Спосіб лікування передпухлинної патології шийки матки, обумовленої інфекцією вірусу папіломи людини

Спосіб лікування передпухлинної патології шийки матки, обумовленої інфекцією вірусу папіломи людини, що включає штерферонотерапію, який відрізняється тим, що препарат а2Ь-штерферону застосовують циклами, КІЛЬКІСТЬ яких залежить від ступеня тяжкості дисплазм, місцево - шляхом внутрішньоцервікальної ін'єкції та системно - шляхом внутрішньом'язового введення, і при необхідності, доповнюють швазивним методом лікування Заявка відноситься до галузі медицини, зокрема до онкології та гінекологи Проблема лікування цервікальних штраепітеліальних неоплазій (ЦІН) залишається актуальною в КЛІНІЧНІЙ онкопнекологм, оскільки своєчасна і адекватна терапія цієї патології є профілактикою виникнення раку шийки матки У СВІТОВІЙ практиці розроблені різні способи лікування цервікальних штраепітеліальних неоплазій (ЦІН), але не одна з них не має 100% ефективності БІЛЬШІСТЬ сучасних режимів лікування базуються на руйнуванні ураженої тканини за допомогою висікання електрохірурпчним шляхом, лазеро- або крюдеструкцією, що не забезпечує повного видужання хворих У половини пацієнток виникають рецидиви захворювання в перші півроку-рік після лікування Можливостей для повторного проведення органозберігаючих хірургічних маніпуляцій нема Дослідженнями останніх років виявлено, що одним з етіологічних факторів виникнення ЦІН є інфікування вірусом папіломи людини, особливо 16 та 18 типами високого ступеня онкогенного ризику (2,3,5) При обстеженні хворих на рецидиви ЦІН виявлено присутність ДНК папіломавірусу людини Це свідчить про те, що традиційні методики лікування не забезпечують повної елімінації вірусу із організму (8) присвячено використанню препаратів інтерферону для лікування аногенітальних кондилом Gross G та співавт (10) застосовували гель -інтерферону для лікування хворих з гострокінцевими кондиломами (ГК) Після кріотерапії або електрохірурпчного висікання ГК у 120 пацієнтів 5 разів на день протягом 4 тиж наносили на область ураження гель з вмістом рекомбінантного р-штерферону 0,15МО/г (1 гр), 1,0МО/г рекомбінантного [ З штерферону(2гр) або плацебо (Згр) Через 24 МІСЯЦІ частота рецидивів в гр 1, 2, 3 складала Специфічної терапії інфекції папіломавірусу людини не існує В останні роки приділяється велика увага до застосування в лікуванні ЦІН різних імуномодулюючих препаратів, зокрема інтерферонів (1) БІЛЬШІСТЬ наукових праць та публікацій 1 9 / 3 5 ( 5 4 % ) , 2 1 / 3 4 ( 6 2 % ) , 2 7 / 3 6 ( 7 5 % ) В І Д П О В І Д Н О Monsenego J з співавт (11) використовували рекомбінантний а -інтерферон для лікування 25 пацієнтів з ГК внутрішньопухлинно у дозі 1 млн МО/ день, курс лікування 22дні Zarcone R та співавт (13) провели оцінку комбінованого лікування цервікальних кондилом інтерлейкшом-2 та аштерфероном у 25 жінок Препарати вводили в/м, курс лікування тривав 6 тижнів Повне клінічне видужання було досягнуто в 14 випадках, часткове- у 9 випадках, у 2 випадках лікування не дало ефекту Багато авторів розробляють різні методики та режими введення препарату Так Bonnez W з співавторами (7) проводили порівняльне дослідження двох режимів парентерального введення препарату інтерферону в поєднані з кріотерапією для лікування аногенітальних кондилом 49 хворих були розділені на дві групи і отримували підшкірно ін'єкції 2МЛН МО/М 2 (1 гр) або 4млн МО/м2 (2гр) ш CO сч Ю 52344 терферону 3 рази в тиждень протягом 6 тижнів Не виявлено статистичне значущих відмінностей між пацієнтами групи 1 та 2 по частоті повного зникнення ГК, але між тим, частота появи нових уражень у хворих 2групи була значно нижчою, ніж у хворих 1 групи За прототип винаходу можна вважати КЛІНІЧНІ дослідження Реппа С по вивченню ефективності внутрішньопухлинного застосування беташтерферону в лікуванні ЦІН, асоційованих папілромавірусною інфекцією (Реппа С, Fallam MG, Gordigiam R, et al Intralesional beta-interferon treatment of cervical mtraepithehal neoplasia associated with human papillomavirus infection //Tumon 1994 Apr 30,80 (2) 146-150) Дослідники проводили штерферонотерапію 41 хворій на ЦІН І-ІІ, асоційовану з папіломавірусною інфекцією При цьому інтерферон вводився внутрішньопухлинно у дозі 3млн МО кожен день протягом першого тижня, та три рази на тиждень протягом 2 і 3 тижня лікування Курсова доза складала 33млн МО Позитивним у прототипі є те, що застосування препарату інтерферону сприяє покращенню безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих на ЦІН, асоційовані з папіломавірусною інфекцією Недоліком прототипу є те, що препарати інтерферону вводяться тільки внутрішньопухлинно і не застосовуються системно Хворим на важку дисплазію епітелію шийки матки (ЦІН III) лікування не проводили Треба підкреслити, що лікування препаратами [3- інтерферону значно дорожче, ніж застосування синтерферонів В основу винаходу поставлено задачу - створити спосіб лікування передпухлинної патології шийки матки, обумовленої інфекцією вірусу папіломи людини, шляхом внутрішньопухлинного та системного введення препарату а2Ь-штерферону (При необхідності, лікування хворих на ЦІН ІІІ-ІІ доповнюється виконанням діатермоконізацм або діатермокоагуляції шийки матки), що дозволить покращити безпосередні та віддалені результати лікування Поставлена задача вирішувалася наступним чином Лікування пролили в амбулаторних умовах гінекологічного кабінету Шийка матки виводилася в дзеркалах, розчин препарату а2Ь-штерферону вводили під слизову оболонку шийки матки за допомогою інсулінового шприцу, з товщиною голки 0,33мм Це дозволило зменшити травматичнїсть та болісність маніпуляції Препарат а2Ь- інтерферону вводили в режимі 10млн МО внутрішньоцервікально підслизове по 1млн через день і 30млн МО внутрішньом'язево по 3млн щодня Пацієнткам з легкою та помірно вираженою дисплазією (ЦІН І-ІІ) проводили по 2 таких цикли з інтервалом у 5 тижнів Пацієнткам з важкою дисплазією і внутрішньоепітеліальним раком (ЦІН III) З цикли з інтервалом у 5 тижнів, під цитологічним і, при необхідності, ГІСТОЛОГІЧНИМ контролем, після чого через 4 тижні проводили діатермоконізацію шийки матки за допомогою апарату ЭН-57м За розробленою методикою проліковано 55 хворих на ЦІН І-ІІІ Критеріями ефективності використаної методики були нормалізація кольпоскопічної картини, цитологічних мазків, від ємна полімеразна ланцюгова реакція на папіломавірус Усі дослідження проводилися до і після закінчення лікування, через 1, 3, 6,12 МІСЯЦІВ Термін спостереження складає від 1 до 3 років В результаті проведеного лікування у 94% (52/55) відмічено нормалізацію цитологічної та кольпоскопічної картини Після лікування у 82% хворих (45/55) від'ємна полімеразна ланцюгова реакція Прикладами реалізації заявленого винаходу можуть вважатися наведені витяги з історій хвороб трьох хворих I Хвора Л , 1977 року народження, (амб карта №7129/99П) у травні 1999 року звернулася в поліклініку Інституту онкології АМН України з приводу цервікалюної штраепітеліальної неоплазії III ступеня (внутрішньоепітеліального раку) 3 анамнезу 1 вагітність, що закінчилася самоабортом, дітей нема Кольпоскопічно Обширні поля дисплазм метаплазованого епітелію на передній губі шийки матки з переходом на склепіння та папілярна зона дисплазм на задній губі Патопстолопчне обстеження біопсії №8714/99 На фоні хронічного цервіциту і вираженої дисплазм епітелію шийки матки визначаються множинні вогнища внутрішньоепітеліального раку з вогнищем початкового зануреного росту Хворій додатково проведено бактерюскопічне обстеження - виявлено Gardnerella vagmahs При обстеженні методом полімеразної ланцюгової реакції виявлено вірус папіломи людини 16 типу, вірус герпесу 2 типу Була проведена терапія супутньої генітальної інфекції і призначено 3 цикли штерферонотерапм у дозі 10млн МО внутрішньоцервікально і 3млн МО в/м на один цикл Після проведеної терапії відмічено покращення кольпоскопічної картини шийки матки площа ураження зменшилася більше ніж на 50% Було проведено видалення ураженої частини шийки матки за допомогою діатермоконізацм Патопстолопчне обстеження видаленого матеріалу №10096-106/99 На фоні хронічного цервіциту визначається гіперплазія і дисплазія епітелію шийки матки, місцями виражена Хвора спостерігається протягом 3 років під кольпоскопічним та цитологічним контролем Ознак рецидиву не виявлено Полімеразна ланцюгова реакція на папіломавірус від'ємна II Хвора X , 1953 року народження, (амб какрта №9051/2000П) звернулася в поліклініку Інституту онкології АМН України з приводу цервікальної штраепітеліальної неоплазії III ступеня Кольпоскопічно На фоні пперемованої слизової шийки матки на 12 і 13 годин виявлено ділянки лейкоплакії в діаметрі до 5мм та гострокінцеві кондиломи Патопстолопчне обстеження біопсії № к 2292/00 Виражена дисплазія епітелію шийки матки на фоні дифузного запального інфільтрату в підлеглій тканині Хворій додатково проведено бактерюскопічне обстеження, виявлено- Candida albicans, Tnhomonas vagmahs Методом полімеразної ланцюгової реакції виявлено вірус папіломи людини 16 типу Була проведена терапія супутньої генітальної інфекції і призначено 3 цикли штерферонотерапм у дозі 10млн МО внутрішньоцервікально і 3млн МО в/м на один цикл Після проведеної терапії відмічено покращення кольпоскопічної картини шийки 52344 матки площа ураження зменшилася більше ніж на 40%, зникли гострокінцеві кондиломи Було проведено видалення ураженої частини шийки матки за допомогою діатермоконізацм Патопстолопчне обстеження видаленого матеріалу №15369/00 Гіперплазія, помірновиражена дисплазія, лейкоплакія багатошарового плоского епітелію шийки матки Хвора спостерігається протягом 2 років під кольпоскопічним та цитологічним контролем Ознак рецидиву не виявлено Полімеразна ланцюгова реакція на папіломавірус від'ємна III Хвора К 1982 року народження, (амб карта №193/00) звернулася в поліклініку Ю АМНУ з приводу ЦІН III, папіломи шийки матки Кольпоскопічно На слизовій шийки матки папіломатазні розростання, що займають всю поверхню шийки матки Патопстолопчне обстеження біопсії №178534/00 Патломатозні розростання багатошарового плоского епітелію з явищами дисплазм В підлеглій тканині - запальна інфільтрація Хворій додатково проведено бактерюскопічне обстеження, виявлено-Trihomonas vagmahs Методом полімеразної ланцюгової реакції виявлено вірус папіломи людини 16 типу Була проведена терапія супутньої генітальної інфекції і призначено 3 цикли штерферонотерапм у дозі 10млн МО внутрішньоцервікально і 3млн МО в/м на один цикл Після проведеної терапії відмічено покращення кольпоскопічної картини шийки матки об'єм папіломи зменшився удвоє Було проведено видалення ураженої частини шийки матки за допомогою діатермоконізацм Патопстолопчне обстеження видаленого матеріалу №16622-6/01 Слизова оболонка цервікального каналу з метаплазією та дисплазією, місцями вираженою багатошарового плоского епітелію Хвора спостерігається протягом 2 років під кольпоскопічним та цитологічним контролем Ознак рецидиву не виявлено Полімеразна ланцюгова реакція на папіломавірус від'ємна Джерела інформації 1 Воронцова А Л , Кудрявец ЮИ Интерферон как важный элемент оптимизации лечения онкологических больных //Врачебное дело -1998 -№3-С 139-143 2 Лакатош В П , Ляненко Л О , Лазаренко М М Сучасні уявлення про клініку, діагностику та лікування папломавірусних уражень у жінок //Врачебное дело -1999 -№3 -С 29-38 3 Лакатош В П Лечение дисплазий шейки ма тки, ассоциированных папилломавируснои инфекцией, методом лазерной терапии //Онкология 2000 -Т2 -№1-2 С 101-105 4 Максимов С Я , Савичева А М , Башмакова М А и др Роль опухоль-ассоциированных типов папилломавируснои инфекции гениталий в генезе фоновых заболеваний эктоцервикса, дисплазий и преинвазивного рака шейки матки //Вопросы вирусологии -1999 -Т45 -№6 -С 627-629 5 Савцова 3 Д , Гриневич Ю А , Менек ТА и др Вирусные инфекции, ассоцированные с онкологическими заболеваниями человека // Сучасні інфекції -2000 -№3 -С 70-89 Врачебное дело 1999 -№3 -С 29-38 6 Armstrong D , Maw R , Dmsmore W et al Combined therapy trial with mterferon -2a and ablative therapy in the treatment of anogemtal warts //Genitounn Med 1996 Apr, 72(2) 103-107 7 Bonnes W A randomized, double-blind trial of parenteral low dose versus high dose mterferon-beta in combination with cryotherapy for treatment of condiloma acummatum // Antiviral Res 1997 Jun, 35(1)41-52 8 Chua К, Hjerpe A Human papillomavirus anahsis as a prognostic marker following conization of the cervix uteri // Gynecol Oncol 1997 Jul, 66(1) 108113 9 Gonzalez- Sanchez J et al Randomized placebo-controlled evaluation of intramuscular mterferonbeta treatment of recurrent human papillomavirus // Obstetrics & Gynecolgy -2001 -Vol 97, N 4 -P621623 10 Gross G , Rogozmski T , Schofer H et al Recombmant mterferon beta gel as an adjuvant in the treatment of reccurent genital warts resalts of plcebocontrolled double-blind study in 120 patients //Dermatology -1998 -Vol 196 -N3-P 330-334 11 Monssonego J , Cessot G , Ince S et al Randomised double-blind trial of recombmant mterferonbeta for condiloma acummatum / /Genitounn Med 1996 Apr,72(2) 111-114 12 Penna C, Fallani MG, Gordigiam R, et al Intralesional beta-mterferon treatment of cervical mtraepithehal neoplasia associated with human papillomavirus infection //Tumon 1994 Apr 30,80(2) 146150 (прототип) 13 Zarcone R , Bellini P , Cardone G et al Associazone di interleuchma-2 ed interferone-alfa nel trattamento della condilomatosi della cervice uterma // ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71