Похідні 5-арил-7-діалкіламіно-4,5,6,7-тетрагідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідину

Похідні 5-арил-7-діалкіламіно-4,5,6,7тетрагідро[1,2,4]триазоло[1,5-α]піримідину загальної формули R3 R4 N (19) (21) u200908524 (22) 13.08.2009 (24) 10.02.2010 (46) 10.02.2010, Бюл.№ 3, 2010 р. (72) ЛІПСОН ВІКТОРІЯ ВІКТОРІВНА, КАРНОЖИЦЬКА ТЕТЯНА МИХАЙЛІВНА, БОРОДІНА ВІКТОРІЯ ВАСИЛІВНА, ШИРОБОКОВА МАРІЯ ГЕОРГІЇВНА, СВІТЛИЧНА НАТАЛІЯ ВОЛОДИМИРІВНА (73) ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ІМ. В.Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ" 2 3 47530 ми першої схеми є її багатостадійність, необхідність використання високотоксичного РОСl3 та неможливість одержання у такий спосіб частково гідрогенізованих триазолопіримідинів. Альтернативний шлях, що базується на циклоконденсаціях аміно-триазолу з ціановмісними біелектрофілами, обмежується вузьким набором останніх, які у подібних реакціях утворюють лише гетероароматичні триазолопіримідини. Окрім того, у разі необхідності синтезу сполук із заміщеною аміногрупою у С(7) атома піримідинового циклу потрібна додаткова стадія алкілування. Задачею корисної моделі є одержання похідних 5-арил-7-діалкіламіно-4,5,6,7-тетрагідро[1,2,4] триазоло[1,5-а]піримідину як потенційно біологічно активних сполук, придатних для створення на їх основі лікарських засобів для лікування інфекційних, серцево-судинних та ендокринних захворювань. Поставлена задача вирішується тим, що синтезують похідні загальної формули: 4 R3 N N R4 7 6 5 N R2 H Де R =Н, СН3, С2Н5, (СН3)2СН, (СН3)3С, CH3S R2=С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-4-Сl R3=R4=СН3, C2H5; R3+R4=C4H8, C5H12 Технічний результат - розширення спектру сполук, які можуть бути використані у створенні ліків. Зазначені сполуки одержують шляхом трьохкомпонентної каскадної циклоконденсації 5(3)заміщених 3(5)-аміно-1,2,4-триазолів з (2E)-3арил-акрилальдегідами та вторинними амінами при нагріванні у середовищі органічного розчинника, зокрема 2-пропанолу. Спосіб одержання похідних 5-арил-7діалкіламіно-4,5,6,7-тетрагідро-[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідину ілюструється схемою: N R1 1 R3 N R1 N R3 O NH + R2 - CH=CH - C NH2 + H R1=Н , СН3, С2Н5, (СН3)2СН, (СН3)3С, CH3S; R = С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-4-Сl; R3=R4=СН3, С2Н5; R3+R4=С4Н8, С5Н12 Хімічну будову синтезованих сполук доведено спектральними методами (ЯМР1Н, ІЧ). Приклад 1. Одержання 5-феніл-7-піперідил4,5,6,7-тетрагідро1,2,4]-триазоло[1,5-a]піримідину. Суміш 0,84г (10 ммоль) 3-аміно-1,2,4-триазолу, 1,32г (10 ммоль) (2E)-3-фенілакрилальдегіду та 0,85г (10 ммоль) піперидину у 5мл 2-пропанолу кип'ятять 10хв. Після охолодження розчину відфільтровують 1,96г (69%) безбарвних кристалів з т.пл. 203-205°С. C16H21N5. Визначено С, %: 67,86; Н, %: 7,43; N, %: 26,49. Розраховано С, %: 67,84; Н, %: 7,42; N, %: 26,50. Мас-спектр, m/z (I, %): 283 (28, [М+]), 252 (100), 206 (42), 174 (52), 149 (56), 110 (20), 77 (11). ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3200 (NH Н-зв'язана), 2932, 2852 (СН2), 1608 (Ph), 1535 (C=N). Спектр ЯМР1Н (ДМСО-d6, 200МГц), d, м.ч.: 7,57 (р.с, 1Н, NH), 7,43 (с, 1Н, С2Н), 7,31-7,15 (м., 5Н, С6Н5), 5,09 (т., 1H, С5Н), 4,66 (м., 1Н, С7Н), 4,51 (м., 2Н, С6Н2), 3,05 (м., 2Н, СН2), 2,88 (м., 2Н, СН2), 2,39 (м., 2Н, СН2), 2,12-2,03 (м., 4Н, СН2). Приклад 2. 2-Метилсульфаніл-5-феніл-7піперідил-4,5,6,7-тетрагідро-[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин. Суміш 1,3г (10 ммоль) 3-аміно-5метил-сульфаніл-1,2,4-триазолу, 1,32г (10 ммоль) (2E)-3-фенілакрилальдегіду та 0.85г (10 моль) піперідину у 5мл 2-пропанолу кип'ятять 3год. Після охолодження розчину відфільтровують 2,33г (71%) безбарвних кристалів з т.пл. 181-182°С. C17H23N5S. 2 N HN R4 R1 R4 N N N H R2 Визначено С, %: 62,00; Н, %: 7,01; N, %: 22,79. Розраховано С, %: 62,01; Н, %: 6,99; N, %: 22,80. ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3212 (NH Н-зв'язана), 2932, 2852, 2828 (СН2, СН3), 1608 (Ph), 1584 (C=N). Спектр ЯМР1Н (ДМСО-d6, 200МГц), d, м.ч.: 7,67 (р.с., 1Н, NH), 7,39 (с., 1Н, С2Н), 7,32-7,24 (м., 5Н, С6Н5), 5,02 (т., 1Н, С5Н), 4,64 (м., 1Н, С7Н), 4,46 (м., 2Н, С6Н2), 3,31 (с, 3Н, СН3), 3,02 (м., 2Н, СН2), 2,86 (м., 2Н, СН2), 2,25 (м., 2Н, СН2), 2,05-2,00 (м., 4Н, СН2). Аналогічно синтезують всі зазначені вище похідні 5-арил-7-діалкіламіно-4,5,6,7-тетрагідро[1,2,4] триазоло[1,5-a]піримідину. Таким чином, запропоновані нові сполуки - похідні 5-арил-7-діалкіламіно-4,5,6,7-тетрагідро[1,2,4] триазоло[1,5-а]піримідину та одностадійний спосіб їх одержання з використанням простих, комерційно доступних реагентів та розчинників. Використана література: 1. Пат. 2002/068744 US, МПК А61К31/519, А61Р35/00, C07D487/04. Substituted triazolopyrimidines as anticancer agents [Електронний ресурс] / M.R. Schmitt, D.R. Kirsch, J.E. Harris [et al.] (US); заявник American Home Prod. (US). №20010895975; заявл. 29.06.01 ; опубл. 06.06.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 2. Пат. 2413802 СА, МПК А61К31/519, А61Р35/00, C07D487/04. Substitutedtriazolopyrimidines as anticancer agents [Електронний ресурс] / G. Albert (DE), J. E. Harris (US), D. R. Kirsch (US) [et al.]; заявник Wyeth Co (US). -№ 5 20012413802; заявл. 28.06.01; опубл. 10.01.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 3. Синтез нитропроизводных азоло [1,5-а] пиримидина и их противовирусное действие [Текст] / Т.Л. Пиличева, В.Л. Русинов, Л.Е. Егорова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т.24, №1. - С.41 - 42. 4. Пат. 02088126 WO, МПК A01N43/90, С07С 271/14, C07D 487/04. Triazolopyrimidines [Електронний ресурс] / О. Gebauer, J. N. Greul, U. Heinemann [et al.] (DE); заявник Bayer AG (DE). - № WO2002EP04287; заявл. 18.04.02; опубл. 07.11.02. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 5. Пат. 2447623 СА, МПК A01N25/00, А01Р1/00, C07D487/04. Use of triazolopyrimidine derivatives as microbicides in the protection of materials [Електронний ресурс] / M. Kugler, D. Kuhnt, T. Jatsch [et al.] (DE); заявник Bayer AG (DE). - №20022447623; заявл. 06.05.02; опубл. 28.11.02. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 6. Пат. 6380202 US, МПК A01N43/90, A61K31/519, C07D487/04. Fungicidal fluorosubstituted 7-heterocyclyl-triazolopyrimidines [Електронний ресурс] / K.-J. Pees, G. Albert (DE); заявник Basf AG (DE). - №19990405658; заявл. 24.09.99; опубл. 30.04.02. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 7. Пат. 2004046149 WO, МПК A01N43/90, C07D487/04. 2-Mercapto-substituted triazolopyrimidines, methods for the production thereof, the use of the same for controlling pathogenic fungi, and agents containing said compounds [Електронний ресурс] / І.В.J. Tormo, C. Blettner, B. Mueller [et al] (DE); заявник Basf AG (DE). - № WO2003EP12773 ; заявл. 14.11.03; опубл. 03.06.04. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 8. Пат. 0544166 ЕР, МПК А61К31/545, А61К31/546, А61Р31/04, C07D501/00, C07D501/20. Cephalosporin derivatives [Електронний ресурс] / P. Angehrn, A. Furlenmeier, P.Hebeisen [et al.] (CH); заявник Hoffmann-La Roche (CH). - №19920119508 ; заявл. 14.11.92 ; опубл. 02.06.93. - Режим доступу: www.espacenet.com. 9. Чупахин О.Н. Липофильные азотистые гетероциклы - перспективный класс противотуберкулезных препаратов [Текст] / О.Н. Чупахин, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Т.1 / под ред. В.Г. Карцева и Г.А. Толстикова. - М.: Иридиум-Пресс, 2001. - С.176-188. 10. Dialkyl bicyclic heterocycles with a bridgehead nitrogen as purine analogs possessing significant cardiac inotropic activity [Текст] / Т. Okabe, В. Bhooshan, Т. Novinson [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1983. - Vol.20. - P.735-751. 11. Effects of triazolopyrimidine on lipid peroxidation and nitric oxide levels in the corticosteroid-impaired healing of rat tracheal anastomoses [Текст] / G. Polat, D.U. Talas, A. Polat [et al.] // Cell. Biochem. Funct. - 2005. - Vol.23, №1. P.39-45. 12. Lotinun, S. Triazolopyrimidine (trapidil), a platelet-derived growth factor antagonist, inhibits 47530 6 parathyroid bone disease in an animal model for chronic hyperparathyroidism [Текст] / S. Lotinun, J. D. Sibonga, R. T. Turner // Endocrinology. - 2003. Vol.144, №5. - P.2000-2007. 13. Пат. 4918074 US, МПК C07D467/04. Preparation of dihydroazolopyrimidines as calcium antagonists or agonists [Електронний ресурс] / Y.Tsuda, Т. Mishina, M. Obata [et al.] (JP); заявник Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. (JP). №84/47357; заявл. 12.03.84; опубл. 17.04.90. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 14. Пат. 5387747 US, МПК C07D487/04. Triazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present [Електронний ресурс] / N. Bru-Magniez, Т. Gungor, J.-M. Teulon (US); заявник Laboratories UPSA (US). - №92/2109; заявл. 24.02.92; опубл. 07.02.95. - Режим доступу: www.uspto.gov. 15. Пат. 9617610 WO, МПК А61К31/505. Use of xanthine oxidase inhibitors as anti-ischemic agent [Електронний ресурс] / S. Singh, A.E. Lewis (GB); заявник British Technology Group Ltd UK (GB). №94/24842; заявл. 09.12.94 ; опубл. 13.06.96. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 16. Пат. 9169763 JP, МПК C07D487/04, A61K31/505, A61P3/06. Triazolopyrimidine derivative [Електронний ресурс] / M Sato, A Mannaka, К. Takahashi, К. Tornizawa(JP); заявник Taisho Pharma Co., Ltd. (JP). - №95/333247 ; заявл. 21.12.95; опубл. 30.06.97. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 17. Пат. 14635 UA, МПК C07D487/02; А61К31/01. N-[5-(4-Метилфеніл)-7-феніл-4,7дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-2іл]сукцинамінова кислота, що проявляє анальгетичну активність [Текст] / В.В. Натаров, В.В. Ліпсон, Н.І. Горбенко [та ін.] (UA); заявник Український науково-дослідний інститут фармакотерапії ендокринних захворювань (UA). - №95041724; заявл. 17.04.95; опубл. 25.04.97, Бюл. №2. - 3с. 18. Пат. 68302, Україна, МПК C07D487/04, А61К31/1, А61К31/33 2-Метил-тіо-7(4-хлорфеніл)4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин5-он, що проявляє протизапальну та анальгетичну активність [Текст] / В.В. Ліпсон, В.В. Бородіна, Т.С Божко [та ін.] (UA); заявник і патентовласник Інститут проблем ендокринної патології (UA). №20031210953; заявл. 03.12.03; опубл. 15.07.2004, Бюл. №7. - 4с. 19. Fischer, G. l,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidines [Текст] / G.Fischer // Advanc. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol.57. - P.81-183. 20. Левин Ю.А. Конденсированные гетероциклы. VI. Механизм образования 6-оксо-1,2,4триазоло[2,3-а]пиримидиновых систем [Текст] /Ю.А. Левин, А.П. Федотова, В.А. Кухтин // Журн. общей химии. - 1964. - Т.34, №2. - С.499-501. 21. Sherif S.М. Syntheses with heterocyclic betaenaminonitriles: an expeditious synthetic approach to polyfunctionally substituted 5phenylsulfonylthiophenes and their fused derivatives [Текст] / S.M. Sherif, A.M. Hussein // Monatsh. Chem. - 1997. - Vol.128(6-7). - P.687-696. 7 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 47530 8 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601