Спосіб одержання твердої лікарської композиції індометацину

Способ получения твердой лекарственной композиции индометацина, включающий приготовление порошковой смеси индометацина с лактозой, увлажнение полученной смеси, гранулирование увлажненной смеси, сушку гранул, смешивание гранул с крахмалом картофельным и стеаратом щелочноземельного металла, прессование полученной смеси в ядра и нанесение покрытия 35669 спирта (100 мг) и метиленхлорида (100 мг), влажную грануляцию смеси, сушку гранул, опудривание гранул стеаратом магния (4 мг) с последующим прессованием таблеток. В том же патенте США описана технология получения таблеток индометацина с постоянной скоростью высвобождения активного вещества, предусматривающая применение в качестве наполнителей смеси двухосновного фосфата кальция и безводной лактозы, в качестве гранулирующего ве щества - раствора ацетатфталатцеллюлозы и этилцеллюлозы в смеси изопропилового спирта и метиленхлорида и в качестве смазывающего ве щества - стеарата магния. Технология приготовления препарата включает смешивание индометацина (100 мг), двухосновного кальция фосфата (400 мг), безводной лактозы (10 мг), увлажнение полученной смеси раствором ацетатфталатцеллюлозы и этилцеллюлозы (10 мг и 4 мг) в смеси изопропилового спирта (100 мг) и метиленхлорида (100 мг), влажную грануляцию смеси, сушку гранул, опудривание гранул стеаратом магния (4 мг) с последующим прессованием таблеток. Постоянная скорость высвобождения активного вещества в препаратах, полученных описанными способами, определяется применением в составе вспомогательных веществ, тр удно растворимых в воде производных целлюлозы (ацетатфталатцеллюлозы, этилцеллюлозы), сочетанием вспомогательных ве ществ, а также способом введения компонентов в композицию. Полученные такими способами препараты не обеспечивают прохождение таблетки через желудок без выделения активного вещества с последующим быстрым распадом в кишечнике. Постоянная скорость высвобождения активного вещества лишь частично решает задачу защиты слизистой оболочки желудка и локализации действия индометацина в кишечнике. Технология изготовления описанных препаратов предусматривает использование в качестве растворителей производных целлюлозы изопропилового спирта и метиленхлорида с последующим их испарением, что усложняет технологию в связи с необходимостью улавливания и регенерации растворителей, которые к тому же являются токсичными веществами. Известны способы получения кишечнорастворимых твердых лекарственных форм, предусматривающие нанесение оболочек на ядро таблетки, которое содержит активный компонент. Состав ядра и оболочки, а также технологию изготовления выбирают из условий прохождения такой таблетки через желудок без выделения активного вещества с последующим распадом таблетки в кишечном тракте с высвобождением активного компонента. Технология таких таблеток должна обеспечить механические свойства ядра, позволяющие нанести оболочку (механическая прочность на раздавливание не менее 0,35 кН/м 2, на истирание не менее 99,8%), минимальную фильтрацию желудочного сока через оболочку, минимальную набухаемость ядра под воздействием желудочного сока, быстрый распад таблетки в кишечном тракте. Таким образом, свойства таблетки определяются сочетанием свойств ядра и его оболочки. В качестве прототипа выбран способ получения твердого препарата индометацина, известного под названием "Метиндол", выпускаемый объединением фармпромышленности "Польфа" (ТУ 42236-82 "Польфа"). Способ предусматривает изготовление ядра путем смешивания индометацина с наполнителем, в качестве которого используют смесь лактозы и крахмала картофельного, увлажнение полученной смеси раствором аравийской камеди, гранулирование увлажненной смеси, осушку гранул, опудривание сухи х гранул смесью аэросила, силиконового талька, картофельного крахмала и стеарата магния, и последующее прессование ядра. На полученное таким образом ядро наносят пленку на основе фталатацетилцеллюлозы из спиртоацетонового раствора. Вес пленки по отношению к весу таблетки составляет 12-14%. Далее, на покрытое пленкой ядро наращивают методом дражирования оболочку, включающую рафинадную кашку, силиконовый тальк, желатин, аравийскую камедь, твин-80, желтый краситель. Общими признаками прототипа и данного решения являются: приготовление смеси индометацина с лактозой, последующее увлажнение и гранулирование смеси, сушка полученных гранул, смешивание высушенных гранул с картофельным крахмалом и стеаратом щелочноземельного металла, прессование полученной смеси в ядра и нанесение покрытия на ядра. Описанный способ обеспечивает получение таблеток, удовлетворяющи х требованиям к кишечно-растворимым таблеткам - нерастворимость в желудке более одного часа и растворимость в кишечнике до одного часа. Однако не позволяет получить однородное по внешнему виду покрытие ядер и требует последующего нанесения на ядра качественной по внешнему виду дражированной оболочки, так как неоднородность внешнего вида таблеток не допускается и является поводом для их выбраковки. Нанесение на ядра дополнительной дражированной оболочки усложняет технологию, увеличивает количество вспомогательных веществ в таблетке, повышает стоимость лекарственного препарата. В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа получения твердой лекарственной композиции индометацина, в котором обеспечивается возможность получения однослойной однородной по внешнему виду оболочки ядра и тем самым достигается упрощение технологий и удешевление лекарственного препарата. Поставленная задача решается тем, что в способе получения твердой лекарственной композиции индометацина, включающем приготовление смеси индометацина с лактозой, последующее увлажнение и гранулирование смеси, сушку полученных гранул, смешивание высушенных гранул с картофельным крахмалом и стеаратом щелочноземельного металла, прессование полученной смеси в ядра и нанесение покрытия на ядра, согласно изобретению, увлажнение смеси индометацина с лактозой выполняют крахмальным клейстером, приготовленным из 5-40% картофельного крахмала от его общего содержания в лекарственной композиции, а в качестве покрытия ядер используют композицию на основе ойдрагита, 2 35669 талька, полиэтиленоксида и тропеолина при весовом отношении покрытия к ядру равном 0,08:0,1. Перечисленные признаки составляют сущность изобретения. Предпочтительно покрытие на ядра наносить методом распыления водоспиртовой суспензии ойдрагита, талька, полиэтиленоксида и тропеолина с добавлением в суспензию антивспенивателя при следующем соотношении компонентов покрытия (в вес.%): ойдрагит 72,5 тальк 14,5 полиэтиленоксид 7,2 тропеолин 3,6 антивспениватель 2,2 Как отмечалось выше, выполнение требований, предъявляемых к твердым лекарственным препаратам индометацина (нерастворимость в желудке более 1 часа и распадаемость в кишечнике в пределах 1 часа) определяется как свойствами ядра (достаточная механическая прочность и истираемость для нанесения покрытия, минимальная набухаемость ядра под действием желудочного сока, быстрый распад ядра в кишечном тракте), так и свойствами оболочки (минимальная фильтрация желудочного сока, быстрая растворимость в кишечнике, однородность внешнего вида). Данный способ, предусматривающий применение известных вспомогательных ве ществ, но характеризующийся особым порядком введения веществ в лекарственную композицию и соотношением веществ, позволяет получить требуемые качества лекарственного препарата индометацина. Так, приготовление порошковой смеси индометацина с лактозой, последующее увлажнение полученной смеси крахмальным клейстером, приготовленным из 5-40% крахмала картофельного от его общего содержания в композиции, гранулирование увлажненной смеси, сушка гранул, смешивание гранул с крахмалом картофельным и стеаратом щелочноземельного металла, прессование полученной смеси в ядра и нанесение покрытия на ядра на основе композиции ойдрагита, талька, полиэтиленоксида и тропеолина при соблюдении весового отношения покрытия к ядру равном 0,08:0,1 позволяет получить твердую лекарственную композицию индометацина в виде таблеток с однослойным покрытием ядра, однородным по внешнему виду, причем свойства ядра и оболочки обеспечивают нерастворимость таблетки более 1 часа в желудке и распадаемость таблетки в тече ние 1 часа в кишечнике. Таким образом, признаки, составляющие сущность изобретения, находятся в причинно-следственной связи с техническим результатом. Ниже приводится подробное описание способа и примеры его конкретной реализации. Приготавливают необходимое количество компонентов ядра, в частности берут из расчета на одну таблетку: индометацин 0,0250 г лактоза 0,0700-0,0850 г крахмал картофельный 0,0045-0,0055 г стеарат щелочноземельного металла 0,0009-0,0010 г Все компоненты предварительно просеивают через сито, индометацин и лактозу смешивают в подходящем смесителе до получения однородной порошковой смеси. Из общего количества крахмала картофельного выделяют от 5 до 40% крахмала и готовят крахмальный клейстер. Концентрация крахмального клейстера 5-10%. Порошковую смесь индометацина и лактозы увлажняют крахмальным клейстером до получения равномерно увлажненной массы. Влажную массу гранулируют известным методом влажной грануляции, суша т в сушилке "кипящего слоя" при температуре 40±5°С до остаточной влажности 1±0,5%. Высушенные гранулы смешивают с оставшейся частью крахмала картофельного и со стеаратом щелочноземельного металла. Полученную смесь прессуют в ядра на соответствующем прессовом оборудовании. На ядра наносят покрытие на основе ойдрагита, талька, полиэтиленоксида и тропеолина. Для нанесения покрытия готовят водо-спиртовую суспензию компонентов покрытия с добавлением антивспенивателя, содержащую (в вес.%): ойдрагит 72,5 тальк 14,5 полиэтиленоксид 7,2 тропеолин 3,6 антивспениватель 2,2 Водо-спиртовую суспензию наносят на ядра известным способом распыления. Контролируют толщину покрытия, обеспечивая при этом в готовом лекарственном препарате весовое отношение покрытия к ядру таблетки, равное 0,08:0,1. Полученные таким способом таблетки имеют однородное покрытие, которое обеспечивает необходимый режим высвобождения активного вещества в желудке и в кишечнике. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3