря 60°С в сушарці псевдозрідженого шару /Fluid Bed Granulation до втрати в масі при висушуванні :510%. Далі отримані гранули калібрували на ситі типу GS використовуючи фрикційне сито з розміром отворів від 0,8 до 1,5мм (20-10 меш). Отримані 5 33960 гранули обпудрювали магнію стеаратом протягом не більше 5хв. Пресували таблетки-ядра довгастої форми з рискою і фаскою середньою масою 0,87г або 0,89г. на пресі Fette 1200 і при зусиллі пресування 7,513,5kN, (прототип має зусилля пресування - 14,518kN), сила виштовхування (при заданій максимальній 800Н) складає - 240-350Н (у прототипі - сила виштовхування не перебільшує 1000Н). Таблеткова маса має дуже хороші характеристики пресування та сили виштовхування, у порівнянні з прототипом ці характеристики набагато кращі, тобто технологічно таблеткова маса набагато краще, що зменшує нагрузку на таблетковий прес та підвищує витривалість до зносу його механізмів під час виробництва препарату. Таблетки-ядра покривали стандартним методом у перфорованому барабані Perforated Drum Coater готовою системою до складу якої входить кандурин, метилгідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза та моно- і дигліцериди ацетильовані (Е 472а). Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко 6 Таблетки-ядра після пресування досліджували на стираність (крихкість) на приладі ERWEKA TAR 200, стійкість до роздавлювання (твердість) на приладі ERWEKA TBH 450 WTD, час розпадання визначали на приладі ERWEKA ZT-7X. Ці показники мають такі межі: стираність (крихкість)- 0,020,3%; стійкість до роздавлювання (твердість)- не менше 14-15kN, а в основному 20-24kN (прототип має не менше 9kN), час розпадання (час дезінтеграції) таблеток-ядер: 16-22хв (прототип має 2030хв в описі корисної моделі с.5 патент UA 68 325 і 13-20хв у прикладах див. цей же патент с.12). Таким чином, запропонований спосіб виготовлення лікувального засобу на основі валацикловіру гідрохлориду з вмістом до 8% води дає можливість отримати якісні таблетки, які відповідають вимогам ДФУ та ЕР і придатні для покриття полімерною оболонкою. Крім того, мають хороші властивості для серійного виготовлення, створюються умови для підвищення зносостійкості механічних частин таблеткової машини за рахунок покращення пластичних та те хнологічних власти востей таблеткової маси. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601