Спосіб одержання 1,6-діоксо-8-арил-1,3,4,6,7,8-гексагідро-2н-піразино[1,2-с]піримідин-9-карбоксилатів

Спосіб одержання 1,6-діоксо-8-арил1,3,4,6,7,8-гексагідро-2Н-піразино[1,2-с]піримідин9-карбоксилатів загальної формули: 2 3 48943 редбачено використання важкодоступного 2-(2аміноетил)піперазину, синтез якого здійснюється відновленням відповідного аміду піперазинону небезпечним літійалюмінійгідридом, що суттєво обмежує масштаб виробництва. Другий спосіб [8, 9], який базується на конденсації N,N'дибензилетилендіаміну із 3,4дибромобутиронітрилом, реалізується через стадії каталітичного відновлення, дебензилювання, циклокарбамоїлування та N-алкілування і дає цільовий продукт тільки із виходом 10,1%. Вказані синтетичні варіанти не можуть бути використані для отримання частково гідрованих піразино[1,2с]піримідинових систем. Задачею корисної моделі є спосіб отримання нових поліфункціональних похідних 2Hпіразино[1,2-с]піримідину загальної формули: 4 O N NH HN Ar O C(O)OAlk де Alk=Me, Et; Аr=Ph, 2-FC6H4, 3-BrC6H4, 4-NO2C6H4, 3,4Сl2С6Н3 Спосіб одержання сполук, які заявляються, полягає в тому, що препаративно доступні [10-12] 2-оксо-3-алкоксикарбонілметиленпіперазини піддають взаємодії з 1-хлоробензилізоціанатами в киплячому хлористому метилені. Цільові продукти виділяють з реакційної суміші стандартними методами. Виходи становлять 63-80%. O NH Ar + HN N C Cl O C(O)OAlk O N -HCl HN NH Ar O C(O)OAlk де Alk=Me, Et; Ar=Ph, 2-FC6H4, 3-BrC6H4, 4-NO2C6H4, 3,4-Cl2C6H3 Розроблений метод відкриває простий синтетичний шлях до досить ще рідкісних частково гідрованих поліфункціональних піразино[1,2-с]піримідинів, які можуть бути використані в ролі важливих вихідних для спрямованого пошуку препаратів медичного призначення. Наявність в їх структурі С=С зв'язку створює сприятливі умови для обмеження конформаційної мобільності, що є суттєвим в процесі формування фармакологічної активності. Окрім цього, присутність схильних до хімічної модифікації екзоциклічної алкоксикарбонільної групи та ендоциклічних карбамоїльного і уреїдного фрагментів, робить їх практично значимими для створення комбінаторних бібліотек потенційних фармакологічних сполук. Оскільки вихідні 2-оксо-3алкоксикарбонілметиленпіперазини є бінуклеофільними реагентами з двома нуклеофільними центрами (атоми азоту та вуглецю єнамінного фрагмента), не виключалась можливість перебігу двох конкурентних реакцій при їх взаємодії з біелектрофільними 1-хлоробензилізоціанатами, результатом чого поряд з цільовими продуктами могло бути утворення позиційних ізомерів - похідних 6-арил-8-оксо-2Н-піразино[1,2-с]-піримідинів. В дійсності ж має місце первинне селективне алкілування екзоциклічного атома вуглецю вуглецевим атомом хлоробензилізоціанату з подальшим формуванням піримідонового циклу за рахунок взаємодії ізоціанатної групи з атомом азоту в положенні 4 піразинового ядра. Індивідуальність та склад всіх отриманих 1,6діоксо-8-феніл-1,3,4,6,7,8-гексагідро-2Hпіразино[1,2-с]піримідин-9-карбоксилатів встановлено даними хроматомас-спектрометрії та елеме нтного аналізу, а структура - ІЧ, ЯМР 1Н та 13С спектрами. Корисна модель ілюструється загальним методом отримання 1,6-діоксо-8-феніл-1,3,4,6,7,8гексагідро-2Н-піразино[1,2-с]піримідин-9карбоксилатів і фізико-хімічними характеристиками всіх синтезованих сполук. Загальний спосіб одержання 1,6-діоксо-8арил-1,3,4,6,7,8-гексагідро-2Н-піразино[1,2с]піримідин-9-карбоксилатів. До розчину 2.0моль 2-оксо-3алкоксикарбонілметиленпіперазину в 20мл хлористого метилену додавали 2.0моль 1хлоробензилізоціанату і нагрівали при кип'ятінні впродовж 1.5год. Реакційну суміш охолоджували, твердий продукт відфільтровували, сушили і кристалізували із етанолу. Приклад 1 Метил 1,6-діоксо-8-феніл-1,3,4,6,7,8гексагідро-2Н-піразино[1,2-с]-піримідин-9карбоксилат. Вихід 72 %, т.топл. 290-292°С. ІЧ спектр, см-1: 1690, 1735 (С=О), 3080, 3210 (NH). Спектр ЯМР 1Н, , м.ч.: 3.47 с (3Н, СН3), 3.36-3.48 м (3Н, СН2, СН), 3.76-3.83 м (1Н, СН), 5.07 д (1Н, Н8, J 2.1Гц), 7.24-7.35 м (5НAr), 7.82 с (1Н, NH7), 8.49 с (1Н, NH2). Спектр ЯМР 13С, , м.ч.: 38.61 (СН3), 52.31 (СН2), 55.80 (СН2), 112.45 (С8), 116.54 (С9) 127.06, 128.56, 129.15, 131.02 (СAr), 142.08 (С9а), 151.91 (С6), 159.19 [С(О)ОСН3], 167.69 (С1). Знайдено, %: С 59.44; Н 5.16; N 14.09. C15H15N3O4. Вирахувано, %: С 59.79; Н 5.02; N 13.95. Приклад 2 Метил 8-(3-бромофеніл)-1,6-діоксо-1,3,4,6,7,8гексагідро-2H-піразино[1,2-с]піримідин-9карбоксилат. Вихід 78%, т.топл. 263-265°С. ІЧ 5 спектр, см-1: 1680, 1735 (С=О), 3085, 3220 (NH). Спектр ЯМР 1H, , м.ч.: 3.50 с (3Н, СН3), 3.32-3.44 м (3Н, СН2, СН), 3.75-3.81 м (1Н, СН), 5.11 д (1Н, Н8, J 2.1Гц), 7.22-7.34 м (2НAr), 7.38-7.48 м (2НAr), 7 2 13 7.90 с (1Н, NH ), 8.54 с (1H, NH ). Спектр ЯМР С, , м.ч.: 38.62 (СН3), 52.37 (СН2), 55.11 (СН2), 111.60 (С8), 116.49 (С9), 122.25, 126.26, 127. 94, 129.96, 131.01, 131.42 (СAr), 144.68 (С9а), 151.69 (С6), 158.99 [С(О)ОСН3], 167.51 (С1). Знайдено, %: С 47.72; Н 3.58; N 11.26. C15H14BrN3O4. Вирахувано, %: С 47.39; Н 3.71; N 11.05. Приклад 3 Метил 1,6-діоксо-8-(2-фторофеніл)-1,3,4,6,7,8гексагідро-2H-піразино[1,2-с]піримідин-9карбоксилат. Вихід 80%, т.топл. 268-270°С. ІЧ спектр, см-1: 1685, 1740 (С=О), 3090, 3215 (NH). Спектр ЯМР 1Н, , м.ч.: 3.47 с (3Н, СН3), 3.34-3.47 (3Н, СН2, СН), 3.78-3.84м (1Н, СН), 5.33 с (1Н, Н8, J 2.2Гц ), 7.08-7.32 м (4НAr), 7.76 с (1Н, NH7), 8.49 с (1Н, NH2). Спектр ЯМР 13С, , м.ч.: 38.63 (СН3), 50.38 (СН2), 52.33 (СН2), 111.01 (С8), 115.96 (С9), 125.37, 128.95, 129.05, 129.33, 130.74, 130.93 (СAr), 9а 6 151.82 (С ), 159.05 (С ), 160.85 [С(О)ОСН3], 1 167.33(С ). Знайдено, %: С 56.21; Н 4.48; N 12.94. C15H14FN3O4. Вирахувано, %: С 56.43; Н 4.42; N 13.16. Приклад 4 Метил 8-(4-нітрофеніл)-1,6-діоксо-1,3,4,6,7,8гексагідро-2H-піразино[1,2-с]піримідин-9карбоксилат. Вихід 73%, т.топл. 280-282 °С. ІЧ спектр, см-1: 1680, 1735 (С=О), 3085, 3210 (NH). 1 Спектр ЯМР Н, , м.ч.: 3.49 с (3Н, СН3), 3.36-3.47 (3Н, СН2, СН), 3.79-3.86м (1Н, СН), 5.25 д (1H, Н8, J 2.2Гц), 7.53-7.56 д (2HAr, J 9.0Гц), 8.09 д (1Н, NH7, J 2.2Гц), 8.19-8.22м (2НAr, J 9.0Гц), 8.55 с (1Н, NH2). Спектр ЯМР 13С, , м.ч.: 38.07 (СН3), 51.85 (СН2), 54.54 (СН2), 110.62 (С8), 115.98 (С9), 123.84, 128.01, 131.15, 147.20 (СAr), 148.62 (C9a), 151.12 (С6), 158.36 [C(O)OCH3], 166.80 (С1). Знайдено, %: С 52.29; Н 3.96; N 16.30. C15H14N4O6. Вирахувано, %: С 52.03; Н 4.07; N 16.18. Приклад 5 Метил 1,6-діоксо-8-(3,4-дихлорофеніл)1,3,4,6,7,8-гексагідро-2H-піразино[1,2-с]піримідин9-карбоксилат. Вихід 70%, т.топл. 288-290°С. ІЧ спектр, см-1: 1690, 1740 (C=О), 3090, 3215 (NH). Спектр ЯМР 1Н, , м.ч.: 3.50 с (3Н, СН3), 3.34-3.49 (3Н, СН2, СН), 3.76-3.82м (1Н, СН), 5.12 д (1Н, Н8, J 2.1Гц), 7.24-7.28 д (1НАr, J 6.8Гц), 7.45 д (1HAr, J 2.4Гц), 7.55 д (1HAr, J 7.6Гц), 7.91 д (1Н, NH7, J 2.1Гц), 8.54 с (1Н, NH2). Спектр ЯМР 13С, , м.ч.: 38.63 (СН3), 52.40 (СН2), 54.60 (СН2), 111.18 (С8), 116.43 (С9), 127.61 129.35, 131.18, 131.40, 131.52, 131.63 (СAr), 143.08 (С9а), 151.58 (С6), 158.92 [С(О)ОСН3], 167.40 (С1). Знайдено, %: С 48.91; Н 3.67; N 11.52. C15H13Cl2N3O4 Вирахувано, %: С 48.67; Н 3.54; N 11.35. Приклад 6 Етил 8-(3-бромофеніл)-1,6-діоксо-1,3,4,6,7,8гексагідро-2H-піразино-[1,2-с]піримідин-9карбоксилат. Вихід 65%, т.топл. 273-275°С. ІЧ спектр, см-1: 1695, 1735 (С=О), 3085, 3220 (NH). Спектр ЯМР 1H, , м.ч.: 1.05 т (3Н, СН3, J 7.5Гц), 3.26-3.32 м (3Н, СН2, СН), 3.76-3.96 м (3Н, СН2, СН), 5.09 д (1Н, Н8, J 2.1Гц), 7.28-7.47 м (4НAr), 48943 6 7.86 д (1H, NH7, J 2.1Гц), 8.51 с (1H, NH2). Спектр ЯМР 13C, , м.ч.: 14.04 (CH3), 38.61 (СН2), 55.36 (СН2), 69.81 (СН2), 112.17 (С8), 116.54 (С9), 122.17, 126.34, 130.04, 130.68, 131.34, 131.40 (СAr), 144.64 9а 6 1 (С ), 151.70 (С ), 158.93 [С(О)ОС2Н5], 166.85 (С ). Знайдено, %: С 48.51; Н 3.96; N 10.86. C16H16BrN3O4. Вирахувано, %: С 48.75; Н 4.09; N 10.66. Приклад 7 Етил 1,6-діоксо-8-(3,4-дихлорофеніл)1,3,4,6,7,8-гексагідро-2H-піразино[1,2-с]піримідин9-карбоксилат. Вихід 63%, т.топл. 260-262 °С. ІЧ спектр, см-1: 1695, 1735 (С=О), 3090, 3215 (NH). Спектр ЯМР 1Н, , м.ч.: 1.02 т (3Н, СН3, J 7.0Гц), 3.37-3.47 м (3Н, СН2, СН), 3.75-3.98 м (3Н, СН2, СН), 5.19 д (1Н, Н8, J 2.1Гц), 7.30 д (1НAr, J 8Гц), 7.52 с (1HAr), 7.64 д (1HAr, J 8Гц), 7.95 д (1H, NH7, J 2.1Гц), 8.57 с (1H, Н2). Спектр ЯМР 13С, , м.ч.: 13.48 (СН3), 37.77 (СН2), 54.28 (СН2), 60.32 (СН2), 111.14 (С8), 117.03 (С9), 127.15, 128.88, 130.36, 130.60, 130.79, 131.02 (СAr), 142.50 (С9а), 151.05 (С6), 158.31[С(О)ОС2Н5], 166.21(С1). Знайдено, %: С 50.31; Н 4.05; N 11.11. C16H15Cl2N3O4. Вирахувано, %: С 50.02; Н 3.94; N 10.94. Література: 1. Drug Future 1980, №5. P.229-230. 2. Rath R.M., Das B.K., Ali M.L., Das P.K., Mishra A.C., Mohapatra B.N. Double bind clinical trial on centperazine and DEC in bancroftian filariasis // Ind. J. Med. Res. - 1990. - Vol.91. - P.277-281. 3. Pat. Germany 2,837,089. 05 Sep. 1977.Substituted octahydropyrazino-pyrimidines / Bjork K.K., Kjelleberg B.E.S., Abramo A.L., Hernestam S.E.H. Chem. Abstr. - 1979. - Vol.90, 204134q. 4. Herrero S., Salgado A., Garcia-Lopes M.T., Herranz R. Synthesis of chiral l,6,8trioxoperhydropyrazino[1,2-c]pyrimidines as novel highly functionalized scaffold for peptidomimetics // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol.43. - Р.4899-4902. 5. Pat. USA 3,560,503. Antifilarial dialkylsubstituted octahydropyrazino-pyrimidinones / Anand N., Chatterjee R.K., Iyer R.N., Saxena R., Sen A.B. Chem. Abstr. - 1971. - Vol. 74. - 141845u. 6. Pat. Brit. 1,284,582. Antifilarial substituted piperazinopyrimidinones / Anand N., Chatterjee R.K., Iyer R.N., Saxena R., Sen A.B. Chem. Abstr. - 1972. Vol.77. - 152226f. 7. Sharma S., Bindra R., Iyer R.N., Anand N. Studies in Potential Filaricides. 6. Synthesis of 3,8Disubstituted 1,3,8-Triazabicyclo[4.4.0]decan-2-ones and-thiones // J. Med. Chem. - 1975.- Vol.18.- № 9.P. 913-917. 8. Sengupta S., Sahu D.P., Chatterjee S.K. A Convenient of Centperazine, an Antifilarial Candidate Drug // Liebigs Ann. Chem. - 1993. - №3. - P.437439. 9. Sahu D.P. A practical synthesis of 7-ethyloctahydro-2-methyl-6H-pyrazino[l,2-c]pyrimidin-6-one (Centperazine), an anti-filarial drug // Ind. J. Chem.1998.- Vol 37B.-P. 1149-1152. 10. Iwanami Y. The Reaction of Acetylencarboxylic Acid with Aminen. XV. Rooffirmation of the Enamine Structure Facilitated by Intramolecular Hydrogen Bonding Common to the 7 48943 Reaction Products // Bull. Chem. Soc. Jap. 1971. Vol.44, №5. - P.1311-1315. 11. Toman J., Klichar J., Machacer V. Synthesis of 2-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-qunoxaline derivatives // Coll. Czech. Chem. Commun. - 1978. - Vol.43. №8. - P.2179-2189. Комп’ютерна верстка А. Рябко 8 12. Fan M.-J. Li G.-Q., Liang Y.-M. DABCO catalized reaction of various nucleofiles with activated alkynes leading to the formation of alkenoic acid esters, 1,4-dioxane, morpholine, and piperazine derivatives. // Tetrahedron. - 2006. - Vol.62, №29. P.6782-6792. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601