Похідні n-алкіл- та n-ариламіно-(арил)-5-арил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-ілметану

Похідні N-алкіл- та N-ариламіно-(арил)-5арил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6-ілметану загальної формули 2 47029 ТА (11) N-АЛКІЛ UA (54) ПОХІДНІ ІЛМЕТАНУ ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ видається під відповідальність власника патенту 3 47029 них, що утворилися на першій стадії [28]. Для введення розгалуженого замісника до С(6) атома такої біциклічної системи потрібно додатково функціоналізувати це положення. До того ж подальші перетворення можуть мати неоднозначний перебіг. Задачею корисної моделі є одержання похідних N-алкілта N-арил-аміно-(арил)-5арил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6-ілметану як потенційно біологічно активних сполук, придатних для створення на їх основі лікарських засобів для лікування інфекційних, серцево-судинних, ендокринних та онкологічних захворювань, та розробка технологічного та економічного способу їх синтезу. Поставлена задача вирішується тим, що синтезують похідні загальної формули: R3 R2 4 Де R=С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-41 Сl, R =С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-4-Сl, С6Н4-3-Сl, С6Н3-2,4-(ОСН3)2, R2=Н, R2=R3=C2H5, 2 3 3 R +R =С5Н10, R =C6H5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-4-Сl, -СН2-С6Н5 Зазначені сполуки одержують шляхом формулювання 5,7-діарил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5a]піримідинів у середовищі диметилформаміду у присутності оксихлориду фосфору з подальшим розкладом комплексу, що утворюється, розчинами амінів у 2-пропанолі або н-бутанолі. Технічний результат - розширення спектру сполук, які можуть бути використані у створенні ліків. Спосіб одержання похідних N-алкіл- та Nариламіно-(арил)-5-арил-[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин-6-ілметану ілюструється схемою: N N N 4 N 5 N R1 6 R R=С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-4-Сl, R1=С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-4-Сl, С6Н4-3-Сl, С6Н3-2,4-(ОСН3)2, R2=Н, R2=R3=C2H5, R2+R3=С5Н10, R3=С6Н5, С6Н4-4-СН3, С6Н4-4-ОСН3, С6Н4-4-Сl, -СН2-С6Н5 Хімічну будову синтезованих сполук доведено спектральними методами (мас-спектрометрією, 1 ЯМР Н, ІЧ). Приклад 1 N-(4-Метоксифеніламіно)-(феніл)-5феніл[1,2,4]триазоло-[1,5-а]піримідин-6-ілметан. До розчину 0.82г (3ммоль) 5,7-дифеніл-4,7дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідину у 3мл диметилформаміду при температурі 5-10°С додають 0.32мл (3.5ммоль) РОСl3. Реакційну суміш поступово нагрівають і витримують на киплячій водяній бані 3год. По завершенню цього часу реакційну масу виливають на лід, відфільтровують аморфний осад, який розчиняють у суміші 5мл 2пропанолу (або н-бутанолу) з 0.74г (6ммоль) 4метоксифеніламіну і кип'ятять 15хв. Після охолодження відфільтровують 0.73г (60%) жовтих кристалів з т.пл. 95-97°С. C25H21N5O. Визначено С, %: 73.7; Н, %: 5.2; N, % 17.2. Розраховано С, %: 73.7; Н, %: 5.2; N, %: 17.2. Мас-спектр, m/z (I, %): 407 (40), 285 (27), 256 (15), 216 (15), 207 (100), 122 (26). ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3252, 3060, 3048, 2972, 1624, 1508. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300МГц), δ, м.ч: 9.02 (1H, с, СН), 8.70 (1Н, с, СН), 7.2-7.3 (5Н, м, Ph), 7.5-7.5 (5Н, м, Ph), 6.5-6.7 (4Н, д.д., J 7.8 Гц, Аr-Н), 6.20 (1Н, д., J7.5 Гц, NH), 5.63 (1H, д., 7.5Гц, СН), 3.6 (3Н, с, ОМе). Приклад 2 N-(Бензиламіно)-(феніл)-5феніл[1,2,4]триазоло[1,5-я]піримідин-6-ілметан. Одержують способом, описаним у п. 1, використовуючи у якості амінного компонента бензиламін. Жовті кристали, вихід 54%, т.пл. 98 °С. C25H21N5. Визначено С, %: 76.8; Н, %: 5.5; N, % 18.0. Розраховано С, %: 76.7; Н, %: 5.4; N, %: 17.9%. Масспектр, m/z (I, %): 391 (14), 314 (44), 312(26), 300 (100), 285 (56), 222 (34), 207 (97), 202 (16), 196 (51), 189 (13), 180 (30), 153 (11), 104 (11), 91 (46); ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3268, 3060, 1620, 1516, 1488; Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300МГц), δ, м.ч: 9.48 (1Н, с, СН), 8.68 (1Н, с, СН), 7.0-7.5 (м, 15Н, 5 Ph), 4.97 (1Н, д, J 3.6Гц, СН), 3.62 (2Н, д, J 4.0Гц, СН2). Приклад 3 N-(4-Метилфеніламіно)-(феніл)-5феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-6-ілметан. Одержують способом, описаним у п. 1, використовуючи у якості амінного компонента 4метилфеніламін. Жовті кристали, вихід 67%, т.пл. 125-128°С. C25H21N5. Визначено С, %: 76.6; Н, %: 5.4; N, % 18.0. Розраховано С, %: 76.7; Н, %: 5.4; N, % 17.9. ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3272, 3084, 3024, 1 2968, 1620, 1520. Спектр ЯМР Н (ДМСО-d6, 200МГц), δ, м.ч: 8.96 (1H, с, СН), 8.68 (1Н, с, СН), 7.1-7.3 (5Н, м, Ph), 7.4-7.6 (5Н, м, Ph), 6.37-6.82 (4Н, д.д., J 7.8Гц, Аr-Н), 6.34 (1Н, д., J 6.4Гц, NH), 5.51 (1H, д., 6.4Гц, СН), 2.2 (3Н, с, Me). Приклад 4. N-(4-Хлорфеніламіно)-(феніл)-5феніл[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6-ілметан. Одержують способом, описаним у п. 1, використовуючи у якості амінного компонента 4хлорфеніламін. Світло-жовті кристали, вихід 70%, т.пл. 192-195°С. C24H18N5Cl. Визначено С, %: 69.9; Н, %: 4.5; N, % 16.9 Розраховано С, %: 70.0; Н, %: 4.4; N, % 17.0. ІЧ спектр (в КВr), см-1: 3452, 3040, 3000, 2920, 1620, 1516. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 200МГц), δ, м.ч: 9.98 (1Н, с, СН), 8.68 (1Н, с, СН), 7.63-7.21 (14Н, м, Ph, Аr-Н), 6.19 (1H, д., J 3.6Гц, NH), 5.18 (1Н, д., 3.6Гц, СН). Приклад 5 (N-Піперидил)-(феніл)-5феніл[1,2,4]триазоло[1,5-я]піри-мідин-6-ілметан. Одержують способом, описаним у п.1, використовуючи у якості амінного компонента піперидин. Світло-жовті кристали, вихід 64%, т.пл. 183-186°С. C23H23N5. Визначено С, %: 74.7; Н, %: 6.2; N, % 18.9 Розраховано С, %: 74.8; Н, %: 6.2; N, % 19.0. Мас-спектр, m/z (I, %): 370 (11), 369(44), 292(43), 285 (66), 207 (100), 180 (29), 174 (53), 153 (13), 140 (24), 115(14), 91 (12), 77 (15). ІЧ спектр (в КВr), см 1 : 2964, 2936, 2860, 2804, 1616, 1516, 1492. Спектр 1 ЯМР Н (ДМСО-d6, 300МГц), δ, м.ч: 9.50 (1Н, с, СН), 8.75 (1Н, с, СН), 7.0-7.6 (10Н, м, Ph), 4.72 (1H, м, СН), 2.43-1.55 (10Н, м, (СН2)5). Таким чином, запропоновані нові сполуки - похідні N-алкілта N-ариламіно-(арил)-5арил[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6-ілметану та одностадійний спосіб їх одержання з використанням простих, комерційно доступних реагентів та розчинників. Використана література: 1. Синтез некоторых 5,7-замещенных 8триазоло[1,5-а]пиримидинов и их противоопухолевая активность [Текст] / А.П. Новикова, Л.А. Чечулина, Г.М. Аношина, А.С. Барыбин // Хим.-фарм. журн. - 1981. - № 4. - с.31-35. 2. Пат. 2002/068744 US, МПК А61К31/519, А61Р35/00, C07D487/04. Substituted triazolopyrimidines as anticancer agents [Електронний ресурс] / M.R. Schmitt, D.R. Kirsch, J.E. Harris [et al.] (US); заявник American Home Prod. (US). №20010895975; заявл. 29.06.01; опубл. 06.06.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 3. Пат. 2413802 СА, МПК А61К31/519, А61Р35/00, C07D487/04. Substitutedtriazolopyrimidines as anticancer agents [Електрон 47029 6 ний ресурс] / G. Albert (DE), J.E. Harris (US), D.R. Kirsch (US) [et al.]; заявник Wyeth Co (US). №20012413802; заявл. 28.06.01; опубл. 10.01.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 4. Пат. 2005090508 US, МПК А61К 31/519, A61P 35/00, C07D 487/04. 6[(Substituted)phenyl]triazolopyrimidines as anticancer agents [Електронний ресурс] / Zhang Nan, AyralKaloustian Semiramis, Nguyen Thai [et al.] (US); заявник Wyeth Co (US). - №20040950543; заявл. 24.09.04; опубл. 28.04.05. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 5. Синтез нитропроизводных азоло[1,5а]пиримидина и их противовирусное действие [Текст] / Т.Л. Пиличева, В.Л. Русинов, Л.Е. Егорова [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т.24, №1. с.41-42. 6. Пат. 02088126 WO, МПК A01N43/90, С07С271/14, C07D487/04. Triazolopyrimidines [Електронний ресурс] / О. Gebauer, J.N. Greul, U. Heinemann [et al.] (DE); заявник Bayer AG (DE). №WO2002EP04287; заявл. 18.04.02; опубл. 07.11.02. Режим доступу: www.ep.esp(o)cenet.com. 7. Пат. 02088127 WO, МПК A01N43/90, А61К31/519, С07В61/00, С07С271/14, C07D487/00. Triazolopyrimidines [Електронний ресурс] / О. Gebauer, J.N. Greul, U. Heinemann [et al.] (DE); заявник Bayer AG (DE). - № WO2002EP04441; заявл. 23.04.02; опубл. 07.11.02. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 8. Пат. 02088125 WO, МПК A01N43/90, С07С271/15, C07D487/04. Triazolopyrimidines [Електронний ресурс] / О. Gebauer, J.N. Greul, U. Heinemann [et al.] (DE); заявник Bayer AG (DE). №WO2002EP04187; заявл. 16.04.02; опубл. 07.11.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 9. Пат. 2447623 СА, МПК A01N25/00, А01Р1/00, C07D487/04. Use of triazolopyrimidine derivatives as microbicides in the protection of materials [Електронний ресурс] / M. Kugler, D. Kuhnt, T. Jatsch [et al.] (DE); заявник Bayer AG (DE). - №20022447623; заявл. 06.05.02; опубл. 28.11.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 10. Пат. 2005058900 WO, МПК C07D487/04, A61K31/519. 6-(2,4,6-Trifluorophenyl)triazolopyrimidines, methods for the production thereof, use thereof for controlling harmful fungi, and substances containing the same. [Електронний ресурс] / I.В.J. Tormo, С Blettner, B. Mueller [et al] (DE); заявник Basf AG (DE). - № WO2004EP13063; заявл. 18.11.04; опубл. 30.06.05. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 11. Пат. 6380202 US, МПК A01N43/90, A61K31/519, C07D487/04. Fungicidal fluorosubstituted 7-heterocyclyl-triazolopyrimidines [Електронний ресурс] / K.-J. Pees, G. Albert (DE); заявник Basf AG (DE). - №19990405658; заявл. 24.09.99; опубл. 30.04.02. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 12. Пат. 2004046149 WO, МПК A01N43/90, C07D487/04. 2-Mercapto-substituted triazolopyrimidines, methods for the production 7 thereof, the use of the same for controlling pathogenic fungi, and agents containing said compounds [Електронний ресурс] / І.В.J. Tormo, C. Blettner, B. Mueller [et al.] (DE); заявник Basf AG (DE). №WO2003EP12773; заявл. 14.11.03; опубл. 03.06.04. Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 13. Пат. 0544166 ЕР, МПК А61К31/545, А61К31/546, А61Р31/04, C07D501/00, C07D501/20. Cephalosporin derivatives [Електронний ресурс] / P. Angehrn, A. Furlenmeier, P. Hebeisen [et al.] (CH); заявник Hoffmann-La Roche (CH). - №19920119508; заявл. 14.11.92; опубл. 02.06.93. - Режим доступу: www.espacenet.com. 14. Синтез и исследование сердечнососудистой активности производных 6-нитро-7оксо-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидина [Текст] / В.Л. Русинов, А.Ю. Петров, Т.Л. Пиличева [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 1986. - Т.20, №2. - с.178-182. 15. Dialkyl bicyclic heterocycles with a bridgehead nitrogen as purine analogs possessing significant cardiac inotropic activity [Текст] / Т. Okabe, В. Bhooshan, Т. Novinson [et al.] // J. Heterocycl. Chem. - 1983. - Vol.20. - P.735-751. 16. Пат. 61263977 JP, МПК CO7D 487/04. Polyazaheterocyclic derivatives and their use [Електронний ресурс] / Y. Tsuda, T. Mishina, M. Obata [et al.] (JP); заявник Yoshitomi Pharmaceut. Inc. Ltd (JP). - №84/4735712; заявл. 12.03.84; опубл. 26.09.85. - Режим доступу: www.espacenet.com. 17. Tenor, E. Arzneimittelchemische Untersuchungen in der Reihe der s-Triazolo-[1,5a]pyrimidine [Текст] / E. Tenor, R. Ludwig // Pharmazie. - 1971. - Vol.26. - S.534-539. 18. Trapidil (triazolopyrimidine), a platelet-derived growth factor antagonist, reduces restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Results of the randomized, double-blind STRC study. Studio Trapidil versus Aspirin nella Restenosi Coronarica [Текст] / A. Maresta, M. Balducelli, L. Cantini [et al.] // Circulation. - 1994. - Vol.90, №6. P.2710-2715. 19. Пат. 4918074 US, МПК C07D467/04. Preparation of dihydroazolopyrimidines as calcium antagonists or agonists [Електронний ресурс] / Y. Tsuda, T. Mishina, M. Obata [et al.] (JP); заявник Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. (JP). - № 84/47357; заявл. 12.03.84; опубл. 17.04.90. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 20. Пат. 5387747 US, МПК C07D487/04. Triazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present [Електронний ресурс] / N. Bru-Magniez, Т. Комп’ютерна верстка А. Рябко 47029 8 Gungor, J.-M. Teulon (US); заявник Laboratories UPSA (US). - №92/2109; заявл. 24.02.92; опубл. 07.02.95. - Режим доступу: www.uspto.gov. 21. Fischer, G. 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidines [Текст] / G. Fischer // Advanc. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol.57. - P.81-183. 22.Пат. 9617610 WO, МПК А61К31/505. Use of xanthine oxidase inhibitors as anti-ischemic agent [Електронний ресурс] / S. Singh, A. E. Lewis (GB); заявник British Technology Group Ltd UK (GB). №94/24842; заявл. 09.12.94; опубл. 13.06.96. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 23. Пат. 9169763 JP, МПК C07D487/04, A61K31/505, A61P3/06. Triazolo-pyrimidine derivative [Електронний ресурс] / M. Sato, A. Mannaka, K. Takahashi, K. Tomizawa (JP); заявник Taisho Pharma Co., Ltd. (JP). - №95/333247; заявл. 21.12.95; опубл. 30.06.97. - Режим доступу: www.ep.esp@cenet.com. 24. Пат. 14635 UA, МПК C07D 487/02; A61K 31/01. N-[5-(4-Метилфеніл)-7-феніл-4,7-дигідро1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл]сукцинамінова кислота, що проявляє анальгетичну активність [Текст] / В.В. Натаров, В.В. Ліпсон, Н.І. Горбенко [та ін.] (UA); заявник Український науководослідний інститут фармакотерапії ендокринних захворювань (UA). - №95041724; заявл. 17.04.95; опубл. 25.04.97, Бюл. №2. - 3с. 25. Пат. 68302, Україна, МПК C07D487/04, А61К31/1, А61К31/33 2-Метил-тіо-7(4-хлорфеніл)4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин5-он, що проявляє протизапальну та анальгетичну активність [Текст] / В.В. Ліпсон, В.В. Бородіна, Т.С Божко [та ін.] (UA); заявник і патенто-власник Інститут проблем ендокринної патології (UA). №20031210953; заявл. 03.12.03; опубл. 15.07.2004, Бюл. №7. - 4с. 26. Shaban, M.A.E. The chemistry of 1,2,4triazolopyrimidines. I: 1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyrimidines [Текст] / M.A.E. Shaban, A.E.A. Morgaan // Advanc. Heterocycl. Chem. - 1999. - Vol.73. - P.131-176. 27. Chebanov, V.A. Dihydroazines based on α,βunsaturated ketones reactions [Текст] / V.A. Chebanov, S.M. Desenko // Current Org. Chem. 2006. - Vol.10, №3. - P.297-317. 28. Десенко, С.М. Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов [Текст] / С.М. Десенко, В.Д. Орлов. - Харьков: Фолио, 1998. - 146с. 29. Гетероциклические системы на основе производных гуанидина и его структурных аналогов [Текст] / Д.В. Крыльский, X.С. Шихалиев, Ю.А. Ковыгин, А.Ю. Потапов. - Воронеж: ИПЦ ВГУ, 2006. - 200с. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601