Спосіб прогнозування виникнення артеріальної гіпертензії

Спосіб прогнозування виникнення артеріальної гіпертензії, який полягає в застосуванні клінікогенеалопчного дослідження, який відрізняється тим, що встановлюють полігенний тип передачі артеріальної гіпертензії переважно за материнською ЛІНІЄЮ - генетичний імпринтинг Винахід відноситься до медицини, зокрема до клініко-генетичних методів дослідження Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним із найпоширеніших хронічних захворювань людини, яким обумовлено високий рівень захворюваності і смертності В Україні діє Національна Програма профілактики і лікування артеріальної гіпертензії, затверджена Указом Президента України від 4 лютого 1999 року №117/99 Одними з найважливіших завдань останньої є профілактика АГ та її ускладнень, а також створення стандартів діагностики і лікування на підставі наукових даних [Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії - К, 2001 - 54с] Виконання зазначених завдань значною мірою покладається на амбулаторно-поліклінічну ланку охорони здоров'я, в якій у даний час здійснюється перехід до функціонування за принципом сімейної медицини цип профілактики хронічних неінфекційних захворювань // Лікування та діагностика - 2001 - №4 С 20-23] Проте на даний час в практиці амбулаторнополіклінічних установ не застосовується жодних об'єктивних методів підтвердження генетичної обтяженості за АГ, а можливість спадкової обумовленості цієї патології встановлюється виключно на підставі доволі обмежених анамнестичних даних Аналогом винаходу є дослідження, яке полягає у встановленні клініко-діагностичних маркерів спадкової схильності до АГ з наступним прогнозуванням її розвитку в майбутніх поколіннях [Дзвіняцька О Ф Клініко-діагностичні маркери формування та перебігу артеріальної гіпертензії Автореф дис канд мед наук -Івано-Франківськ, 2000 20с] Недоліками вказаного дослідження є те, що прогнозування виникнення АГ проводиться виключно з врахуванням ступеня родинної спорідненості Так, на підставі його результатів група ризику щодо виникнення артеріальної гіпертензії формується серед нормотензивних пацієнтів, у родоводах котрих захворювання виявляється в понад 16,6% осіб І ступеня спорідненості, у 8,0% осіб II ступеня спорідненості і у 4,8% осіб III ступеня спорідненості Висока ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії та ризик виникнення ускладнень визначаються наявністю даної патології у 43,3% осіб І ступеня спорідненості, у 26,7% осіб II ступеня спорідненості і в 11,0% осіб III ступеня спорідненості При цьому не враховано особливостей реалізації спадкової обтяженості за АГ за статевим фактором Встановлено, що виникнення й перебіг АГ тісно пов'язані з наявністю факторів ризику, серед яких одним із найвпливовіших є спадковість У 80% осіб з АГ близькі чи далекі родичі також мають тенденцію до підвищення AT [Lifton R P Genetic determinants of human hypertension // Proc Natl Acad Sci USA - 1995 - Vol 92 - P 8545 8551] Згідно сучасних уявлень, зазначена схильність реалізується через взаємодію з різними факторами довкілля [Harrap S В Hypertension Genes versus environment//Lancet -1994 -Vol 344 - P 169 - 171] За даними ВООЗ, профілактика, спрямована на зміну способу життя, є універсальною "вакциною" проти АГ, а застосування таких профілактичних заходів сприяє зменшенню ймовірності и нових випадків на 50% [Смирнова І П , Кваша О О Модифікація способу життя - головний прин Для усунення вищевказаних недоліків в основу винаходу поставлено завдання - створити спосіб C O 00 ю 52183 прогнозування виникнення артеріальної гіпертензії на підставі встановлення полігенного типу и передачі переважно за материнською ЛІНІЄЮ - генетичного імпринтингу Поставлене завдання досягається застосуванням в практиці дільничних терапевтів та сімейних лікарів клініко-генеалопчного методу обстеження, який дає можливість підтвердити спадковий характер захворювання, тип передачі мутантного гена, наявність гетерозиготних носив, можливий ризик прояву патології у нащадків Згідно винаходу полігенний тип артеріальної гіпертензії переважно за материнською ЛІНІЄЮ - генетичний імпринти Методика виконання дослідження Обстеження здійснюється в два етапи складання родоводу і генеалогічний аналіз Суть методу зводиться до з'ясування родинних зв'язків серед близьких і далеких, прямих і опосередкованих родичів пробанда, тобто обстежуваного хворого, встановлення наявності в них артеріальної гіпертензії Збір даних про родину починають від пробанда, виходячи з положення проте, що окремий індивідуум успадковує не ознаку, а генетично зумовлений діапазон можливостей, на основі яких формується дана ознака Тому для виключення фенокопм (ознака, викликана впливом середовища, подібна до ознаки, зумовленої мутацією) слід враховувати анамнестичні дані про дію подібних ЗОВНІШНІХ факторів Генетичному аналізу підлягають родоводи, які включають на менше трьох, а переважно чотирип'ять поколінь Враховуючи мультифакторність АГ, виявлення спадкового характеру хвороби проводять з допомогою таблиць емпіричного ризику, значення якого залежить від ряду факторів сімейної частоти, статі пробанда, важкості і форми патологи Оскільки ДЛЯ спорадичних або ізольованих випадків захворювання з виразною генетичною гетерогенністю дуже важко оцінити ризик виникнення АГ, нами пропонується застосовувати формулу Вайнберга, яка враховує всі можливі способи успадкування захворювання в родині SF= R - N / T - N а = VSF х (1 - SF) / Т - N T=ASF-SF/a, де SF - визначена сегрегаційна частота, A SF теоретично очікувана сегрегаційна частота для даного типу шлюбу, a - стандартне відхилення, R загальне число хворих у вибірці, Т - загальне число сибсів у вибірці, N - число сімей (відповідає числу пробандів) Якщо t > 2,58, спадкова обтяженість відсутня Даний метод є найдоступнішим для повсякденної практичної роботи, досить інформативним і не потребує жодних додаткових матеріальних затрат Вказана методика використана у 210 хворих з синдромом артеріальної гіпертензії Групою порівняння були 69 пацієнтів, яким проведено дослідження показників функціонального стану геному (ФСГ) шляхом вивчення цитологічних особливостей букального епітелію, на підставі чого встановлювався ступінь порушення спадкового апарату на клітинному рівні Приклад 1 Дослідженням родоводів 49 хворих на первинний хронічний пієлонефрит з КЛІНІЧНО маніфестованим синдромом АГ встановлено, що серед загального числа членів обстежених родин приблизно третина з них були хворими В усіх вказаних осіб відзначалося підвищення AT, що стверджено ВІДПОВІДНОЮ медичною документацією Як показав клініко-генеалопчнии аналіз, успадкування АГ в 45% випадків відбулося за материнською ЛІНІЄЮ, в 29% - за батьківською, а в 24% - за умови двобічної генетичної обтяженості Частка спорадичних випадків АГ в дослідженій сукупності родоводів складала всього 2% від загального числа ппертензивних осіб Половина від загальної КІЛЬКОСТІ хворих цієї вибірки страждали на ниркові недуги в поєднанні з АГ Успадкування обох вказаних ознак за материнською ЛІНІЄЮ встановлено у 27% таких випадків, за батьківською - у 4%, за обома - у 6% Таким чином, в даній вибірці схильність до підвищення AT з и реалізацією у фенотипі за материнською ЛІНІЄЮ успадковується в 1,5 рази частіше, ніж за батьківською Водночас, апріорна ймовірність успадкування патології нирок, а також поєднання останньої зі схильністю до підвищення AT, тобто успадкування обох вказаних ознак, за материнською ЛІНІЄЮ В 7 разів вища, ніж за батьківською (р < 0,05) В даному випадку ми маємо справу з генетичним імпринтингом - переважним успадкуванням АГ, а також и поєднання з патологією нирок за материнською ЛІНІЄЮ Більшу виразність генетичного імпринтингу при поєднанні АГ з патологією нирок можна пояснити тим, що гени, які детермінують вказані патологічні стани є одночасно модифікаторами, які посилюють експресивність локусів-оперонів АГ Водночас не виключено можливості плейотропного вторинного ефекту генів, що визначають розвиток нефропатій, внаслідок чого відповідальні за АГ нуклеотидні ПОСЛІДОВНОСТІ ДНК не зазнають змін, проте біохімічні процеси транскрипції, дозрівання РНК й трансляції можуть контролюватися ферментами, синтезованими внаслідок експресії генів ниркової патології Приклад 2 Аналіз родоводів 35 ппертензивних пацієнтів з вторинним хронічним пієлонефритом на тлі сечокам'яної хвороби показав, що серед загальної КІЛЬКОСТІ членів вибірки було 28% хворих З-поміж останніх 83% мали підвищений AT Генетична схильність до АГ в 50% реалізувалася за материнською ЛІНІЄЮ, у 17% - за батьківською, в 12% - при двобічній генетичній обтяженості і всього 4% припадало на поодинокі спорадичні випадки Патологія нирок виявлена у 80% всіх хворих даної вибірки, причому у 57% вона успадковувалася за материнською ЛІНІЄЮ, у 14% - за батьківською і у 7% - за обома На спорадичні випадки тут припадало всього 2% Поєднання ниркової патології з АГ зустрічалося в 65% хворих даної сукупності родин Встановлено, що поєднане успадкування обох ознак у 47% випадків відбулося за материнською ЛІНІЄЮ, В ТОЙ час як можливість їх одночасної реалізації у фенотипі за батьківською ЛІНІЄЮ прирівнювалася до такої при двобічній обтяженості і складала по 7% Таким чином, у даній вибірці успадкування АГ, ниркової патології та поєднання зазначених ознак відбувалося частіше за материнською ЛІНІЄЮ, НІЖ 52183 встановлене нами суттєве пригнічення ФСГ в за0,01) і 6,7 (р< 0,01) разів значеного контингенту хворих, оскільки інтеграційний показник його був меншим від свого контрольОтримані дані також аргументують явище геного аналога на 16% (р < 0,01) Виявлені розлади нетичного імпринтингу регуляторної функції геному обумовлені маркуПриклад 3 Дослідження родоводів 40 нормованням алелів гена на епігенетичному рівні під час тензивних пацієнтів з аномаліями розвитку нирок гаметогенезу, що зумовило СТІЙКІ модифікації екс(АРН) показало, що в сукупності членів усіх родин преси гомологічних генів материнського похочастка хворих складала 23% Серед останніх 7,5% дження мали КЛІНІЧНО маніфестований синдром АГ, який у 5% поєднувався з патологією нирок Для жодного з На підставі результатів нашого дослідження таких випадків не доведено спадкової схильності вперше встановлено генетичний імпринтинг - педо підвищення AT, тому їх кваліфіковано спорадиреважне успадкування АГ за материнською ЛІНІЄЮ, чними Таким чином, відсутність спадкової обтящо можна пов'язати з регуляторною функцією геженості за АГ значно нівелює можливість м виникнів Х-хромосоми Цим стверджена апріорна ймовінення навіть у хворих з КЛІНІЧНО маніфестованою рність переважної реалізації за материнською ЛІНІпатологією нирок ЄЮ спадковості, обтяженої за АГ, причому така ймовірність значно посилюється наявністю спадПриклад 4 Дослідженням цитологічних показкової обтяженості за патологією нирок Вищескаників букальних епітелюцитів 25 жінок з КЛІНІЧНО зане є вагомим прогностичним фактором вияву у маніфестованим синдромом АГ встановлено значфенотипі вказаних патологічних станів, що дає не підвищення індексу хроматизаци, ядерцевого можливість сімейному й дільничному лікарю сконіндексу, збільшення числа морфологічно змінених центрувати увагу на проведенні профілактичних ядер, низький показник статевого хроматину (р < заходів модифікації стилю життя саме в таких ро0,05) За таких обставин, коли при виразному подинах рушенні метаболізму клітин з'являється значна КІЛЬКІСТЬ патологічно змінених ядер, а специфіка Таким чином, даний спосіб, який базується на структури карюлеми зменшує можливість приєдвперше встановленому нами явищі генетичного нання ДНК до и внутрішньої оболонки, наявна неімпринтингу - переважного успадкування АГ за відповідність поєднання зазначених процесів з материнською ЛІНІЄЮ - дає змогу з великою ймовідоволі високим показником деспіралізованої ДНК рністю прогнозувати виникнення такої поширеної Таким чином, стверджено порушення регуляторної патології Спосіб простий у виконанні, не потребує функції генів Х-хромосоми, що індукує послідовний жодного обладнання і може застосовуватися в ланцюг розладів контролю експресії носив спадкопрактичній охороні здоров'я, особливо в ДІЯЛЬНОСТІ вої інформації Підтвердженням останнього слугує дільничних терапевтів та сімейних лікарів за батьківською, ВІДПОВІДНО В 2,9 (р < 0,05), 4,1 (р < ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71