Похідні 7-арил-6,7-дигідротетразоло[1,5-а]піримідин-5(4н)-ону

Похідні 7-арил-6,7-дигідротетразоло[1,5а]піримідин-5(4H)-ону загальної формули: R Корисна модель відноситься до галузі органічної хімії та стосується нових речовин - похідних 7арил-6,7-дигідротетразоло[1,5- ]піримідин-5(4H)ону. Ці сполуки є перспективними для дослідження придатності їх використання як лікарських засобів при лікуванні серцево-судинних, ендокринних та вірусних захворювань. Серед похідних тетразоло[1,5- ]піримідину виявлені антагоністи рецепторів ангіотензину II, які виявляють антигіпертензивні властивості [1], інгібітори ксантиноксидази, що забезпечує прояв антиішемічної активності [2], інгібітори NO-синтетази сполуки з анальгетичними та протизапальними властивостями, які здатні загальмувати розвиток септичного шоку або захворювань аутоімунної природи [3], а також речовини з противірусною (відносно гепатиту В) активністю [4]. Відомі два підходи до синтезу 7арилзаміщених тетразоло[1,5- ]піримідинів. Перший базується на реакціях 5-амінотетразолу з 1,3біелектрофільними сполуками або їх синтетичними попередниками [5-7]. Але у разі використання несиметричних біелектрофілів не виключено утворення суміші 5- та 7-заміщених ізомерів, тому актуальним є виявлення таких синтонів, які б забезпечували регіоселективність процесу формування біциклічної системи. Другий підхід пов'язаний із добудовою тетразольного циклу до вже існуючого піримідинового [8]. Але його недоліком є викорис тання важкодоступних аміно- або гідразинопіримідинів. Задачею корисної моделі є одержання похідних 7-арил-6,7-дигідротет-разоло[1,5- ]піримідин5(4H)-ону як потенційно біологічно активних сполук, придатних для створення на їх основі лікарських засобів для лікування серцево-судинних, ендокринних та вірусних захворювань. Поставлена задача вирішується тим, що синтезують похідні загальної формули: R N N N N H N O (13) 52485 (11) N O H де R=С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, C6H4-4-NO2 Технічний результат - розширення спектру сполук, які можуть бути використані у створенні ліків. Зазначені сполуки одержують шляхом циклоконденсації 5-аміно-тетразолу з похідними , ненасичених кислот при нагріванні у середовищі органічного розчинника, зокрема, диметилформаміді (ДМФА). Спосіб одержання похідних 7-арил-6,7дигідротетразоло[1,5- ]піримідин-5(4H)-ону ілюструється схемою: N UA N (19) N N U , де R = С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, C6H4-4-NO2. 3 52485 4 R O Me O 2 R CO2H CO2H 3 R NH N O N N 1 NH2 + R N N O O N N H N O 4 5 O O 7 O R O O O Хімічну будову синтезованих сполук доведено спектральними методами (ЯМР 1Н, ІЧ). Приклад 1 7-Феніл-6,7-дигідротетразоло[1,5- ]піримідин5(4H)-он. Суміш 0.17г (2ммоль) амінотетразолу, 0.32г (2ммоль) метоксицинамату у 1мл ДМФА кип'ятять 2.5год., охолоджують, додають 5 мл 2пропанолу, відфільтровують 0.29г (68%) безбарвних кристалів з т. пл. 240-242°С. C10H9N5O. Визначено С, %: 55.9; Н, %: 4.2; N, %: 32.6; Розраховано С, %: 55.8; Н, %: 4.2; N, %: 32.6. Мас-спектр, m/z (I, %): 215 (24, [М+]), 186 (28), 149 (27), 104 (75), 83 (21), 77 (50), 57 (55), 43 (100). ІЧ спектр (в КВr), см 1 : 3492-2960 (NH Н-зв'язана), 1700 (амід І), 1540 (амід II). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 200МГц), , м.ч.: 11.89 (р.с, 1H, NH), 7.39-7.27 (м., 5Н, С6Н5), 6.04 (т., 1H, С7Н), 3.29, 3.09 (д.д, 2Н, С6Н2, JAX=6.8, JBX = 7.2; JAB = -16.2Гц). Приклад 2 7-(4-Метилфеніл)-6,7-дигідротетразоло[1,5]піримідин-5(4H)-он. Суміш 0.17г (2ммоль) амінотетразолу, 0.41г (2ммоль) 4-метилфенілметиліденмалонової кислоти у 2мл ДМФА кип'ятять 2год., охолоджують, додають 7мл 2пропанолу, відфільтровують 0.33г (72%) безбарвних кристалів з т.пл. 206-208°С. C11H11N5O. Визначено С, %: 57.6; Н, %: 4.7; N, %: 30.4; Розраховано С, %: 57.6; Н, %: 4.8; N, %: 30.6. ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3448-2840 (NH Н-зв'язана), 1712 (амід І), 1540 (амід II). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 200МГц), , м.ч.: 11.14 (р.с, 1H, NH), 7.20 (д.д, 4Н, С6Н4, JAB=8.2Гц), 5.99 (т., 1Н, С7Н), 3.25, 3.07 (д.д, 2Н, С6Н2, JAX=7.4, JBX=6.6; JAB=-16.4Гц). Приклад 3 7-(4-Метоксифеніл)-6,7-дигідротетразоло[1,5]піримідин-5(4H)-он. Суміш 0.17г (2ммоль) амінотетразолу, 0.27г (2ммоль) 4-метокси 6 бензальдегіду та 0.29г (2ммоль) ізопропіліденмалонату у 2мл ДМФА кип'ятять 2год., охолоджують, додають 7мл 2-пропанолу, відфільтровують 32г (65%) безбарвних кристалів з т.пл. 202-204°С. C11H11N5O2. Визначено С, %: 54.0; Н, %: 4.4; N, %: 28.4; Розраховано С, %: 53.9; Н, %: 4.5; N, %: 28.6. ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3468-2840 (NH Н-зв'язана), 1706 (амід І), 1542 (амід II). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 200МГц), , м.ч.: 12.04 (р.с, 1H, NH), 7.74-7.00 (д.д, 4Н, С6Н4, JAB=8.8Гц), 5.96 (т., 1H, С7Н), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 3.41, 3.16 (д.д, 2Н, С6Н2, JAX=7.4, JBX=6.8; JAB=-16.2Гц). Приклад 4 7-(4-Нітрофеніл)-6,7-дигідротетразоло[1,5]піримідин-5(4H)-он. Суміш 0.17г (2ммоль) амінотетразолу, 0.55г (2ммоль) 4-нітрофенілметиліденізопропіліденмалонату у 2мл ДМФА кип'ятять 2.5год, охолоджують, додають 10мл 2-пропанолу, відфільтровують 0.41г (78%) світло-жовтих кристалів з т.пл. 260-264°С. C10H8N6O3. Визначено С, %: 46.0; Н, %: 3.2; N, %: 32.4; Розраховано С, %: 46.2; Н, %: 3.1; N, %: 32.3. ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3484-2784 (NH Н-зв'язана), 1696 (амід І), 1520 (амід II), 1348 (NO2). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 200МГц), , м.ч.: 12.32 (р.с, 1H, NH), 8.29-7.58 (д.д, 4Н, С6Н4, JAB=8Гц), 6.19 (т., 1Н, С7Н), 3.41, 3.16 (д.д, 2Н, С6Н2, JAX=8.0, JBX=6.6; JAB=-16.4Гц). Таким чином, запропоновані нові сполуки - похідні 7-арил-6,7-дигідротетразоло[1,5- ]піримідин5(4H)-ону, які є перспективними для використання при створенні лікарських засобів. Джерела інформації: 1. Пат. 5231094 US, МПК C07D487/04. (Pyrimidylmethyl)biphenyls which are angiotensin II receptor antagonists. [Електронний ресурс] / N. BruMagniez, T. Gungor, J.M. Teulon (FR); заявник 5 52485 Laboratories UPSA (FR). - №92/2109 FR; заявл. 24.02.92; опубл. 27.07.93. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 2. Пат. 9617610 WO МПК C07D471/04, A61P9/10, A61K31/505. Use of xanthine oxidase inhibitors as anti-ischaemic agents [Електронний ресурс] / S. Singh, A.E. Lewis (GB); заявник British Technology Group Limited (UK). - №2890; заявл. 08.12.95; опубл. 13.06.96. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 3. Пат. 11029480 JP, МПК C07D487/00, A61K31/505, A61P3/06. Pharmaceutical composition containing fused pyrimidine derivative [Електронний ресурс] / Y. Shoji, T. Okamura, N. Shibuya [et al.] (JP); заявник Otsuka Pharma Factory Inc. (JP). №24696; заявл. 05.02.98; опубл. 02.02.99. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 4. A substituted tetrahydrotetrazolopyrimidine is a specific and novel inhibitor of hepatitis В virus surface antigen secretion / A.M. Dougherty, H. Guo, G. Westby [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2007. - Vol.51, №12. - P.4427-4437. Комп’ютерна верстка О. Рябко 6 5. Chebanov, V.A. Azaheterocycles Based on , -Unsaturated Carbonyls [Text] / V.A. Chebanov, S.M. Desenko, T.W. Gurley. - Berlin Heidelberg: Springer - Verlag, 2008. - 212p. 6. Пат. 48132 UA, МПК C07D487/04 (2007.01). Спосіб одержання дигалоїдазолопіримідинів та спосіб одержання дигідроксиазолопіримідинів [Електронний ресурс] / Г. Круммель, К.-О. Штумм, К.-Й. Пес, П.X. Лієрс (DE); заявник і патентовласник Амерікан Ціанамід Компані (US). - №96104029; заявл. 23.10.96; опубл. 15.08.02. - Режим доступу: www, ukrpatent. org 7. Zeng, Li-Yan. Iodine catalyzed one-pot multicomponent synthesis of a library of compounds containing tetrazolo[1,5- ]pyrimidine core [Text] / LiYan Zeng, Chun Cai // China J. Comb. Chem. - 2010. - Vol.12, №1. - P.35-40. 8. Десенко, С.М. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов [Текст] / С.М. Десенко, В.Д. Орлов. - Харьков: Фолио, 1998. - 148с. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601