Солі похідних 2-(5-(фуран-2-іл)-4-r-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатних кислот, які виявляють гіпо-b-ліпопротеїнемічну активність

Солі похідних 2-(5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4триазол-3-ілтіо)ацетатних кислот: морфоліній 2-(5-(фуран-2-іл)-4-етил-1,2,4-триазол3-ілтіо)ацетат 2 H2 C H COO . H + N O C2H5 Піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-ілтіо)-2(карбоксиметилтіо)-(карбонотіоіл))гідразиноацетат (сполука 2). N N O N S CH3 S H2 O H C N C N C H S H2 C H COO . H 44692 N S (11) O N + N , які виявляють гіпо-b-ліпопротеінемічну активність. Хімічна структура сполук, що заявляються, забезпечує: високу гіпо-b-ліпопротеінемічну активність, низьку гостру токсичність, а також нескладну методику отримання сполук, що заявляються. Таким чином, солі похідних 2-(5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот, що заявляються, виявляють високу гіпо-bліпопротеінемічну активність при низькій гострій UA N (19) Корисна модель стосується фармацевтичної хімії і медицини, та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук у ряді солей похідних 2-(5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетатних кислот і застосована в лікуванні та профілактиці атеросклерозу. Аналогом за активністю солей похідних 2-(5(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот, що заявляються, є піридин-3-карбонова кислота (кислота нікотинова). Прототип хоча і виявляє гіполіпідемічну активність, однак її величина недостатньо висока. Крім того, збільшення дози кислоти нікотинової призводить до збільшення гепатотоксичної дії. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових біологічно активних хімічних сполук, хімічна структура яких забезпечує більш високу гіпо-b-ліпопротеінемічну активність. Поставлена задача вирішується тим, що створені нові солі похідні 2-(5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетатних кислот: Морфоліній 2-(5-(фуран-2-іл)-4-етил-1,2,4тріазол-3-ілтіо)ацетат (сполука 1). 3 токсичності, внаслідок чого можуть бути використані у фармакології для створення нових лікарських препаратів зазначеної дії. Заявлені солі похідних 2-(5-(фуран-2-іл)-4-R1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот одержують взаємодією 0,5моль відповідної 2-(5-(фуран-2-іл)4-етил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з 0,5моль морфоліну або 2-((5-(фуран-2-іл)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-2(карбоксиметилтіо)(карбонотіоіл))гідразиноацетатної кислоти з 0,5моль піперидину. Приклад одержання сполук 1 та 2: Зокрема, для одержання морфоліній 2-(5(фуран-2-іл)-4-етил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетату (сполука 1) змішують 0,5моль 2-(5-(фуран-2-іл)-4етил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 0,5моль морфоліну і 50мл етанолу. Суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують та відфільтровують, одержуючи морфоліній 2-(5-(фуран-2-іл)-4-етил-1,2,4-тріазол3-ілтіо)ацетат. Вихід: 88%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Tпл.=121-123°С Знайдено, %: С 49,38, Н 5,90, N 16,49, S 9,40 Обчислено, %: С 49,40, Н 5,92, N 16,46, S 9,42 В ІЧ-спектрі морфоліній 2-(5-(фуран-2-іл)-4етил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетату наявні смуги поглинання -C=N-грyп при 1595см-1, C-S-групи при 700см-1, -С-О-С-групи при 1270см-1, О=С-групи при 1693см-1, а також наявна смуга поглинання, характерна для солей карбонових кислот, що містять СОС-групу при 1410см-1. Для одержання піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)4-(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-ілтіо)-2(карбоксиметилтіо)(карбонотіоіл))гідразиноацетату (сполука 2) змішують 0,5моль 2-((5-(фуран-2-іл)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-ілтіо)-2(карбоксиметилтіо)(карбонотіоіл))гідразиноацетатної кислоти 0,5моль піперидину і 50мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи піперидиній 2-((5(фуран-2-іл)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-ілтіо)2-(карбоксиметилтіо)(карбонотіоіл))гідразиноацетат. Вихід: 71%. Світло коричнева кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл.=136-138°С Знайдено, %: С 49,47, Н 4,88, S 18,01 Обчислено, %: С 49,42, Н 4,90, S 17,99 В ІЧ-спектрі піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-ілтіо)-2(карбоксиметилтіо)(карбонотіоіл))гідразиноацетату наявні смуги поглинання СОС-групи - 1610-1540см-1. Попередньо для морфоліній 2-(5-(фуран-2-іл)4-етил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетату та піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол3-ілтіо)-2-(карбоксиметилтіо) 44692 4 (карбонотіоіл))гідразиноацетату визначалась гостра токсичність, яка дорівнює 950±33мг/кг та 617±33мг/кг відповідно. За результатами гострої токсичності обчислювали разову дозу сполук, яка складала 1/10 від LD50. В експерименті використовували 4 групи щурів по 7 у кожній: 1 група - контрольна (вводили атерогенну суміш (холестерол в дозі 40мг/кг з олійним 0,125% розчином ергокальциферолу в дозі 10мг/кг), розчинну у воді дистильованій. 2 група - інтактні щури (введення води дистильованої). 3 група - отримувала еталонний препарат (кислота нікотинова). 4 група - отримувала морфоліній 2-(5-(фуран2-іл)-4-етил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетат та піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4тріазол-ілтіо)-2-(карбоксиметилтіо)(карбонотіоіл))гідразиноацетат. Експериментальну гіперлінідемію моделювали за методикою Jowsufzai-Siddigi (Yousufzai S. Y. К., Siddigi M. 3.Hydroxy-3-Methylglutaric Acid and Experimental Atherosclerosis in Rats // Experietia. – 1976. – Vol. 32, №8. – P. 1033-1034). Протягом 5 днів дорослим щурам обох статей лінії Вістар масою 220-280г. вводили атерогенну суміш (холестерол в дозі 40мг/кг з олійним 0,125% розчином ергокальциферолу в дозі 10мг/кг) за допомогою металевого зонда per os. Водний розчин сполук, що заявляються вводили щурам інтрагастрально через 1 годину після прийому атерогенної суміші. На п'яту добу після введення, щурів залишали без їжі. На шостій добі щурів наркотизували диетиловим ефіром, проводили лапаротомію. Проводили забір крові з біфуркації аорти та забір тканей аорти. Кров центрифугували при 3000об/хв. протягом 5-10 хвилин. В сироватці крові визначали bліпопротеїди турбодимстричмим методом по Бурштейну Самаю. Реактиви: розчин кальцій хлориду 0,025моль/л, гепарин (1000ОД в 1мл). До 2мл розчину кальцій хлориду додають 0,2мл сироватці, змішують, додають 0,04мл гепарину, змішують. Через 4 хвилини вимірюють оптичну густину при l=720нм. В присутності кальцій хлориду і гепарину порушується колоїдна стійкість білків сироватці крові, тому випадають в осад бета- та пре-бета-ліпопротеїди. Гепарин утворює з бета-ліпопротеїдами комплекс, який під дією кальцій хлориду випадає в осад. За інтенсивністю помутніння визначають концентрацію беталіпопротеїдів в сироватці. Визначення концентрації бета-ліпопротеїдів в сироватці проводили за формулою: С=(Епр-Еоп)*100; Епр - оптична густина при використанні кислоти нікотиновій. Еоп - оптична густина при використанні сполук, які заявляються. Результати експерименту наведені в таблиці. 5 44692 6 Таблиця № з/н 1. 2. 3. 4. 5. 6. Сполука Інтактні Контроль Кислота нікотинова Контроль Морфоліній 2-(5-(фуран-2-іл)-4-етил-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетат Піперидиній 2-((5-(фуран-2-іл)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4тріазол-ілтіо)-2-(карбоксиметилтіо)(карбонотіоіл))гідразиноацетат Комп’ютерна верстка М. Ломалова Середній вміст bліпопротеїдів в сироватці крові, ммоль/л М±m 86,57±1,93 95,57±15,56 84,43±11,73 107,00±14,17 Відношення порівняно з контролем, D % 100,00 -11,66 100,00 86,00±4,50 -19,63 90,29±12,08 -15,62 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601