3-метил-7-n-хлорбензил-8-n-хлорбензиліденгідразиноксантин, який виявляє антиоксидантну дію

3-Метил-7-n-хлорбензил-8-nхлорбензиліденгідразиноксантин формули: 2 3 38583 O HN N N O N F NH N O Сполука, що заявляється, відрізняється від прототипа наявністю інших замісників в положенні 7 та 8 ксантинової молекули, та на відміну від аналога сполука, що заявляється, виявляє значно вищу антиоксидантну дію в концентрації 10-3, 10-5, 10-7 моль/л. В основу корисної моделі поставлена задача створення оригінальних вітчизняних препаратів антиоксидантної дії, які можуть бути використані для лікування серцево-судинних захворювань, корекції різноманітних вікових дисфункцій та ін. Вказана задача може бути вирішена синтезом 3-метил-7-n-хлорбензил-8-nхлорбензиліденгідразиноксантину: O HN O N N N Cl NH N Cl На відміну від інших препаратівантиоксидантів, в тому числі аскорбінової кислоти, тіотриазоліну (Лек. препараты Украины под ред. В.П.Черных, И.А.Зупанца. - Харьков: Изд-во НФаУ "Золотые страницы", 2005. - с.48-50; 383-384) та найближчого аналога, сполука що заявляється виявляє значно вищу антиоксидантну дію. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 8-бром-3-метил-7-n-хлорбензилксантину з гідразингідратом з подальшим нагріванням 8гідразино-3-метил-7-n-хлорбензилксантину (І) з nхлорбензальдегідом. Приклад 1. Синтез 3-метил-7-n-хлорбензил-8n-хлор-бензиліден-гідразиноксантину (II) - сполука, що заявляється. 4 При нагріванні розчиняють 1,6 г (0,005 моль) 8-гідразино-3-метил-7-n-хлорбензилксантину (Романенко М.І., Іванченко Д.Г., Євсєєва Л.В., Жмурін Р.В., Милосердова Г.В., Глущенко М.В., Бєленічев І.Ф., Павлов С.В. Синтез та вивчення антиоксидантної дії похідних 3-метил-7-n-хлорбензил-8гідразиноксантину //Запорожский медицинский журнал. - № 2- Запоріжжя. -2006. - С144-148) у суміші 20 мл води, 20 мл діоксану та 5 крапель НСlконц і до гарячого розчину додають 0,7 г (0,005 моль) n-хлорбензальдегід. Суміш кип'ятять 10 хвилин, охолоджують. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою, ацетоном, ефіром, сушать. Ви хід 74,3 %, Ттопл. , 295-6°С. C20H16Cl2N6O 2. Знайдено, %: С - 54,2; Н - 3,5; N 18,8. Розраховано, %: С -54,1; H-3,6;N- 18,9. ІЧ спектр записаний на приладі ІКС-29 у вазеліновій олії, см-1 : 3176 ( l NH) ;3044 ( l СНаром) ; 1681 ( l С=О); 1635 ( l C=N). Приклад 2. Антиоксидантну активність (АОА) 3-метил-7-n-хлор-бензил-8-nхлорбензиліденгідразиноксантину вивчали in vitro методом неферментного ініціювання вільнорадикального окиснення (Pat. 5726063 USA, GO IN 33/52. Method of colorimetric analysis of malonic dialdehydes and 4-hydroxy-2-enaldehydes as indexes of lipid peroxidation, kits for use in said rnathod and their preparation / D. Gerard-Monnier, 1. Erdelmeir, J Chaudiere, J. Yadan. -appl. №702197, date of patent Mar. 10, 1998.). В якості субстрату використано суспензію яєчних ліпопротеїдів (СЯЛ). СЯЛ готується шляхом гомогенізації яєчного жовтка з фосфатним буфером (рН 7,4). До суспензії додають досліджувані сполуки в концентрації 10-3, 10-5, 10-7 моль/л. Реакцію вільнорадикального окиснення ініціюють додаванням 25 мМ розчину FeSO4*7H2O. Суміш інкубують 60 хвилин при 37°С. Реакцію зупиняють 50% розчином трихлороцтової кислоти з трилоном Б. Після центрифугування протягом 30 хвилин до розчину тіобарбітурової кислоти (ТБК) додають надосадочну рідину і кип'ятять на водяній бані протягом 60 хвилин. Забарвлений комплекс малонового діальдегіду з ТБК вилучають додаванням н-бутанолу. Методом спектрофотометрії визначають концентрацію малонового діальдегіду, яка свідчить про інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення. Антиоксидантну активність (у відсотках) визначають за формулою: АОА = (СК1-С0/СК1-СК2)100%, де СК1, СК2 - вміст ТБК-реактантів у контрольних пробах, моль/л; С0- вміст ТБК-реактантів у дослідній пробі, моль/л. Дані АОА сполуки, що заявляється, еталонів порівняння та аналога наведені в таблиці 1. 5 38583 6 Таблиця 1 Таблиця АОА сполуки, що заявляється, еталонів порівняння та прототипу № п/п 1 2 3 4 5 6 Сполука М. м. 3-метил-7-n-хлорбензил-8-nхлорбензиліденгідразиноксантин (сполука, що заявляється) (3-метил-7-n-фторбензил-8-(а-метил)-nметоксибензиліденгідразино-ксантин) - прототип Аскорбінова кислота Тіотриазолін a -Токоферолу ацетат Дибунол Комп’ютерна в ерстка Д. Шев ерун -3 443 379 176 246 472 220 Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється має значно вищі показники АОА ніж еталони порівняння. За даним показником 3-метил-7-n-хлорбензил-8-nхлорбензиліденгідразиноксантин в концентрації 10-3 моль/л та 10-7 моль/л перевищує аскорбінову кислоту, тіотриазолін, a -токоферолу ацетат, дибунол та аналог на 19,00%, 50,10%, 73,84%, 58,80% 16,73% відповідно. У концентрації 10-5 С, моль/л 10 10-5 10-7 10-3 10-5 10-7 10-3 10-3 10-3 10-3 АОА, % 84,00 80,00 84,00 70,39 60,78 67,27 65,00 33,90 10,16 25,20 моль/л сполука, що заявляється, за показником АОА також вища за всі примірники на 15,00%, 46,10%, 69,84%, 54,80%, 19,22%. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості антиоксиданту в медичній практиці. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601